2023肝外胆管癌的介入治疗现状与展望（全文）.docx

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1、2023肝外胆管癌的介入治疗现状与展望(全文)肝外胆管癌指源于肝外胆管包括肝门区至胆总管下端胆管的恶性肿瘤，根 据其解剖位置的不同，可分为2种亚型：肝门部胆管癌和远端胆管癌。在 美国癌症联合会(American Joint Committee on Cancer, AJCC )第 8 版指南中，肝外胆管癌被分为肝门胆管癌和远端胆管癌两部分，此外考虑 到肿瘤浸润深度是远端和肝门部胆管癌患者预后的独立预测因子，肿瘤浸 润深度被添加到T1 -3期中1 1胆管癌发病率在全球范围内呈上升趋势, 目前约占所有原发性肝癌的15%和胃肠道恶性肿瘤的3%2L它经常发 生在乙型肝炎病毒感染、肝硬化等患者中3 1,

2、肝外胆管癌属于侵袭性肿 瘤，由于早期缺少临床特征，大多数患者在就诊时已是晚期4 1近年来，在核医学与传统影像技术的结合之下，对肝外胆管癌患者诊疗计 划的制定更加完善5 1目前，肝外胆管癌主要的介入治疗方法包括射频 消融术(radio frequency ablation , RFA 1支架植入、胆管引流术和局 部放化疗等，对于伴有恶性胆道梗阻的胆管癌患者可以有效地缓解病情, 但对于肝门部胆管梗阻的患者应谨慎，有研究6 报道胆管引流可能与 发病率升高相关，因此在确定引流方式时应进行多学科团队(multi-disciplinary team , MDT )会诊之后再进行选择。目前，在肝脏肿瘤的介入

3、治疗中，经动脉化疗栓塞术(transarterialchemoembolization , TACE )已成为一线治疗方案,近年来，TACE联 合放射性粒子植入、TACE联合经动脉灌注化疗(hepatic arterial infusion chemotherapy , HAIC )等针对肝脏肿瘤的治疗7,已取得了不同程度 的进展。未来，在肝外胆管癌的介入治疗方面，借助放射性粒子支架如 忆(90Y )树脂微球等进行局部放疗，以及采用具有针对性的化疗方案的HAIC对局部进行灌注化疗，同时结合分子靶向药物和免疫疗法或也将 成为值得探索的方向。本文就肝外胆管癌介入治疗领域的研究现状进行综 述并对未来

4、发展趋势予以展望。1胆道引流术胆道引流手术的目的是解除胆汁淤积症状进而改善肝功能，对肿瘤本身的 治疗作用尚未经证实。常见的引流方式主要有经皮穿肝胆管引流术(percutaneous transhepatic biliary drainage , PTBD 内镜下鼻胆 管引流术(endoscopic nasobiliary drainage , ENBD )以及经皮胆道内 支架植入术(percutaneous transhepatic biliary stenting , PTBS )等。PTBD 是在经皮穿肝胆管造影(percutaneous transhepatic cholangiogra

5、phy , PTC )的基础上发展而来的一种胆道微创引流术，包 括外引流和内引流等。在有效减轻胆道梗阻症状的同时，PTBD也会导致 较为严重的术后并发症，如血管损伤和癌细胞转移8 L在Coelen等9 的研究中，胆管癌患者经PTBD治疗后,含有癌细胞的胆道内容物可溢出 到腹腔，并导致腹膜播种。因此，在有选择余地时，对胆管癌患者也可优 先考虑ENBD ,以减少因经皮穿刺操作而引起的肿瘤种植性转移。近年来，随着内镜技术的发展与成熟，ENBD在解除胆道梗阻方面的应用 也越来越多。Maeda等10 发现，在接受肝门部胆管癌切除术的患者 中，ENBD的耐受性良好，且胆管炎的发生率相对较低，因此推荐在术前

