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1、最新：原发性肝癌新辅助治疗的共识与争议摘要 术后复发是影响肝癌手术切除疗效提高的主要障碍，新辅助治疗是提高手术疗效的一种治疗模式。近年来，随着系统抗肿瘤治疗的进步，肝癌新辅 助治疗领域的探索日渐活跃。新辅助治疗具有降低肿瘤负荷、提前消灭肝 内播散的微转移灶、及早测试药物治疗敏感度等优势，但同时存在治疗后 肿瘤进展或毒副反应致病人失去手术切除机会的风险。目前肝癌领域新辅 助治疗的探索还停留在单臂探索性研究阶段，其中免疫检查点抑制剂单独 使用或其与分子靶向药物的联合是目前新辅助治疗主要探索的方案。今后 需要协作开展多中心的大型随机对照研究，从而阐明新辅助治疗领域的诸 多关键问题，包括新辅助治疗相比

2、直接手术或手术续贯辅助治疗是否可以 让病人额外获益，探索通过生物标记物筛选合适的病人接受新辅助治疗以 及使用病理学缓解作为长期疗效的替代终点等。解决这些问题，更需要多 学科的协作，以高质量完成临床研究，帮助提高手术切除的疗效。无论在全球范围内还是在我国,原发性肝癌的发病率和病死率均位于恶性 肿瘤的前列。肝细胞癌（hepatocellular carcinoma , HCC ）是原发性肝 癌最主要的病理学类型（如无特殊说明，本文所讨论的肝癌均为肝细胞癌工 对于早-中期肝癌，即中国肝癌分期（CNLC ） I a、I b和Ua期的肝癌, 国家卫生健康委员会原发性肝癌诊疗指南（2022年版）（以下简称

3、指 南）推荐首选手术切除1 L这些病人肝功能和全身情况良好、肝内 肿瘤治疗的有效性的金标准还是病人的OS，但对于可切除的肝癌病人， 术后中位OS往往 5年。术后RFS可以一项替代终点，但随访获得成熟 的RFS数据仍需要较长时间的随访5,让新辅助治疗的探索变得比较困 难。病理学缓解的数据在手术切除后即可以获得，在多个实体瘤领域已被 认为可作为长期疗效的替代指标，可以帮助更快地评估新辅助治疗的疗效41 L目前，对于肝癌而言，追求新辅助治疗后达到pCR仍然不现实, MPR可能是合适的替代终点。但正如表2所列举的新辅助的研究，MPR 的定义各异，还需要找到肿瘤细胞存活或坏死的百分比的最佳截点来标准 化

4、肝癌的MPR认定，从而可以横向比较各个治疗方案,并且作为RFS或 OS的有效替代终点，让新辅助治疗的研究更容易开展。4 结语总之，在系统抗肿瘤治疗和局部治疗的帮助下，肝癌的新辅助治疗领域充 满着希望，但面临着多个挑战。相比较以往，目前更需要多学科协作，为 肝癌的新辅助提供有效方案，进而提高手术切除的疗效。参考文献1 中华人民共和国国家卫生健康委员会医政医管局.原发性肝癌诊疗指南(2022年版)J .中国实用外科杂志，2022 ,42 ( 3 ): 241 -273.2 Wang Z , Ren Z , Chen Y , et al.Adjuvant transarterial chemoemb

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33、辅助治疗，并未推荐药物治疗用作辅助治疗。除了术后辅助治疗，新 辅助治疗是另一种潜在改善手术切除的疗效的方式，即将药物治疗等非手 术治疗手段提前到手术前开始使用。新辅助治疗指的是在恶性肿瘤接受主 要治疗（通常是手术）之前，作为第一步进行的治疗，以期缩小肿瘤，是 一种诱导治疗方式。新辅助治疗的对象通常是可以外科手术切除的恶性肿 瘤病人。因为对“可切除肝癌”的定义在东西方之间存在较大差别，因此， 新辅助治疗与初始不可切除肝癌的转化治疗之间存在一定程度上的重合 41 新辅助治疗的潜在优势与不足新辅助治疗在乳腺癌、结直肠癌和胰腺癌等实体肿瘤领域的应用已相对成 熟。主要受益于系统抗肿瘤治疗的进步，肝癌的新

