：儿童遗传性血栓性血小板减少性紫癜诊断与治疗专家共识.docx

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1、最新：儿童遗传性血栓性血小板减少性紫痛诊断与治疗专家共识摘要儿童遗传性血栓性血小板减少性紫瘢(hTTP )是一种少见但严重，甚 至可致命的儿童血栓性微血管病，其发病机制为血管性血友病因子裂 解酶(ADAMTS13 )基因突变所导致的ADAMTS13活性持续严重缺 乏。相较于成人，儿童期起病的hTTP更易出现脑或肾远期并发症， 对预防性替代治疗的需求更迫切。本共识涵盖hTTP的定义、诊断、 鉴别诊断及治疗，旨在为中国儿科医师开展儿童hTTP规范化诊治提 供参考。血栓性血小板减少性紫瘢(thrombotic thrombocytopenic purpura , TTP )是一种少见但严重，甚至可致

2、命的血栓性微血管病 (thrombotic microangiopathy , TMA ),主要临床特征包括微血 管病性溶血性贫血(microangiopathic hemolytic anemia ,MAHA )、 血小板减少、神经精神症状、发热和肾脏损伤。TTP的发病机制与血 管性血友病因子(von Willebrand factor , vWF )裂解酶(a disintegrin-like and metalloprotease with thrombospondin type 1 motif , ADAMTS13 )活性缺乏相关，也与血管内皮细胞vWF异常 释放、补体异常活化、血小板

3、异常活化等相关。根据ADAMTS13缺 乏机制不同，TTP分为遗传性TTP ( hereditary TTP , hTTP )和免疫 性 TTP ( immune-mediated TTP , iTTP ) o hTTP 又称 Upshaw-Schulman综合征,由ADAMTS13基因突变所致,而iTTPADAMTS13 ( rADAMTS13 )制剂是一种由中国仓鼠卵巢基因工程细 胞系合成的完全糖基化的重组人ADAMTS13蛋白(TAK-755 ,BAX930 ) 0前瞻性工期研究结果显示，TAK-755应用于血浆ADAMTS13活性6%的儿童hTTP安全有效。目前评估TAK-755在预防

4、和按需治疗血浆ADAMTS13活性严重缺乏的TTP患者中的安全 性和有效性的HI期临床试验(NCT03393975 )正在进行。另一项应用 TAK-755对hTTP患者进行按需与预防治疗的m期临床试验(NCT04683003 )也在进行中。以上2项m期临床试验中，预防治疗 组患者ADAMTS13用药方案均为40 U/kg , 1周1次或隔周1次。rADAMTS13制剂的应用可以避免血浆治疗的许多不良反应，包括过敏反应、容量超负荷、病原体的传播以及静脉导管相关并发症等，还 可以减少患儿往返医院的频率，提高生活质量。近期日本研究显示有 部分hTTP患者应用常规剂量FFP进行预防性替代治疗，但未能有

5、效 预防器官远期损伤 建议应用rADAMTSI 3制剂直接提高ADAMTS13 水平。(二)基因治疗腺相关病毒(adeno-associated virus ,AAV )8 型介导的 ADAMTS13 变异体(AAV8 )在动物实验中可使TTP模型小鼠血浆ADAMTS13 活性维持于治疗水平，改善症状。睡美人(sleeping beauty transposon system , SB100X )转座子在动物实验中也显示了基因治 疗对hTTP的治疗作用。基因治疗目前尚在动物实验阶段，暂不推荐 使用。九、hTTP患儿的管理与随访hTTP患儿可能存在症状隐匿、病情波动以及远期并发症风险，定期随 访

6、有重要意义，内容包括血常规、尿常规、血生化、体格检查（身高、 体重、体质指数等）。随访频率建议急性发病期后的1年内每3个月 1次，后续如病情稳定则每612个月1次。如随访显示疾病反复发 作或并发症新发或加重，应及时治疗，并提高随访频率。有hTTP家 族史或有已确诊hTTP患儿的家庭，建议进行遗传咨询，结合实验室 检查、基因检测，为患儿家庭提供对策和建议。儿童hTTP虽然发病率低，但发病早、病情重、误诊漏诊率高，常与 ITP等疾病混淆而延误治疗，造成严重脏器损伤。儿童与成人hTTP 治疗的需求存在差异。本共识从疾病定义、诊断、鉴别诊断及治疗出 发，结合中国临床实际情况给出建议，希望能为儿童hTT

