新药研发过程-PPT.ppt

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1、新药的研发过程 新药研究与开发的历程 新药的分类(SFDA)新药开发的一般程序 新药研发的六个主要步骤 一、研发靶标的确立、新药物实体的发现和确立 二、临床前研究 三、研究新药申请（IND，即申请临床试验）四、临床试验+临床前研究（继续）补充 五、新药申请（NDA）六、上市及监测 新药研究与开发的历程确定候选药物研究阶段开发阶段00.10.20.30.40.50.60.70.80.91候选化合物候选化合物候选化合物药代药代药代/安全性安全性安全性 批准批准批准 IIIIII期临床期临床期临床 注册注册注册 III期临床期临床期临床 发现与优化发现与优化发现与优化 5 10 15价值贡献度时间：

2、年新药研究与开发各个阶段的价值贡献IIIIIIIII期临床期临床期临床 假定结构优化修饰200个化合物，每个用于制备、确证、和活性评价费用5万元，共1000万元假定用于临床前和临床试验费用共2000万元新药的分类(SFDA)u 中药、天然药物注册分类1、未在国内上市销售的中药、天然药物中提取的有效成份及其制剂;2、未在国内上市销售的来源于植物、动物、矿物等药用物质制成的制剂;3、中药材的代用品;4、未在国内上市销售的中药材新的药用部位制成的制剂;5、未在国内上市销售的从中药、天然药物中提取的有效部位制成的制剂;6、未在国内上市销售的由中药、天然药物制成的复方制剂;7、未在国内上市销售的由中药、

3、天然药物制成的注射剂;8、改变国内已上市销售药品给药途径的制剂;9、改变国内已上市销售药品剂型的制剂;10、改变国内已上市销售药品工艺的制剂;11、已有国家标准的中成药和天然药物制剂。新药的分类(SFDA)u 化学药品注册分类1、未在国内外上市销售的药品：（1）通过合成或者半合成的方法制得的原料药及其制剂；（2）天然物质中提取或者通过发酵提取的新的有效单体及其制剂；（3）用拆分或者合成等方法制得的已知药物中的光学异构体及其制剂；（4）由已上市销售的多组份药物制备为较少组份的药物;（5）新的复方制剂；2、改变给药途径且尚未在国内外上市销售的制剂;3、已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品：（

4、1）已在国外上市销售的原料药及其制剂；（2）已在国外上市销售的复方制剂（3）改变给药途径并已在国外上市销售的制剂。4、改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基（或者金属 元素），但不改变其药理作用的原料药及其制剂。5、改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途 径的制剂。6、已有国家药品标准的原料药或者制剂。新药的分类(SFDA)u 生物制品注册分类 1.未在国内外上市销售的生物制品。2.单克隆抗体。3.基因治疗、体细胞治疗及其制品。4.变态反应原制品。5.由人的、动物的组织或者体液提取的，或者通过发酵制备的具有生物活性的多组份制品。6.由已上市销售生物制品组成新的复方制品。7.已在国外上市销售但

5、尚未在国内上市销售的生物制品。8.含未经批准菌种制备的微生态制品。9.与已上市销售制品结构不完全相同且国内外均未上市销售的制品（包括氨基酸位点突变、缺失，因表达系统不同而产生、消除或者改变翻译后修饰，对产物进行化学修饰等）。10.与已上市销售制品制备方法不同的制品（例如采用不同表达体系、宿主细胞等）。11.首次采用DNA重组技术制备的制品（例如以重组技术替代合成技术、生物组织提取或者发酵技术等）。12.国内外尚未上市销售的由非注射途径改为注射途径给药，或者由局部用药改为全身给药的制品。13.改变已上市销售制品的剂型但不改变给药途径的生物制品。14.改变给药途径的生物制品（不包括上述12项）。1

