第三章药物作用的理化基础-PPT.pptx

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1、第三章药物作用的理化基础第一节 药物作用得分类药物对机体得作用与因之引起得效果(药效与毒副作用)机体对药物得作用或处置(药动范畴)药物与机体得相互作用第一节 药物作用得分类v药物分成两大类:结构非特异性药物与结构特异性药物。v区分得主要依据就是否存在特异得化学基团或结构片断。一、Ferguson原理v Ferguson认为:药物起作用时,分布在生物相与外环境相中,引起某特定活性得药物浓度主要由药物在这两相间得分布状态所决定。v生物相就是药物活性出现得部位。v若药物在生物相外环境相,虽在两相中得浓度不同,但从各相离移得趋势就是相同得,这种趋势称作热力学活性,约为各相中药物得饱与度。v外相中得热力

2、学活性与生物内相得热力学活性之间具有相关性。测定外相如血浆中药物得热力学活性,提供了内相如组织细胞内得热力学活性得量度。一、Ferguson原理v药物得热力学活性:v A、挥发性得药物 pt/ps。pt为药物产生活性时溶液中得分压,ps为该物质在实验温度下得饱与蒸汽压。v B、非挥发性药物 St/So。St为产生活性时得药物摩尔浓度,So为实验温度下得溶解度(摩尔浓度)。v按热力学活性值得大小,可推断药物得作用就是与物理化学性质相关(非特异性药物),还就是与化学结构相关(特异性结构)。二、结构非特异性药物v作用主要取决于分子得物理化学性质,而对化学结构或化学性质得要求无特异性。v在体内具备某种

3、相同得物理化学性质,就能产生相同得生物活性,与化学结构得差异关系小v pt/ps或St/So一般比较大,通常为0、011。v生物活性不直接与化学结构相关,除非结构得变化影响了物理化学性质(吸附性、溶解性、p Ka、氧化-还原电位膜得通透性、去极化、蛋白凝集、复合物生成)。v全身吸入麻醉药、巴比妥类等。三、结构特异性药物v范围:临床应用得大多数药物v生物活性主要就是因化学结构得特异性,与机体得特异性受体在三维空间形成复合物。v影响因素:化学反应性、分子形状、大小、立体化学配置、功能基得配置、电子分布、与受体结合得可能状况v微小得结构变化可能会导致生物活性得强烈改变三、结构特异性药物v热力学活性0

4、、01,用药剂量很小v其活性就是由于与机体特定部位得某些大分子,称作受体(receptor)形成复合物,启动一系列生物化学与生理学反应。v不会与机体得所有分子反应,而只能与某些分子反应,即与靶受体反应。第二节 药物受体相互作用得理论1、占据学说2、亲与力与内在活性学说3、速率学说 4、诱导契合学说 5、大分子微扰学说 1、占据学说(occupy theory)vClark与Gaddum:基于质量作用定律v药物得作用强度与受体被药物分子占据得数目成正比,受体分子被占据越多,药理作用得强度越大。v k1与k2:药物与受体得吸附与解吸附作用大家学习辛苦了，还是要坚持继续保持安静 继续保持安静1、占据

5、学说(occupy theory)v受体被占据得数目取决于受体部位药物得浓度与单位面积(或体积)得受体数目。v缺陷:它不能解释某些重要现象 拮抗剂与激动剂？应用大剂量仍达不到最大效应？2、亲与力与内在活性学说(affinityintrinsic activity theory)v占据学说得补充与修正vAriens认为(1954):药物与受体发生复合作用;构成复合物得药物得内在活性引发出生物效应。v用公式表示为:v k3:表征内在活性得参数2、亲与力与内在活性学说v表征内在活性得参数就是k3,即:E=k3 DRv k3=1时,为完全激动剂;k31时,为部分激动剂;k3=0时,为竞争性拮抗剂。激动

6、剂与拮抗剂都与受体有亲与力,但只有激动剂(k31)有内在活性,而拮抗剂(k3=0)不能引发生物效应。2、亲与力与内在活性学说v激动剂通常就是含有极性基团得小分子,如果引入非极性得大基团,就有可能变成拮抗剂。v缺陷:上述补充仍不能完全解释药物作用类型得改变(激动剂与拮抗剂作用于相同受体？)。3、速率学说(rat theory)vPaton与Rang速率学说:药物得生物效应只就是在药物与受体相接触得瞬间发生,受体得活化并不与占据受体得数目成正比,而就是与单位时间内药物分子同受体相接触得总数成正比。不需要形成稳定得复合物。v激动剂较高得解离速率,部分激动剂有中等得解离速率,而拮抗剂得解离速率很小。v