7、P患者的规 范诊疗提供临床参考。则是由体内出现ADAMTS13自身中和性抗体所致。虽然hTTP仅占 TTP总数的5%，但儿童hTTP在儿童期TTP中的比例高达30%。儿 童期是hTTP的发病高峰期之一，部分患儿在新生儿期即发病。与成 年hTTP不同儿童期发病常提示ADAMTS13活性极度降低3% ）、 急性发作更频繁、症状及远期并发症更严重，这部分患儿更需预防性 替代治疗。hTTP属于罕见病，有报道其发病率为（0.52.0 ）/1 000 000。 hTTP容易被误诊而延迟诊断，部分出生时发病并伴有严重黄疸的患儿, 常被误诊为新生儿同种免疫性血小板减少症（immune thrombocytop

8、enia , ITP ）及胎儿或新生儿溶血性疾病。随着年龄增 加，患儿更容易被误诊为ITP。hTTP患儿误诊、漏诊所致的治疗延误 是患儿不良临床结局的重要原因；而hTTP诊断率低、疾病家庭负担 重、对治疗方案依从性差是导致儿童hTTP规范治疗率低的主要原因。 2022年中华医学会血液学分会发布了血栓性血小板减少性紫瘢诊断 与治疗中国指南（2022年版），对TTP的诊治给出了指导性意见， 而有关儿童hTTP内容较少，尚不足以充分指导儿科医生开展规范诊 疗。因此，中华医学会儿科学分会血液学组组织专家，参照国际、国 内成人权威指南、结合中国特色制订了儿童hTTP诊断与治疗专家共 识。本共识聚焦儿童h

9、TTP的诊断与治疗，旨在为儿童hTTP的规范诊 疗提供临床参考。目标人群为18岁以下儿童hTTP患者。本共识的适 用人群为从事儿科疾病相关工作的临床医师、卫生决策人员和相关科 研工作人员。一、共识方法学中华医学会儿科学分会血液学组于2022年1月确定共识计划书， 并于网站注册(网址 http : /),注册 号为IPGRP-2022CN027。检索Pubmed、万方数据库中英文相关文 献，检索时间为建库至2022年9月，检索词为purpura ,thrombotic thrombocytopenic thrombotic thrombocytopenic purpura thrombotic

10、thrombopenic purpura Moschcowitz disease Upshaw Schulman syndrome familial thrombotic microangiopathy,z/USS TTPcongenitar hereditary小板减少性紫瘢Moschkowitz病先天性血栓性血小板减少性紫瘢 形成共识意见初稿 经过1轮专家函审及2轮专家讨论会后达成一致， 并确定共识终稿。二、hTTP致病机制及发病诱因目前认为ADAMTS13活性极低或缺乏导致的血浆超大vWF ( ultra large vWF ,UL-vWF )多聚体积聚在hTTP发病中起着关键作用。vW

11、F 由内皮细胞和巨核细胞合成，是ADAMTS13的唯一底物，是血小板 黏附聚集的重要中间介质。血管损伤时，内皮细胞向外分泌UL-vWF 多聚体介导血栓形成。ADAMTS13基因位于染色体9q34位点，主要 由29个外显子组成，编码1 427个氨基酸。ADAMTS13主要由内皮 细胞和肝星状细胞合成，在血流剪切力作用下，将UL-vWF裂解为不 具有黏附活性的小片段，从而发挥正常止血作用。ADAMTS13缺乏导 致UL-vWF不能有效被裂解而持续聚集结合血小板，导致微血管内血 栓、微血管病性溶血，进而引起相应器官缺血、缺氧及功能障碍，造 成严重的器官损伤。ADAMTS13基因突变导致的ADAMTS

12、13裂解功能的持续严重缺乏是 hTTP的根本病因。hTTP为常染色体隐性遗传性疾病，只有纯合子与 复合杂合子可致病；ADAMTS13基因上有超200个可致病的基因突 变位点,错义突变最常见（占59% ）。亚洲人群中位于外显子7的 p.Arg268Pro的错义突变与新生儿期hTTP发病有关；中国hTTP相 关研究发现，位于外显子13的c.1564TC和c.1510GT的错义突 变与hTTP发病有关。ADAMTS13基因突变不仅可导致ADAMTS13 合成不足，也可影响ADAMTS13活性。儿童hTTP发病诱因有感染、外伤、某些药物（去氨加压素）的使用 及疫苗接种等，其中以感染最常见，占30%40

