2023直接口服抗凝药物在肝硬化并发门静脉血栓中的治疗进展(全文).docx
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1、2023直接口服抗凝药物在肝硬化并发门静脉血栓中的治疗进展(全文)肝硬化是门静脉血栓(PVT)的独立危险因素川,PVT在代偿期肝硬化中发 生率为而在失代偿期肝硬化中可至26%1,年增长率为 3%17%2。PVT的临床表现与形成时间、闭塞程度、累及范围、基础 肝功能等有关,严重者可引起肝功能恶化,加剧门静脉高压,出现食管胃 底静脉曲张破裂出血、顽固性腹水、门静脉胆管病,也可因累及肠系膜上 静脉导致肠坏死3,还会增加肝移植后的病死率4-5,对基础肝功能越 差的患者影响可能越大2,但是否增加总体病死率尚有争议。研究川提示抗凝不仅可提高PVT再通率,降低PVT进展率,延缓肝功能 失代偿,还可提高生存率
2、6-8,且未增加总体出血风险5-6, 9,部分研究3, 6-7, 9-10还提示可降低静脉曲张破裂出血风险或改善肝纤维化。据目前报道口,11,直接口服抗凝药物(DOAC)在肝硬化并发PVT中的安 全性和有效性不劣于或优于传统抗凝药物,各相关指南和共识2 11-14开始将其列入可选药物之一,但因证据不充足,最新Baveno VH12也无 法做出优选的DOAC及相应剂量的推荐,对适应证和疗程的指导也不完善 (证据级别为C1或C2)。故本文通过总结研究现况为进一步开展多中心、 前瞻性研究提供基础。1抗凝药物的特点DOAC包括Xa因子直接抑制剂(利伐沙班、阿哌沙班和依度沙班)和Ua因DOAC是肝硬化并
3、发PVT的有前景的替代药物,据上述多项研究,其出 血风险不应被过度担忧,本中心正在进行的利伐沙班治疗非门静脉海绵样 变PVT的初步研究发现出血率为143%(1/7),为轻微牙龈出血,减半量 后缓解,与文献报道相符。但治疗前有条件时应行胃镜检查,并对高危静 脉曲张进行预防治疗,也需与癌栓进行鉴别,因为后者预后差,并不推荐 抗凝28。由于目前国内外研究数据有限,以回顾性分析为主,仅有的少 量小样本随机对照试验也存在缺陷,迫切需高质量研究来进一步了解 DOAC在肝硬化并发PVT中的优选药物、剂量、适宜疗程,并发掘更多 获益人群及增加拮抗剂的可及性。引文王世美,伍丽萍,胡玲.直接口服抗凝药物在肝硬化并
4、发门静脉血栓中的治疗进展几临床肝胆病杂志,2023, 39(1):199-204.子抑制齐I(达比加群酯),它们在肝脏中的清除率依次为65%、75%、50% 和20% ,余部分在肾脏清除。DOAC存在以下优点:(1)口服制剂,药 代动力学和药效学稳定,不需要长期监测。(2)起效快,如利伐沙班30 min 起效,而华法令需3672 h(且起始时需要与肝素重叠治疗)。(3)停用 DOAC后,机体清除速度快(青壮年59 h,老年人1113h),华法令则 需要2060 h0在拟进行腹腔镜等创伤性治疗时,需要停药等待的时间明 显缩短。2020年我国肝硬化门静脉血栓管理共识2提出低分子肝素 (LMWH)和
5、DOAC在代偿期肝硬化中均相对安全和有效,但DOAC在 Child-Pugh C级中的安全性和有效性需要进一步研究评估。2022年欧洲 肝病学会肝硬化中出血和血栓的预防及管理指南、Baveno VII均提出 DOAC在Child-Pugh A级中是安全的,但在Child-Pugh B级或肌酊清 除率30 mL/min时需谨慎使用,在Child-Pugh C级中不推荐使用。上 述共识或指南均未推荐具体的DOAC及剂量。2肝硬化并发PVT的抗凝适应证、疗程2.1 适应证随着研究证据的增多,各指南或共识的适应证在不断改进。2020年美国 肝病学会关于肝脏血管疾病、门静脉血栓、手术相关出血的实践指南1