6、5.已有国家药品标准的生物制品。新药开发的一般程序期 期 期 期发现新药的途径 定向筛选：设计某一特定的疾病模型或观察指标；设计、合成一定结构的化合物进行筛选；广泛筛选：有目的、有针对性的对大量样品进行广泛的活性筛选，以供进一步研究，如化学药物所用的高通量筛选、生物菌株等的广泛筛选等；一药多筛：建立模拟人类疾病的动物实验模型，即筛选系统，对每样品进行系统筛选；药效关系研究：化学结构相似或立体结构相似的化合物，可能具有相似或相反的生物活性。（图1-1，1-2）；新方法、新技术：评价生物活性的新方法、新技术，对于发现新的活性物质致关重要；如对高通量筛选的反思、对现有评价思路的反思和发展（药效、药代

7、效果甚至制剂方法等的综合考量）；偶然发现。建立在大量的研发工作和细心全面的总结的基础上，如“伟哥”的发现。人文关怀、专注药研黄从海博士与大家共勉大家应该也有点累了，稍作休息大家有疑问的，可以询问和交流 大家有疑问的，可以询问和交流图1-1 主要的血管紧张素转化酶抑制剂的化学结构 图1-2 主要二氢吡啶类钙拮抗剂的化学结构新药研发的六个主要步骤 一、研发靶标的确立、新药物实体的发现和确立 二、临床前研究 三、研究新药申请（IND，即申请临床试验）四、临床试验+临床前研究（继续）补充 五、新药申请（NDA）六、上市及监测一、研发靶标的确立、新药物实体的发现和确立u 根据化学或生物学药物设计、天然药

8、物、生物药物既有的经验理论、偶然的发现或 现有临床的经验启发等等确立研发靶标及新药物实体（化学或生物实体）的来源方案u 天然物的提取和筛选 植物：长春花长春碱、长春新碱 太平洋红豆杉树紫杉醇 动物：胰岛素、激素、天花疫苗u 有机合成和筛选 分子设计 合成 体外、体内的活性筛选 特异性疾病动物模型筛选（药效、药代等）化合物结构优化 再评价 新化合物实体（NCE）u 既有药物的分子改造（药物的升级换代）头孢菌素：从第一代发展到第四代，其抗菌范围和抗菌活性也不断扩大和增强。u 生物制品实体的设计、发现和筛选u 其他途径：如既有药物的适应症的拓展和转变、复方的研发等二、临床前研究u 化学或生物实体的工

9、艺研发及产品制备 开发出符合新药申报要求的化合物实体制备工艺研发，并按照该工艺制备足够量的化合物实体(药物)用以临床前试验、临床研究、小规模和大规模制剂制备等等，每一步必须进行质量控制和验证。u 生物学特性研发及方案确立 药理学 药代动力学 毒理学u 处方研究 物化性质 最初的处方设计化学或生物实体的工艺研发及产品制备l 该部分为确立（化学、生物）药物实体后临床前研发的主体工作；l 该部分研发是系统的体系，需要严格依据相应指导原则等的要求，过程和结果必须符合指导原则、结果必须考虑放大和生产的可能性、药品的有效性和安全性（两方面都必须与既有的类似品种对照）、原料药/制剂/药理药代的过程系统配合和

10、效果融合等等；l 研发过程中不断的判断宏微观效果、并作方案的调整、优化和再评价，并在不同的阶段作出相应的决策。Project evaluationProject initationLaboratory API&Standards AvailableTechnologyTransferInitialresearchProcess&Analytical Development CompleteProduction Of Qualification BatchesAPIs R&DAvaliablePatent&literature reviewRaw materal sourcingEstablis

11、h project teamSynthetic Route SelectionProduct Form DefinitionConfirm Strategy The designed route run-through and comfirmed Unit Operations Optimization(Crystallization,filtration,drying etc.)Yield/Purity Efficiency Optimization Impurities Idetification/Synthesis Hazard Studies And Waste Handing/Rec

12、overy Analytical Development/SpeciificationsProduction of lab batches(at least 3 batches)Compilation Of Technology Information Receiving Laboratory Venfication Implementation Plannning Implementation Engineening All the CTD files preparationAPI R&D MILESTONES生物学特性研发及方案确立u 目的 判断一个化合物是否具有足够的安全性和有效性，使之