13、%。hTTP急性期发作 也可无明确诱发因素。三、hTTP的临床表现1 .急性发作期：典型临床表现如下，（1 ）出血：以皮肤、黏膜为主, 严重者可有内脏或颅内出血。（2） MAHA:多为轻、中度贫血，可伴 黄疸。（3 ）神经精神症状：表现为意识紊乱、头痛、失语、惊厥、视 力障碍、谴妄、偏瘫以及局灶性感觉或运动障碍等，缺乏典型表现， 以发作性、多变性为特点。（4 ）肾脏损伤：可出现蛋白尿、血尿、管 型尿，血尿素氮及肌酊轻度升高。（5 ）发热（37.5 ）。临床上 完全符合典型五联征的仅占不到10%。新生儿hTTP急性发作期临床 表现多见血小板减少、高胆红素血症和贫血，此时患儿血浆内可检出 UL-v

14、WF、血浆总vWF浓度升高，也有报道患儿发生动脉血栓事件。2 .急性发作后缓解期：hTTP患儿急性发作期缓解后常会持续较长时间 的病情波动，可仅表现为非特异症状，例如面色苍白、疲劳、嗜睡、 头痛、意识模糊、发音困难、构音不良，局灶性或全身性运动症状包 括癫痫性发作、惊厥发作和腹痛，以上症状和体征可能预示患儿远期 并发症的发生及对预防性替代治疗的需求。四、hTTP的远期并发症基于目前的hTTP长期随访数据,hTTP的远期并发症包括（1 ）肾 损伤：可见终末期肾病及肾移植病例；（2）中枢神经系统并发症：脑 梗死、意识障碍、情绪障碍；（3）其他：心脏、肝脏、脾脏等动脉血 栓事件。研究显示远期并发症的

15、发生及严重程度与hTTP诊断治疗延 迟密切相关。五、hTTP的实验室检查特点1 .血常规及血涂片：不同程度贫血，外周血涂片可见破碎红细胞（1% ）, 网织红细胞比例增高,血小板计数显著降低（多20x109/l）,并动 态波动。2 .血生化：间接胆红素升高,血清乳酸脱氢酶（lactic dehydrogenase , LDH ）明显升高，伴不同程度脏器（肾脏、心脏） 损伤时，血尿素氮及肌酊不同程度升高，肌钙蛋白T水平升高。3 .凝血检查：凝血功能和D二聚体多正常。4 .溶血相关检查：红细胞直接抗人球蛋白试验（Coombs试验）阴 性，血浆游离血红蛋白升高，血清结合珠蛋白降低。5 .ADAMTS1

16、3相关检查:（1 ）血浆ADAMTS13活性测定：血浆 ADAMTS13活性是hTTP诊断中最敏感、最特异的指标。目前多采用 荧光底物测定法、残余胶原结合试验或酶联免疫吸附法测定。临床操 作中，测定血样应尽可能在血浆输注前留取，同时注意高胆红素血症、 高脂血症等对结果的干扰。儿童hTTP ADAMTS13活性严重缺乏 （10%）甚至绝对缺乏（ 1 % ）。（ 2 ） ADAMTS13中和性IgG抗 体（抑制物）测定：ADAMTS13中和性IgG抗体（抑制物）指患儿体 内可以测到的特异性抑制ADAMTS13活性的中和性自身抗体IgG。抑 制物阴性支持hTTP ,阳性则提示iTTPo应注意，在曾接

17、受过血浆等 含有ADAMTS13成分替代治疗的hTTP患儿体内可检出自身抗体，需 要结合基因检测和治疗史与iTTP鉴别。（3 ） ADAMTS13基因检测： 存在ADAMTS13等位基因突变的病理性纯合子或复合杂合子，可确 诊hTTP ,基因检测对诊断hTTP及遗传咨询有重要意义。六、儿童hTTP诊断标准及流程儿童hTTP诊断需同时符合以下标准：（1 ）临床表现：常见血小板减 少和MAHA，患儿家族中特别是兄弟姐妹中有TTP患者（高胆红素血 症或血小板减少病史）；（2）典型的血细胞及血生化改变：贫血，血 小板计数显著降低，外周血涂片上常有破碎红细胞，间接胆红素升高， 血清LDH升高，血清结合珠

