2023毒物性肝病临床知识（全文）.docx

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1、2023毒物性肝病临床知识（全文）毒物（poison ）的含义很广泛，既包括供人类疾病诊疗所用的各种具有潜 在毒性的药物，也包括种类繁多的生物源性毒素（toxin ）和非生物来源的 毒物。然而，我们对此类型肝损伤的重视度远不及对药物性肝损伤的关注。 毒物引起的肝损伤简称毒物性肝损伤（poison-induced liver injury , PILI） 或毒物性肝病（poison-induced liver disease , PILD PILI 的临床表现 除了肝损伤外，常伴有各种肝外表现。本文对肝毒物的种类和中毒途径、 病理改变、临床表现、实验室检查、诊断和鉴别诊断、治疗、预后，以及 预防

2、进行总结，供读者学习参考。一、肝毒物的种类和中毒途径肝毒物根据来源可分为两大类。其一是生物源性肝毒物，包括微生物源性 毒素（如黄曲霉素B1等）、植物源性毒素（如毒蕈和毗咯双烷类生物碱等） 和动物源性毒素（如某些蛇毒等其二是非生物来源的天然或合成化合物，包括有毒化工物质、化学战毒剂、 除草剂、杀虫剂、灭鼠剂、科学研究和医用试剂、重金属及其化合物，如 四氯化碳（CCI41氯仿、N-二甲基亚硝胺、氯乙烯（可致血管肉瘤）异 丙醇、硼酸、无机碑（如砒霜）、有机碑农药、有机磷农药、百草枯（可 致小叶间胆管严重破坏四亚甲基二飒四胺（毒鼠强杀鼠灵（华法林）、林丹（六氯苯X苯胺-菜籽油、甲撑二苯胺（4, 4-二

3、氨基二苯基甲烷 二甲基甲酰胺、油漆、可卡因、黄磷、过量铁盐、过量硫酸铜或醋酸铜、 铉化合物等。其毒素具有以下特征：对肝脏能产生特殊的损害；损害的严重程度与 剂量大小有关；对所有个体可产生类似的损害，但个体可有轻重的差异； 损害可以在实验动物复制；可以预测；临床症状经过一个短暂的潜 伏期后出现。根据发病机制的差异，也可将肝毒物分为两类。其一是固有型肝毒物，毒 物或其代谢产物直接引起肝损伤，以往也称为真性肝毒物或实质性肝毒物。其毒性呈明显的剂量-效应关系，多可预测，能在实验动物中复制。其二是 特异质型肝毒物，肝损伤机制与宿主的特异体质（遗传代谢能力、免疫状 态、基础疾病等）密切相关，肝毒性无明显剂

4、量-效应关系，难以进行预测 和复制。职业和环境相关的肝毒物多属于固有型肝毒物，特异质型肝毒物 较少见。肝毒物进入体内的途径主要有：经口摄入，例如误食毒蕈和含有黄曲霉 素等的食物；经呼吸道吸收，主要见于气体或挥发性毒物中毒；经皮 肤、黏膜接触；经注射途径。中毒可发生在家庭、社会、实验室和工农 业生产场所，一种毒物可通过多种途径引起中毒。二、病理改变PILI的病理学特点随毒物性质、肝腺泡不同区带摄取毒物的先后、毒物在 不同区带滞留的时间、局部血供和氧供，以及所含酶系等的差别而异。CCI4、 毒蕈、铜中毒引起的肝损伤主要在肝腺泡田区带，黄磷和铁中毒引起的肝 损伤主要在肝腺泡I区带。急性肝细胞损伤型P

5、ILI在光镜下主要表现有肝细胞肿胀，肝脂肪变性，点 状、局灶、区带或大片坏死，可伴胆汁淤积和（或）间质炎症细胞浸润。 胆汁淤积型PILI可见肝内胆小管微绒毛损伤，肝细胞棕黄色胆色素沉着， 伴不同程度门管区炎症细胞浸润及肝实质细胞损伤。慢性PILI病理学变化 呈多样性，可见单核细胞浸润，轻微局灶性肝细胞坏死或微泡性脂肪变性。 肝脏处于反复变性、坏死、增生和修复过程时，可逐渐形成肝纤维化直至 肝硬化。有些毒物可致肝组织大块或亚大块坏死，最终形成结节性肝硬化。 可有各种肝血管病变和癌变等。三、临床表现PILI在临床上可表现为急性肝炎、急性或亚急性肝衰竭、慢性肝炎、胆汁 淤积、肝硬化、肝血管病变等，可