13、继续成为一个有前景的新药，必须经过全面研究以获得有关药效；如何吸收、在体内的整个分布/积蓄/代谢/排泄的情况；以及如何作用于机体的细胞、组织和器官。u 参入范围 需要应用于新药开发的生物学家、微生物学家、分子生物学家、生物化学家、遗传学家、药理学家、生理学家、药物动力学家、病理学家、毒理学家、统计学家等参与共同完成。生物学特性之药理学u 与治疗作用有关的主要药效学研究u 一般药理学研究u 毒理学研究-急性毒性试验-大鼠长期毒性试验-犬长期毒性试验-皮肤刺激性试验-皮肤过敏试验-致突变试验-生殖毒性试验-致癌试验u 药物依赖性试验u 受试样品：API相关事宜；u 实验动物：离体动物组织、整体动物

14、试验（啮齿动物和非啮齿动物）u 实验方法：-体外实验：分子水平-酶系统工作-细胞水平：体外细胞培养和样品测试-组织、器官水平-整体动物实验u 实验分组：空白（模型）对照 阳性药对照 样品：低剂量、中剂量、高剂量u 给药方式：静脉注射(iv)、腹腔注射(ip)、口服(po)、皮下注射(sc)、灌胃(ig)；u 生物统计处理与治疗作用有关的主要药效学研究目的：了解新药主要药效作用以外的广泛药理作用。指导原则：“当发现一种化合物具有某种药理活性时，应进行广泛的动物药理学试验，以测定其是否具有任何可供治疗应用的作用”。“应在机体的主要器官系统上进行综述，以揭示药物的其它作用，不论这种作用是希望的，还是

15、不希望的”。主要观察指标：1、精神神经系统2、心血管系统3、呼吸系统4、其它一般药理学研究目的：观察受试样品一次给予动物后所引起的毒性 反应和死亡情况。动物：样品：方法：剂量选择 给药途径、体积 观察指标结果：LD50或最大给药量Note:LD50是半数致死剂量，指在预定时间之内，如96h，导致50%被暴露个体死亡的剂量。常与ED50【半最大效应浓度】配合计算治疗指数LD50/ED50，用以评价药物的安全性，治疗指数大的药物相对安全。急性毒性试验目的：观察受试样品连续给予动物后所引起的毒性反应和严重程度，提供毒性反应的靶器官及损害的可逆性，确定无毒反应剂量。动物：样品：方法：试验分组：对照组、

16、低、中、高剂量 动物数：给药方法：检测指标：一般观察、血液学、血液生化、尿液、系统尸解、组织病理学、心电图（只对犬）、其它；恢复性观察资料整理大鼠、犬长期毒性试验目 的：观察动物皮肤接触受试物后所产生的刺激 反应情况。试验材料：动物 受试物试验方法：用药后不同时间，观察用药部位红斑，水肿情况。结果判断：表1、2皮肤刺激试验根据受试物的化学结构、理化性质及对遗传物质作用终点的不同，进行微生物回复突变试验、哺乳动物细胞染色体畸变试验、动物微核试验1、微生物回复突变试验 组胺酸缺陷型鼠伤寒沙门氏菌 样品（溶媒，阳性药）回变菌落数 哺乳动物肝微粒体酸（S9）结果判定：（1）受试物诱发的回变菌落数增加，

17、超过对照2倍，有 量效关系。（2）某测试点超过对照2倍以上，可重复并有统计学意义。致突变试验48-72h2、哺乳动物培养细胞染色体畸变试验 中国仓鼠肺细胞 样品（溶媒，阳性药）染色体畸变率 S9 结果判定：（1）受试物诱发的染色体畸变数的增加剂量相关。（2）某一侧试点呈现可重复的，并有统计学意义的增加。3、啮齿动物微核试验 NIH小鼠给样品(溶媒、阳性药)取骨髓、涂片、染色 微核出现频度 结果判定：（1）受试物诱发微核频率的增加与剂量相关。（2）某一测试点微核增加可呈重复，并有统计学意义的增加12-72h选合适选样时间计数1000个多染红细胞观察100个中期分裂相1、一般生殖毒性试验 设计：合