6、 进行ENBD胆汁引流。Kawashima等11 的研究发现，与传统的7-Fr ENBD导管相比，改良的6-Fr ENBD导管可以降低ENBD后胆管炎的发 生率，二次引流的情况显著减少。此外，Nakamura等12 的研究中发 现，ENBD联合内支架治疗在恶性胆道梗阻的治疗中可以有效地减少术后 需要二次干预的情况。此外，PTBS也是解除胆管癌胆道梗阻的选择之一。对于胆管癌引起的恶 性胆道梗阻，单纯引流可能会再次堵塞胆管。此种情况下，姑息性胆道支 架有助于减轻症状，提高患者生活质量13 L近年来,Anderloni等14 的研究指出超声内镜引导下使用管腔对置金属支架(lumen-apposing

7、 metal stent , LAMS )进行胆总管十二指肠吻合术(endoscopic ultrasound-guided transmural cyst drainage , EUS-CD ),可作为恶性 梗阻性黄疸和ERCP失败患者的替代治疗方法，临床成功率为97.7%02 RFARFA是通过高频电流产生热量，对局部组织造成不可逆的细胞损伤，使肿 瘤组织凝固坏死，进而达到杀死肿瘤细胞的目的。现有的RFA技术主要包 括经皮射频消融术(percutaneous radiofrequency ablation ;PRA )以 及内镜下射频消融术(endoscopic radiofrequenc

8、y ablation , ERA 工RFA现已广泛应用于多种类型肝脏肿瘤的治疗，特别是对于部分小肿瘤, 接受RFA治疗患者的无瘤生存率及总生存率与手术治疗相当15 L并且 有研究口6 表明，RFA的住院时间、治疗费用和并发症风险均低于传统 手术。其主要并发症包括肝脓肿、胆道狭窄或出血等。Ga。等17 发现， 相比于单独的支架置入，RFA联合治疗会改善无法手术的原发性肝外胆管 癌患者的生活质量。Qi等18 在一项对比研究中发现，胆管癌合并恶 性梗阻性黄疸患者行PTCD+RFA联合胆道支架置入术后，相对于仅行 PTCD联合胆道支架置入术的患者，术后黄疸发生情况减少，患者的肝功 能和病情得到改善。但

9、也有学者指出，内镜RFA的生存获益似乎仅限于无 远处转移的肝外胆管癌患者19此外，相对于经皮途径的手术，有学 者认为，内镜下RFA通过提高支架通畅率和延长总生存期，在不可切除的 胆管癌患者中有更好的表现20 1目前，外科设备改进问题至关重要， Inoue等21 指出，电极和组织接触点的不充分导致消融深度不均，对 预后的影响也需要考虑。不可逆电穿孔（irreversible electroporation , IRE ）是一种影像引导下通过短脉冲高压电流破坏细胞膜导致细胞凋亡的 技术。IRE的目的是通过逐渐隔离节段性胆管来避免或延迟疾病的局部进 展。由于没有冷/热沉降效应,IRE可以减少对邻近结

10、构（即门静脉和肝动 脉）的损伤，这是IRE相对于其他消融方法（如微波和RFA ）的主要优势 223放疗与化疗目前，胆道粒子支架内照射治疗、普通支架联合外放疗、肝动脉介入灌注 化疗、光动力疗法以及创新性胆道支架治疗也是晚期肝外胆管癌重要的治 疗方式，并可以有效地改善晚期患者的生存质量并延长生存期。由于肝外胆管癌的病理学分型大多为腺癌，因此放疗联合支架等介入治疗 可取得更好的效果23 1胆道粒子支架内照射治疗可有效地改善胆管癌 患者的肝功能，是一种安全、有效、创伤小的胆管癌治疗方法，可考虑在 临床上推广应用24 1 Wang等25 对比了自膨式金属支架联合导管 加载1251粒子近距离放疗与传统姑息

11、性手术治疗晚期胆管癌的效果。结 果发现，经过粒子支架内照射治疗后，患者的病情显著改善。此外，在恶 性梗阻性黄疸的治疗方面，胆管支架联合1251粒子植入治疗能够有效地 推迟支架再狭窄发生的时间，低剂量、近距离的放射源能够有效地灭活靶 组织，进而控制病变，延长患者的生存期26 1，立体定向放疗(stereotactic body radio therapy , SBRT )是一种小照射野聚焦式的放射治疗，它可 以在保证非靶区的正常组织不被破坏的前提下，通过剂量递增技术使靶区 达到消融所需要的程度，进而对病变组织进行有效灭活27 I 一项meta 分析28 结果表明，胆管癌切除术后进行外束放疗联合化