34、辅助治疗领域的探索日 渐活跃。1.1 新辅助治疗的潜在优势 整体而言肿瘤的新辅助治疗存在如下 潜在优势。1.1.1 提高肿瘤的可切除性，改善外科学效果新辅助治疗有效的病 人会出现肿瘤缩小，这可以帮助缩小切除范围，提高手术的安全性；也可 以为手术切除提供更加理想的手术切缘，从而提高手术切除的根治性。1.1.2 诱导肿瘤大部分或者完全坏死，改善肿瘤学效果 术前 使用药物等治疗手段在控制原发病灶生长或诱导其坏死的同时，微转移灶 或微血管癌栓（这是肝癌复发最主要的来源5 ）也得到了进一步控制, 从而可以减少手术后的复发。对于一些合并门静脉癌栓（CNLC ma期） 或肝内肿瘤多发（Ub期）的局部晚期肝癌

35、病人，如治疗后出现癌栓坏死 或消失或者肝内活性病灶数目减少，新辅助治疗还可能使肿瘤分期下降, 转变为更适合手术切除的CNLC la-Ua期。1.13 在手术切除前提前消灭微转移灶 术后辅助治疗往往在手术 后1个月左右开始，而新辅助治疗将抗肿瘤治疗提前到手术前，比术后辅 助治疗提前了1个月左右。新辅助治疗让肿瘤和微转移灶提前暴露于抗肿 瘤治疗，从而可能会获得更好的肿瘤学效果。近期有报道显示，对于可切 除的直肠癌病人，将24周的氟眠口密定-奥沙利粕术后辅助化疗中的6周化 疗移到手术前进行，即将手术-辅助治疗的模式转变成新辅助治疗-手术 -辅助治疗的模式，尽管药物治疗的总时长没有变化，但后一种模式中

36、手 术切除率提高，术后2年的肿瘤残留率或复发率更低6 靶向PD-L1/PD-1的肿瘤免疫治疗用于新辅助还具有额外优势。在临床肉眼可见的肿瘤存在时开始免疫治疗，在肿瘤微环境中可以诱导肿瘤特异性的T细胞克隆扩增，形成更丰富的抗肿瘤免疫反应7 I这些T细胞在手术后会持续免疫监视，从而帮助减少复发。近期有报道显示，对于可切除黑色 素瘤，将部分疗程的免疫治疗提前到术前开始进行，可达到更好的肿瘤学 结果8 L1.1.4 及早测试药物治疗的敏感度尽管目前的分子靶向治疗与免疫治疗的联合方案的抗肿瘤治疗活性较几年前已经有大幅提升，但治疗敏 感的病人仍是少数,客观缓解率（ORR ）停留在30%左右的水平9 L 在

37、手术切除前，肉眼可见的肿瘤存在时开始使用系统治疗，可以根据肿瘤 大小在新辅助治疗期间的变化、肿瘤标记物的动态变化和手术切除时评估 病理缓解情况，了解该肿瘤对系统治疗的敏感度。只有新辅助治疗阶段治 疗敏感的方案在手术后继续使用，病人才可能从这样的围手术期治疗中持 续获益。反之，单纯的辅助治疗中，因为病人体内没有肉眼可见的肿瘤, 肿瘤标记物往往也在正常范围内，因此，无从确定病人对该辅助治疗的敏 感度。如果治疗不敏感的方案用于辅助治疗，病人只能暴露于药物治疗的 毒性，而获益很少。1.1.5 为分子标记物的研究提供合格的材料借助典型的影像学表现和肝炎-肝硬化病史，国内外指南对肝癌的诊断都不要求组织学诊

38、断1 ,10,这定程度上限制了肝癌分子标记物相关的研究的发/Po近期，美国肝病学会开始鼓励对接受新辅助治疗的肝癌病人进行治疗前的穿刺活 检，并通过比较新辅助治疗前后的组织学变化，为肝癌的分子标记物研究 提供合格的材料1111.2新辅助治疗的不足1.2.1 部分病人可能会失去手术切除的机会 选择接受新辅助治疗 的病人都是初始可以切除的肝癌病人。这些病人接受新辅助治疗期间推迟 了手术治疗，而部分对治疗方案不敏感的病人，可能会在新辅助治疗期间 出现肿瘤进展。其中部分病人的肿瘤增大累及或侵犯大血管之后，可能会 丧失手术切除的机会。尽管肝癌的系统抗肿瘤治疗取得了较大的进步，但 目前主流的酪氨酸激酶抑制剂