6、4 推荐:对于近期(6个月)肝内细小亚分支的血栓或主干闭塞50%的血栓 可考虑暂不治疗,进行连续每3个月1次的影像学观察;对近期的主干完 全或50%闭塞的血栓,或肠系膜静脉血栓应抗凝治疗。2020年我国肝硬 化门静脉血栓管理共识2推荐的主要适应证为有症状的急性PVT、等待肝 移植患者或血栓累及肠系膜静脉的患者。Baveno VD推荐的抗凝指征为: (1)近期完全或50%闭塞的主干血栓,无论是否累及肠系膜上静脉;(2) 有症状的PVT,无论血栓延伸范围大小;(3)等待肝移植者,无论血栓闭塞 与否或延伸范围大小;(4)对主干闭塞50%的患者,若在随访13个月 出现进展或累及肠系膜上静脉应该考虑抗凝
7、。由这些推荐可见对有症状的 近期PVT和等待肝移植者的抗凝愈加明确,对无症状的近期PVT需根据 闭塞情况、延伸范围、进展情况来评估,尚缺乏慢性PVT的研究数据。2.2 疗程2020年美国肝病学会实践指南建议咨询专家意见。2020年我国管理共识 建议6个月抗凝治疗未达到血栓完全再通者,应尝试将疗程延长到12个 月;在有肠系膜静脉血栓、肠道缺血或坏死病史、肝移植等待者、遗传性 血栓形成倾向的患者中,应考虑长期抗凝治疗。Baveno VII推荐疗程如下: (1)抗凝应至少持续6个月或直至血管再通;(2)等待肝移植患者至血管再 通后需继续抗凝;(3)其他患者血管再通后考虑继续抗凝,但要权衡预防血 栓复
8、发的益处和出血风险间的平衡。有研究报道停止抗凝后高达46.7% 再发血栓,但目前缺乏不同疗程和疗效、安全性之间的相关性研究,需进 一步探索不同抗凝药物在不同人群中的适宜疗程。3肝硬化并发PVT中DOAC和传统抗凝药物的疗效及风险对比DOAC在该病中的药物性肝损伤的发生率与华法令相似或更低,或比 LMWH低15,虽然一些研究15报道了利伐沙班相关的急性肝损伤,包 括肝细胞型、胆汁淤积型及混合型,但所有病例停药后肝功能均恢复。目 前的证据16提示尽管肝硬化本身已经存在肝损伤,但使用DOAC并不会 进一步引起严重肝损伤。因基线不同等原因导致各文献对DOAC在该病中的大出血率报道不一5, 17-22,
9、代偿期中多为。8% ,失代偿期中可高达20% ,其中消化道出 血多见(可占30%100%),致死性出血、卢页内出血(02%)均偶见。程度 的判断主要参考国际血栓和止血学会的定义:(1)大出血:致死性出血;重 要脏器或部位(中枢神经系统、腹膜后、心包、眼内、关节内等)有症状的 出血;血红蛋白降低2 g/dL或需要输注2 U以上的红细胞。(2)微出血: 不符合大出血的其他出血。出现大出血时需要停用DOAC ,及时使用拮抗 剂及输血、补液,若为消化道出血,需及早行内镜检查和治疗2 19,其 他部位予对症处理如机械压迫、填塞。微出血时可暂停或减量DOAC22, 并予对症处理,出血缓解后可恢复DOAC或
10、使用半剂量。PVT本身可增加肝硬化静脉曲张破裂出血和内镜治疗后复发风险,有文献 23阐述约30%出现静脉曲张破裂出血,且异位静脉曲张更常见,而有报 道6-7抗凝可降低静脉曲张破裂出血风险,可能与血栓溶解后改善了肝功 能、提高了门静脉血流速度及降低了门静脉压有关,但活动性出血和高危 食管胃底静脉曲张在许多研究中是被排除的,未排除的大多也进行了充足 的一级或二级预防,故建议有效控制后再行抗凝。严重血小板减少症需要 谨慎抗凝,但具体阈值尚有争议,Baveno VII提出血小板50x109/L时 PVT和出血并发症的风险均增高,需要个体化分析。目前研究1, 3, 6 J 7, 24-28提示DOAC在
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