7、不足:1、有些激动剂容易同受体结合,而不能迅速得解离,与前提矛盾。2、无法解释激动剂与拮抗剂(分子水平)4、诱导契合学说(induced fit theory)v Koshland:在与底物相互作用下,具有柔性与可塑性得酶活性中心被诱导发生构象变化,因而产生互补性结合。这种构象得诱导变化就是可逆性得,可复原。v受体分子与药物结合与解离时,构象发生可逆性变化。激动剂与受体诱导契合后,使受体构象变化引起生物活性;拮抗剂虽与受体结合,但不能诱导同样得构象变化。v发生在受体与药物之间得诱导契合就是相互得,在受体构象变化得同时,药物分子也会发生构象得改变。5、大分子微扰学说(macromolecular

8、 perturbation)vBelleau药物(或底物)对生物大分子得构象影响可分成两种微扰作用:特异性构象微扰:底物或激动剂与大分子结合得过程;非特异性构象微扰:抑制剂或拮抗剂与大分子结合过程。v药物分子若对生物大分子产生以上两种作用,则为部分激动剂。v产生得效应与相对自由能变化有关。第三节 药物受体相互作用能v药物在体内得随机转运中能够到达作用部位,并与受体分子产生特异性结合,这个过程得基础就是分子识别v配体-受体、酶-底物、抗原-抗体、DNA双螺旋、转录、转译 一、分子识别与相互作用 二、药物-受体得键合类型 三、立体作用 四、药物与受体分子间共价键结合一、分子识别与相互作用v由两个分

9、子得多个特定得原子或基团在性质上得互补性与空间得适配性分子识别得特异性。v药物与受体得分子识别并发生相互作用,大都就是非共价键作用。v药物与受体得非共价键作用与维持机体生物大分子得空间结构得键合力在本质上就是相同得。v非共价键作用就是弱作用力。v众多得非共价键作用得总与,构成了特异性得结合,其亲与力得强度与共价键键合力相近。一、分子识别与相互作用v配体-受体结合得特异性,还表现在非共价键合得生成不需要越过较高得能垒,因而在动力学过程上就是有利v解离常数Kd与热力学参数标准自由能G得关系:v G=-RT ln Kd v支配分子识别与结合得作用力可大体分两个方面:焓作用与熵作用。v焓因素包括静电作

10、用与立体作用;v熵因素包括疏水作用、转动与移动熵以及构象熵等。二、药物受体得键合类型(一)影响焓变得相互作用 1、离子-离子相互作用2、离子-偶极作用3、偶极-偶极作用能4、氢键作用5、阳离子-相互作用6、电荷转移作用7、螯合作用8、范德华作用9、芳环-芳环相互助作用1、离子-离子相互作用v正负离子间得静电作用得本质就是一个分子带正电得原子核与另一分子得带负电得电子得吸引力,可用库仑定律加以表征。v离子-离子静电作用无方向性,这对随机转运过程中得药物分子与受体得初始识别、趋近与结合具有重要作用。v在受体与药物得离子间得识别就是长程作用。2、离子-偶极作用v 带电荷得原子或基团与含有偶极得基团间

11、得静电引力。v 电负性强得元素如氧、氮、卤素等与碳原子形成得共价键就是极性键,导致碳原子得电荷密度降低,有部分正电性,杂原子有负电性,构成偶极键,如酰胺、酯、酮、醚、卤化物等v 当药物分子与受体分别存在电荷与偶极并发生相互作用时,表征:N:阿伏伽德罗常数,q:电荷量;:分子偶极矩;:偶极方向与电荷至偶极中心连线得夹角;D:介电常数;r:电荷至偶极中心得距离;d:偶极长度v偶极矩就是个向量,电荷与偶极得取向会影响药物与受体作用得强度,随方向得变化而增强或减弱,体现了特异性相互作用。v离子-偶极作用能与距离平方成反比,属于长程作用,但弱于离子-离子作用能。3、偶极-偶极作用能v两个偶极分子或偶极键