39、（TKI）或贝伐珠单抗联合程序性细胞死亡 蛋白-1 （ PD-1 ） /程序性细胞配体-1 （ PD-L1 ）抗体的治疗方案还存在 12.2%27.0%的疾病进展（PD ）的概率（表1 ）,这就意味着有12.2% 27.0%的病人在治疗后第一次影像评估时（通常1.52.0个月）即出现肿 瘤明显增大或新发病灶，这其中的部分病人可能会失去手术切除的机会。1.2.2 治疗引发的毒性反应可能会让病人无法耐受手术切除 尽管 目前肝癌的系统治疗已经较为安全，但部分病人仍可能出现治疗相关的严 重毒副反应，特别是发生在心、肺或肝脏等重要器官的不良反应可能会导 致病人不能耐受手术治疗。部分病人可能抗肿瘤疗效较好

40、，但毒副反应会 阻止进一步的手术治疗机会。1.2.3 药物治疗后手术安全性的担忧 手术前应用一些以抗肿瘤血 管为主要作用机制的TKI或贝伐珠单抗作为新辅助治疗，有导致手术过程 中或手术后出血风险增大的担忧。但笔者团队的初步研究结果显示，TKI术前停药1周以上，贝伐珠单抗停药6周以上，手术切除较为安全，未观察到危及生命的严重出血事件17-18 1鉴于新辅助治疗的潜在风险和系统治疗用于新辅助治疗尚缺乏 高级别证据，目前指南和转化治疗的共识仍然认为肝癌新辅助治疗不应作 为临床常规，但鼓励积极探索1,4。对于直接手术切除后长期生存较 好的CNLC I a-Da期病人，新辅助治疗的价值建议在临床试验的框

41、架下 进行探索。2肝癌新辅助治疗的研究进展及存在问题长期以来，因为缺少强效的抗肿瘤药物治疗，以往肝癌领域的新辅助的探 索以局部治疗为主。TACE治疗作为新辅助治疗的探索不算成功。一项随 机对照研究显示，对可手术切除的直径25 cm的肝癌病人，术前接受1 次TACE新辅助治疗未能进一步改善病人的预后。主要原因在于新辅助 TACE治疗组有9.6%的病人在治疗后出现了肝外转移或者肝功能衰竭，从 而失去了手术切除的机会19 L与TACE治疗相比肝动脉灌注化疯HAIC ） 不使用栓塞剂，对病人的肝功能影响相对较小但抗肿瘤活性更强20 , 可能更适合于作为肝癌的新辅助治疗。近期，HAIC治疗用于可切除肝癌

42、 的新辅助治疗显示了不错的应用前景。一项多中心的随机对照研究中，对 于超米兰标准的早中期肝癌病人，与接受直接手术切除相比，新辅助HAIC 治疗可显著延长病人OS和无进展生存期（PFS ） 21 I该研究结果还显 示，新辅助HAIC治疗可以显著降低微血管癌栓的发生率（11.4% vs.39.0%） 21 L此外，还有随机对照试验显示，对于合并门静脉癌栓的可 切除肝癌，术前接受三维适形放疗可以显著改善病人的无复发生存期（RFS ） 和 OS 22 1,近年来，肝癌的系统抗肿瘤治疗取得了较大进步23 ,多项分 子靶向药物联合免疫治疗的方案，例如阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗12 和信迪利单抗联合贝伐珠单

43、抗类似物13 ,与索拉非尼相比，显著改善 OS和PFS ,提高ORR。还有一些联合治疗方案，例如阿帕替尼联合卡瑞 利珠单抗14 和仑伐替尼联合帕博利珠单抗15 等PD-1抗体,也显 示出强效的抗肿瘤活性（表1 X系统抗肿瘤治疗的进步为肝癌的新辅助治 疗提供有效的帮助，但其探索仍处于单臂的非对照研究的阶段。这些治疗 一般是免疫治疗为主的单药或联合治疗（表2 I初步研究结果提示，免疫 单药或基于免疫治疗的联合治疗作为可切除或临界可切除肝癌的新辅助 治疗较为安全。但疗效方面，部分可切除的肝癌病人在治疗后出现了肿瘤 进展或治疗毒性反应，手术被推迟甚至失去手术切除机会。在相对短期的 随访中，部分在治疗后