6、同时伴有相关肝外表现。CCI4、黄磷、毒蕈、APAP、铁盐、铜盐等可引起急性肝、肾功能障碍综 合征，病情凶险，死亡率高。大致分为3个临床时相：第1相为早期的胃 肠道表现（如恶性、呕吐、腹泻等）；第2相为其后的症状缓解期；第3相以肝、肾功能障碍甚至衰竭为主要临床特征。硫酸亚铁、硫酸铜、无机碑等则引起全身多器官损伤,包括明显的肝损伤。杀虫剂、钳、维生素A过多、硼酸盐等以全身毒性为主，伴有一定程度 的肝损伤。四、实验室检查1、血常规：可以发现白细胞总数及中性白细胞增加。2、肝功能及尿三胆：肝功能试验常与病毒性肝炎相似，但是毒物性肝炎的血清脑磷脂胆固醇、絮状试验及麝香草酚浊度试验的阳性率均较病毒性 肝

7、炎为低。如果血清碱性磷酸酶活性及胆固醇含量增高，而脑磷脂胆固醇 絮状试验及麝香草酚浊度试验在正常范围，应考虑到中毒性肝病。3、必要时应该检测病毒性肝炎的标志物，并作肝、胆、脾的超声波检查, 以及胆道造影的检查。4、检测职业场所和环境中相关毒物的种类和浓度，有助于初步判断引起 肝损伤的毒物。从患者血液、骨髓、尿液、其他体液及肝组织中检测到相 关毒物，可明确诊断。五、诊断和鉴别诊断 存在毒物接触史，临床上有肝损伤表现，从患者相关标本中检测到毒物或 其代谢产物，诊断PILI 一般不难。但在无明显职业相关性的隐匿性中毒, 常不易确诊PILI,需详细询问病史和进行毒物检测才能最终确立诊断。急性PILI主

8、要需与急性甲型肝炎和戊型肝炎、DILI,乙醇中毒、感染中毒 等其他病因引起的急性肝损伤相鉴别。慢性PILI主要需与慢性乙型肝炎、 慢性丙型肝炎、自身免疫性肝病、少数慢性DILI、酒精性肝病、NAFLD、 某些遗传代谢性肝病等相鉴别。六、治疗PILI的治疗原则主要包括以下9个方面：及时脱离毒物富集的环境；口服中毒时应采用催吐、清洗、导泻等手段尽可能排出胃肠道内尚未吸 收的毒物；针对某些毒物的理化性质及时应用特效解毒药物；利尿有助于某些毒物或其代谢产物的排泄；通过血液净化尽可能去除循环血流中的毒物；适当应用抗炎保肝利胆药物;不伴有毒物相关其他器官严重损伤的单纯性中晚期急性肝衰竭，若体内 毒物已明显

9、减少而肝功能仍持续恶化，可考虑紧急肝移植；防治多器官功能障碍；合理对症支持治疗。一旦出现肝脏损害的临床表现时应卧床休息，可以给予补液支持疗法。对 其危重征象，如休克、呼吸衰竭、肺水肿、心肌损害、脑水肿、肾功能衰 竭、水电解质及酸碱平衡失调等，应该经常全面细致观察，及时妥善处理。七、预后PILI的预后与摄入毒物的途径和剂量、毒物的化学性质、抢救的及时性和 抢救措施的合理程度等多种因素相关。经消化道摄入较大剂量的强毒性毒 物，若抢治晚、排毒不及时，病死率往往较高。八、预防毒物肝损伤是危害人们健康的潜在隐患，是现代肝病谱不可忽视的一部分, 但我们对其认知和研究都非常有限，环境毒物肝损伤的发病机制、早

10、期诊 断、是否存在易感人群等方面都亟待开展深入研究。公众对于毒物导致肝 损伤的认知有待提高，特别是长期从事可能具有肝毒性化学物质的职业, 需定期监测肝功能，如发现肝损伤及早治疗。在预防方面，可采取如下措施：加强工农业安全生产，管理好毒物源, 采取必要的个人安全防范措施；加强环境卫生安全监测，及时清除环境 中的毒物或搬离有毒环境；加强实验研究时有毒试剂的安全管理；加 强生活水源和食品的安全监测；倡导农作物虫害的生物学防治，控制和 减少农药的使用；培养豁达乐观和积极向上的精神，避免自杀企图； 加强培养公众(特别是儿童和青少年)识别毒物的能力和远离毒物的安全 意识。参考文献1 Dai N , Zou

11、 Y , Zhu L , et al. Antioxidant properties of proanthocyanidins attenuate carbon tetrachloride ( CCI4 ) -induced steatosis and liver injury in rats via CYP2E1 regulation. J Med Food 2014 ; 17 : 663-9.2 Zhang S , Zhao Y , Li H , et al. A simple and high throughput analysis of amatoxins and phallotoxi

12、ns in human plasma , serum and urine using UPLC-MS/MS combined with PRiME HLB p elution platform. Toxins ( Basel) 2016 ; 8 ( 5 ): 128.3 Mengs U , Pohl RT , Mitchell T. Legalon SIL : the antidote of choice in patients with acute hepatotoxicity from amatoxin poisoning. Curr Pharm Biotechnol 2012 ; 13 : 1964-70.