18、笼前给药，60-80d，14d。孕后雌鼠继续给药至多数器官形成期。观察指标：一般状况，体重、受孕率、死胎数、活胎数及重量。外观及内脏和骨骼变化。2、致畸敏感期毒性试验 设计：于胚胎器官形成期给药，大鼠孕后6-15d，小鼠 6-15d，兔6-18d，20d处死动物。计录指标：孕鼠重、黄体数、死胎数、活胎数、活胎重、性别、外观、1/2胎仔作内脏检查，1/2胎仔作骨骼检查。3、围产期毒性试验 设计：孕中后期开始给药，至产后21d（小鼠），28d（大鼠），31d（兔）。计录指标：母体及胎仔情况，包括子代生长发育情况。生殖毒性试验1、短期致癌试验：哺乳动物培养细胞恶性转化试验、小鼠肺肿瘤诱发短期试验2、

19、动物长期致癌试验？致癌试验1、身体依赖性试验：自然戒断试验 替代试验 催促试验 诱导试验2、精神依赖性试验?药物依赖性试验生物学特性药动学研究 ADME（吸收：absorption、分布：distribution、代谢：metabolism 及排泄excretion）方法：及时收集和分析尿液、血液和粪便样品及对动物解剖后的组织和器官。目的：药物从各种途径给药后的吸收程度和速度，包括一种推荐为人体给出药的途径 药物在体内的分布速度和药物滞留部位及持续的时间 药物在体内的代谢的速度、初级和次组位点及机理，以及代谢物化学性质和药理学。药物从体内消除的比例及消除的速率和途径u 药物在生物样品中的分离和

20、测定 1、灵敏度 2、特异性 3、重现性 4、标准曲线、回收率 5、待测样品测定u 药动学参数测定 1、药时曲线 2、主要参数 静脉注射：t1/2()、t1/2()（分布）、K12、K10、Vd（表观分布容积）、CL（药物清除率）、AUC（AUC:AreaUnderCurve）血管外给药：Ka、t1/2、CL、Vd、Cmax（峰浓度）、Tmax（达峰时间）、AUCu 药物的分布u 药物的排泄u 血浆蛋白结合药动学研究侧重内容处方研究 物化性质 溶解度 分配系数 溶解速率 物理形态 稳定性 拟定、研发最初处方 I期临床试验期间，对于口服给药，直接应用仅含活性药物无其他药用辅料的胶囊剂。II期临床

21、试验的处方通常含少量有药用辅料。在II期临床试验期间，最终的剂型被选择和开发作III期临床使用并代表了提交FDA上市申请的处方。三、新药研究申请（Investigational New Drug Application,IND)递交申请（临床研究方案）SFDA(或其他）审核 发补、获得临床批件四、临床试验+临床前研究（继续）补充表：临床试验的分期NOTE:平均20个候选药物中的1个最终被批准上市（参考：FDA consumer，1987；21：12）临床前研究的继续（补充）长期动物毒性 产品处方(在II期临床试验期间作最后的制剂处方优化）生产和控制 包装和标签设计五、新药申请（NDA）n 在临床前和临床研究完成以后,可以提交新药 申请(NDA)以求获准上市新产品。接受、获得受理号 SFDA(或FDA及其他）审核 工厂检查、现场核查 SFDA(或FDA及其他）决定六、上市及监测 IV期临床研究和上市后监测 理解药物的作用机理和范围；研究药物可能的新的治疗作用；说明需要补充的剂量规格 上市后的药物副作用（Adverse drug reaction,ADR)报告 发现并在15个工作日内报告SFDA(或FDA及其他）年度报告Thanks Q&A