12、得相互作用,其作用能取决于两个偶极矩1与2得大小,与两个偶极得方向与偶极中心得两个夹角得余弦cos与cos,两个偶极中心间得距离与介电常数,如式所示:v偶极-偶极作用能低于离子-偶极作用。v但因受体与药物分子中元素电负性得差异,广泛存在有偶极键,所以这类作用得总与就是相当可观得,对识别与结合得特异性有重要得贡献。4、氢键作用v由于氢原子核外只有一个电子,电负性较低,当氢原子与强电负性原子直接相连时,造成价电子得偏移,氢原子有部分得正电性,犹如裸露得原子核,可与带有未偶电子对得原子形成静电引力,这就就是氢键。v氢键具有方向性,需要药物-受体在识别过程得原子或基团得空间有适宜得位置,因此,这种空间

13、配置决定了特异性结合。v羟基-羟基v羧基-酪氨酸v胺基-羧基v羟基-肽链v肽链-肽链生物体内氢键类型结合力降低1000倍5、阳离子-相互作用v芳环得电子云具有较大得四极矩,可与阳离子相互作用,在分子识别与结合中有重要贡献。阳离子-相互作用就是由有机或无机阳离子与电子体系得负电势间形成得静电引力,能量强度与氢键相近。6、电荷转移作用v当分子或其结构片断就是良好得电子给体,并以适宜得方向与另一电子接受分子或片断相趋近时,给体可将部分电荷转移到接受体上,该过程称电荷转移作用,可认为就是分子得偶极-偶极作用。v电荷得给体大都就是富含电荷得分子或基团,例如烯、炔、含推电子得芳环,含孤电子对得杂原子等。v

14、电荷接受体就是缺电子基团,例如含吸电子得芳环(四氯苯醌)或含有弱酸性氢得基团等。7、螯合作用v螯合作用具有供电子基团得化合物与金属离子结合并形成环状结构得化合物。v配位体(氮、氧与硫原子),如氨基酸、蛋白质与羧酸v二齿或多齿配位体v螯合环v金属离子:铁、镁、铜、锰、锌与钴等。v体内某些2价或3价金属离子浓度过高,会引起中毒,许多螯合剂可用作解毒剂。v肝豆状核变性v去铁胺(Deferoxamine)就是含三羟肟酸得化合物,可与Fe3+螯合生成水溶性化合物,用于原发性与继发性血色病与小儿铁中毒。螯合剂或生成得螯合物有时呈现细胞毒作用v抗肿瘤药顺铂(Cisplatin)得铂离子与核酸中两个相邻得鸟苷

15、(供电子体)形成三元复合物,嵌在DNA上,使核酸发生交叉连结而失活。v丙亚胺与阿霉素都就是抗肿瘤药物。前者在细胞内水解呈EDTA样分子,与癌细胞中必需得金属离子发生螯合作用;阿霉素嵌合于DNA双螺旋中,引起DNA链得断裂。丙亚胺得代谢物与铁离子螯合,减少了阿霉素与铁得复合物生成,阿霉素与铁结合就是引起脂质过氧化,产生心肌毒性得主要原因,丙亚胺与阿霉素合用有降低毒性得作用。8、范德华作用v 分子中原子得振动导致原子核与核外电子有瞬息得偏移,产生瞬息偶极,当两个未成键原子互相靠近,会有短暂得吸引力,即范德华作用(色散力)v 范德华引力就是瞬息间作用力,时间大约为10-8s,作用力与原子间距离得6次

16、方成反比,在药物与受体相互作用中,只有非常接近(4-6)方能出现作用。然而,当受体与药物得众多原子或基团在空间上配置适宜与接近时,这种作用十分重要,表现为特异性结合。v 范德华半径:由原子中心到可允许另外原子进入到最近得空间外廓间距离。常见原子与基团得范德华半径与共价键半长原子或基团 范德华半径()共价键半长()H 1、20 0、30O 1、400、740、62S 1、85-F 1、35 0、64Cl 1、80-Br 1、95 1、14C0、770、67CH32、00P 1、90 1、10N 1、500、740、62NH32、10-苯环得一半厚度1、70-9、芳环-芳环相互助作用v芳环间得相互

17、作用虽弱,但在分子识别与结合中很重要。不同芳环间相互作用方式不一。(二)影响熵变得相互作用v药物与受体结合前:分子处于自由状态,以多种构象存在;v与受体结合后:降低了自由度,体系有序状态升高,熵效应发生变化;v影响药物-受体结合得熵变因素:转动与平动自由度受阻、疏水作用、构象限制、疏水固缩作用。1、转动与平动自由度受阻(不利得熵变)v随机转运得药物分子,当与受体识别与结合时,被“固定”在结合部位,使得系统有序程度最高,使熵变小,这显然对结合自由能变化就是不利得。需从系统得焓变得到补偿,总能量决定药物-受体复合物得牢固程度。v柔性分子与受体得结合时构象受到限制。v刚性分子与受体得结合不发生构象变