12、疗有一定的益 处。Baak等29 探索了化疗后增加SBRT的可行性和安全性，但由于 样本量限制,并未发现增加SBRT后对患者的生存质量带来实质性的影响。 目前在评价单侧和双侧置入放射性支架治疗肝门部胆管癌患者的相关临 床疗效方面，也存在争议。Wang等30 对比了两种支架植入方式下不 同患者的术后情况，结果并未显示差异有统计学意义。而Kim等31 在一项对比研究中指出，在恶性胆道梗阻患者中,双侧支架组在胆管炎发 生率和6个月死亡率方面优于单侧支架组。值得一提的是,采用90Y树脂 微球的内照射放疗近年来也日益广泛地用于肝胆肿瘤的治疗中,Edeline 等32 在一项针对晚期不可切除的肝内胆管癌的

13、II期临床试验中，将化 疗联合90Y的SIRT作为无法切除的肝内胆管癌的一线治疗方案，结果显 示很多患者被降期至可以手术。Paprottka等33 进行的另一项研究评 估了在73例不可切除的肝内胆管癌患者中使用90Y树脂微球进行103次 放射栓塞的安全性，认为多次放射栓塞治疗可能会提高患者的生存率，但 是必须通过进一步的研究来证实。近年来，动脉内治疗联合使用化疗药物也被证明能够取得较好的治疗效果。Gairing等34 报道，在姑息性化疗中联合经动脉化疗栓塞可延长胆管癌患者的生存期。Yang等35 的meta分析结果显示,由于传统的全 身治疗会导致生存质量下降和显著的不良反应，因此在评估使用化疗

14、药物 或放疗的研究后，他们认为经动脉治疗是安全有效的治疗选择。此外，也 有学者对比了辅助化疗与传统手术在可切除胆管癌中的治疗效果，对于根 治性切除术后的胆管癌患者，尤其是晚期患者，应考虑辅助化疗36 1光动力疗法(photodynamic therapy , PDT )是用光敏药物和激光活化 治疗肿瘤的一种新方法。作为一种新的胆管癌姑息治疗方法，PDT可以有 效地改善不可切除胆管癌患者的胆汁淤积和生活质量。一项前瞻性观察研 究显示尸DT可用于替代治疗不可切除肝外胆管癌，对于肝外胆管癌患者, 结合PDT的辅助放疗具有早期生存优势37 1此外，超声引导下PDT 治疗局部晚期胆胰恶性肿瘤同样取得了较

15、好的效果38 L经内镜逆行性 胰月旦管造景乡术(endoscopic retrograde cholangiopancretography , ERCP )或经皮穿肝胆道内镜术(percutaneous transhepatic cholangioscopy , PTCS )引导的PDT支架置入可延长不可切除的肝门胆 管癌患者的生存期39 L但也有学者对PDT的治疗方式提出了质疑，一 项meta分析40 结果显示，接受PDT治疗的患者总生存率和30 d死 亡率均高于RFA或仅支架姑息治疗。此外，在支架材料的选择以及支架联合局部治疗方面，许多学者也进行了 探索。有学者采用可降解的镁支架作为胆道内

16、支架的新选择41 1目前 针对胆管癌肿瘤微环境和免疫治疗等多项相关临床研究和动物实验正在 进行中42 L4总结及展望肝外胆管癌近年来发病率逐渐升高，且预后较差，由于患者早期症状不明 显，大部分患者确诊时已不具备外科切除指征。对于不可切除或转移性的 患者，胆道引流、消融等局部治疗能缓解症状，改善预后；而联合放疗、 化疗以及新型支架治疗等能有效地抑制肿瘤的进一步发展，延长患者生存 期43 L除了改进局部治疗手段，更有必要对分子靶向药物和免疫疗法进行深入研 究。随着局部治疗手段的发展，局部治疗与系统治疗在选择上已没有先后 之分。对于肝内多发病灶或肝内肿瘤较大不适宜手术且不伴有远处转移的 患者，可以优先选择局部治疗，而对于出现远处转移的患者，则可考虑系 统化疗。因此，肝外胆管癌的局部治疗联合系统治疗以及多种局部治疗间 的联合应用，将成为今后探索的方向。