18、蛋白浓度显著降低，Coombs试验阴性, 凝血功能可正常。（3 ）血浆ADAMTS13活性持续显著降低（10%）, ADAMTS13抑制物检测阴性,急性发作期缓解后抑制物检测仍阴性。（4 ） ADAMTS13基因检测发现存在等位基因突变的病理性纯合子或 复合杂合子可确诊。七、鉴别诊断1 .血小板减少（ITP和Evans综合征）：ITP患儿多以单纯的血小板减 少伴临床相关出血为主要临床表现，糖皮质激素和静脉注射人免疫球 蛋白治疗有效，其外周血破碎红细胞阴性，网织红细胞正常，生化监 测胆红素和血清LDH水平通常正常；Evans综合征患儿除了有血小板 减少，同时合并有自身免疫性溶血性贫血，网织红细胞

19、升高，生化监 测胆红素和血清LDH水平可升高，Coombs试验阳性,外周血破碎红 细胞阴性。ADAMTS13活性正常及抑制物阴性辅以ADAMTS13基因 检测可进一步鉴别。2JTTP : iTTP在成人多见，而hTTP儿童期发病多见。最重要的鉴别 诊断指标为iTTP患者ADAMTS13活性低、抑制物阳性。鉴别时需关 注患儿急性发作期缓解后的检测结果，若持续检测不到ADAMTS13 活性及抑制物，辅以ADAMTS13基因检测证据，可明确诊断hTTP。3.其他原因所致TMA :单纯依据临床表现对其他原因导致的TMA进 行鉴别比较困难，ADAMTS13活性测定在鉴别诊断中具有关键作用， hTTP患儿

20、ADAMTS13活性10% ;典型或不典型溶血尿毒综合征 (heomlytic uremic syndrome , HUS )等引起的 TMA ADAMTS13 活性也可见下降，但水平仍20%。八、hTTP的治疗儿童hTTP发病率低，如不及时诊治，致死、致残率高，因此提倡尽 早诊断、尽早治疗。急性发作时表现为血小板计数100x1 09/l,常伴 随血清LDH水平升高，可不伴有器官缺血损伤临床证据。治疗以补充 缺乏的ADAMTS13为主，按照治疗方式分为按需和预防治疗。治疗 临床反应定义为：经血浆输注治疗后持续血小板计数2100x1 09/l和 血清LDH1.5倍正常值上限，并且无新发器官缺血损

21、伤或原有器官缺 血损伤加重。儿童hTTP首次急性发作期可无需等待ADAMTS13活性检测结果, 尽快开始治疗。hTTP患儿在首次发作后常会持续较长时间的病情波动, 新生儿期发病的hTTP患儿病情更严重、器官远期损伤可能性更大，需尽早开展规律预防治疗，以获得良好的疾病缓解状态并减少hTTP 复发。hTTP作为遗传性疾病，需要终身治疗。(-)替代治疗L按需治疗：按需治疗的适应证为hTTP急性发作期患儿，主要采用新 鲜冰冻血浆(fresh frozen plasma , FFP )输注以求达到临床缓解状 态。急性期治疗FFP的起始剂量为1015ml/(kg-d)，直至血小板 计数恢复正常、临床症状缓

22、解，后续FFP输注频率应依据患儿情况进 行调整。止匕外，TTP患儿微循环中存在富含血小板的血栓，输注血小 板可能会进一步增加血栓形成的风险，因此不推荐常规进行血小板输 注。2 .预防治疗：儿童期发病的hTTP经急性期治疗达到临床缓解，但仍有 病情波动及远期器官缺血损伤的可能性，需考虑进行预防治疗。而如 果在新生儿期或婴儿期发病或已伴器官缺血损伤，则必须立即考虑开 始预防治疗。对于非疾病发作期hTTP患儿，建议根据患儿血小板计数变化情况评估预防治疗效果并调整输注间隔和剂量。ADAMTS13活性的半衰期为2.53.5 d , FFP 1015 mg/( kg d )输注后,ADAMTS13 常在 510d内回到其基线活性,输注间隔根据半衰期确定，每13周1次，反复输注需注意输血相关疾病传播风险。由于ADAMTS13含量较低无 法达到预期效果，因此不建议使用血浆源性因子vm浓缩物。3 .新型替代治疗制剂(重组ADAMTS13 ):目前唯一的重组