44、获得了病理学缓解的病人预期可以获得较长的RFS 24-25 L研究的探索目前都还比较初步，单项研究的样本量较小、入组 病人的基线、术前治疗的时长和主要病理缓解（MPR ）的定义方式均不同， 因此，很难比较各个治疗方案用于新辅助治疗的优劣，还需要随机对照的 研究来评价新辅助治疗的有效性和寻找更优的新辅助治疗方案。从表2可以看出，免疫治疗用于新辅助治疗已成为目前的主流做法。PD-L1/PD-1抗体激活T细胞的抗肿瘤免疫后，T细胞的免疫记忆效 应往往较为持久，可以在手术切除后持续发挥免疫监视作用，从而帮助减 少肿瘤复发32 L但是,PD-L1/PD-1抗体单药治疗的PD的发生率普 遍在40%左右16

45、733-35 ,其联合CTLA-4抗体并没有明显降低PD 的发生率16, 36L因此，对于临界可切除的肝癌病人，使用免疫单药 或双免疫治疗的过程中部分病人会在短期之内出现肿瘤进展，因此，免疫 治疗单独应用不是新辅助治疗的理想选择。近年来，免疫治疗联合小分子的TKI或贝伐珠单抗显示出了更强 的抗肿瘤作用，PD的发生率也显著降低（表1 ）,成为新辅助治疗更稳妥 的选择。近期，笔者团队开展了一项全国多中心的随机对照研究 （NCT04521153 ）,评估阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗（PD-1抗体）方案 的疗效和安全性，主要是基于该联合治疗方案在口期研究中的良好抗肿瘤 疗效,ORR达34.3% , PD率

46、为18.6% 37 1在免疫治疗的基础上,联 合局部治疗也是可行的选择。国内另一项随机对照研究评估的新辅助治疗 方案是卡度尼利单抗（PD-1/CTLA-4双特异性抗体）的基础上联合使用 TACE ,目前该研究也正在开展（NCT05578430 3新辅助治疗未来的探索方向为了解决肝癌新辅助治疗领域的争议，还需要通过前瞻性的研究来回答该 领域的一些关键问题。这些问题至少包括以下几点。3.1 与直接手术切除或手术切除续贯辅助治疗相比，新辅助治疗能否进 一步改善病人生存 近期,肝癌的辅助治疗取得了一定的突破，IMbraveO5O研究中,与主动监测相比，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗辅 助治疗可显著改善病人

47、的RFS 38 1多项术后辅助治疗的随机对照研究 目前正在开展。对于可切除的肝癌病人，新辅助治疗能否比术后辅助治疗 有更多的优势还需要对照研究来回答。随着辅助治疗的临床试验结果纷纷 揭晓，将辅助治疗中的部分疗程提前到术前使用是否可以进一步提高疗效 仍有待回答。3.2 具有何种高危因素的可切除肝癌病人更多地获益于新辅助治疗 目前外科医生主要依赖临床指标来筛选术后复发的高危病人，例如肿瘤较 大、数目较多、或者病理检查有微血管癌栓或肿瘤低分化，但还需要通过 分子标记物进一步筛选适合接受新辅助治疗的病人。使用分子标记物筛选 适合新辅助治疗的病人，在别的实体瘤领域已经有一些突破。例如，一项 在局部晚期直肠癌中开展的新辅助治疗的临床试验中，入组了 12例错配 修复缺陷的直肠癌病人，这些病人接受6个月的PD-1抗体治疗，然后随 访6个月。所入组的12例病人均出现了临床完全缓解，不需要接受放化 疗或手术切除39 ； 一组107例错配修复缺陷的局部晚期结肠癌病人接 受纳武利尤单抗联合伊匹木单抗新辅助治疗，99%的病人出现了病理学的 缓解，其中67%达到了病理学完全缓解（pCR ） 40 L这些研究提示,有 效的生物标记物可以帮助筛选更多获益于新辅助治疗的病人，甚至可能让 部分病人免除手术切除。肝癌领域离这样的目标还有较远的距离。3.3 寻找合适的替代终点来及早评估新辅助治疗的有效性评价抗