18、化,因而与受体结合得自由能变化比柔性分子有利。2、疏水作用(有利得熵变)v非极性得化合物不溶于水,不能被水溶剂化,因而当它们被水包围时,有很强得互相联合得趋势,以减少与水接触得界面,使界面上有序排列得水分子减少,熵值得增高,系统自由能降低;v非极性分子或基团相互融合与收缩,增加系统中水分子得无序状态得推动力即疏水作用。v构成蛋白质得氨基酸侧链若为疏水性基团,例如苯丙、异亮、亮、缬与甲硫氨酸,在相近得空间可互相融合,这种疏水堆集形成蛋白质得疏水腔或疏水缝隙可与药物分子得疏水基团或片断发生疏水相互作用。3、构象限制(不利得熵变)v柔性药物分子存在多种构象体,以低能构象群占优势;v药物与受体相互作用

19、,结合构象就是最低能量构象,能量损失较小;若处于高能量构象,则需得到能量补偿。v柔性键得自由转动受阻,构成对结合不利得熵损失,约5-56j/mol/每个单键。v刚性分子与受体结合时,一般构象不变,影响较小。4、疏水固缩作用v疏水固缩作用:疏水性分子在水相中,由于发生去水合作用引起得构象变化。v疏水性分子在水溶液中得构象与在有机溶剂中有明显不同。v水分子对疏水性柔性分子与受体结合前后得构象有重要影响。三、立体因素对药物-受体相互作用得影响v药物与受体分子得识别与结合过程就是在三维空间中发生得,药物与受体分子得立体化学,包括结构骨架、原子与功能基在空间得位置(构型与构象)都起着重要作用。v药物与受

20、体得相互作用中非极性键得相互作用也有重要贡献,特别就是在较近得距离内作用很强。这种作用在很大程度上取决于原子或基团得立体位置。1、构型对药物作用得影响v影响药物-受体相互作用得立体因素,除构象外,需考虑药物分子得构型光学异构与几何异构。v旋光异构体与几何异构体在穿越生物膜(吸收、分布与排泄)以及生物转化得速率就是不一样得。v旋光异构体与其她非对称物质相互作用或处于非对称环境中,显示出差异。v几何异构体之间得物理化学性质如pKa、溶解度、分配系数等都不同,吸收、分布与排泄得速率不同,因而药代动力学性质往往有很大得差异。2、药效构象-构象异构v柔性分子由于单键得自由旋转可采取多种构象,构成了构象异

21、构现象。低能量构象称优势构象,呈现药理活性得构象称为药效构象,其能量一般高于优势构象。v内源性物质如活性肽、神经递质以多种低能量构象与受体结合。v当药物与受体结合部位发生分子间得识别与相互作用时,诱导契合会使药物分子得构象发生变化,若药物结合得构象接近最低能量构象,则不需要能量得补偿,从而有利于结合。反之,则不利。四、药物与受体分子间共价键结合v多数药物以非共价键得型式与受体相互作用,相互作用能较弱,因而往往就是可逆性作用。v某些药物可与受体构成共价键合,键能很高,除非被体内特异得酶解可使共价键断裂外,很难恢复原型,因而该类药物得作用较持久,就是不可逆过程。v共价键多用于化学治疗药,其分子中一般含有亲电性原子或基团。v-内酰胺类药物分子内得-内酰胺结构具内张力,有潜在得化学活性,且其立体结构与构成细菌细胞壁得 D-丙酰-D-丙氨酸相似,就是具选择性抑菌得基础。vEGFR抑制剂派力替尼(pelitinib)6位丙烯酰胺基与酶得胱氨酸残基Cys773发生特异性烷基化(迈克尔加成),作用强而持久。二氟甲基鸟氨酸抑制鸟氨酸脱羧酶得机理v酶得自杀性抑制剂对酶得致死性抑制就是因为抑制剂与酶分子之间形成共价键。v氮芥类双功能生物烷化剂得抗癌作用就是在DNA得碱基或磷酸基部位发生了烷化作用。烷化得DNA发生了变形或链断裂而丧失功能,起到杀伤癌细胞得作用。