：转化时代的肝癌外科治疗.docx

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1、最新：转化时代的肝癌外科治疗肝细胞癌（HCC ）的根治及获得长期生存主要以手术切除为主，但我国大多数肝癌病人在初诊时已属于中晚期（CNLC-nb期、ma期和mb期）, 比例高达70% 80% ,中位生存期为2年左右1,2,因此，为该类患者尽可能争取根治机会意义重大。源于降期治疗的升级，转化治疗应运而生。转化治疗将系统与局部治疗进行不同模式的联合，提高了 HCC转化后治 疗的成功率。然而，由于发展时间尚短，诸多问题有待继续深入探索，包 括转化治疗方案的时机、效果评价及患者的管理等。近日，在第三届肝病多学科全程管理学术研讨会上，海军军医大学第三附 属医院肝外二科主任王葵教授对肝癌转化治疗发表了自己

2、的体会，内容分 别从肝癌的转化治疗概述、临床研究进展及外科治疗策略三方面进行阐述。 肝胆相照小编特将精华内容整理成文，以飨读者。一、转化治疗概述1、转化治疗转化治疗最先于1996年由Bismush等首先提出，以奥沙利粕、氟尿口密咤 和亚叶酸钙三药联合的方案，为330例初始不可切除的结直肠癌肝转移患 者进行转化治疗转化为可切除病人的比例达到16% ,5年生存率达40%。3、晚期HCCICIs+抗 VEGF 单抗/ICIs+TKIs/ICIs+ICIs1 ）一线治疗IMbrave-150 :阿替利珠单抗+贝伐珠单抗Orent-32 :信迪利单抗+贝伐类似物COSMIC-312 :阿替利珠单抗+卡博

3、替尼CheckMate-90w :纳武利尤单抗+伊匹木单抗HIMALAYA :曲美木单抗+度伐利尤单抗2）二线治疗IMbrave251 :阿替利珠单抗联合仑伐替尼治疗或仑伐替尼单药GOING试验：瑞戈非尼+纳武利尤单抗参考文献 川孙惠川，谢青，荚卫东等.肝癌转化治疗中国专家共识(2021版)J.中国实用 外科杂志,2021,41 (06):618-632.DOI:10.19538/j.cjps.issn1005-2208.2021.06.02.2 Kloeckner R , Galle PR , Bruix J , et al.Local and regional therapies for

4、hepatocellular carcinoma J .Hepatology z 2021 , 73 ( suppl): 137-1493 Tang ZY , et al. Word J Surg. 1995,19(G):784-789.4杨甲梅，吴孟超，陈汉，张晓华，周伟平,严以群，李波，姚晓平,吴伯文.中晚期肝癌 外科综合治疗的基本模式几中华外科杂志,1996(09):26-28.针对适合转化治疗的病人，通过使用包括联合化疗、靶向治疗、介入、射 频消融、放射治疗等多种治疗措施，以期获得手术切除的机会。2肝癌转化治疗研究进肝癌转化治疗在2021年形成了肝癌转化治疗中国专家共识2021版）,

5、不论是转化治疗也好，还是新辅助治疗也罢，目的都是为了外科治疗能够 提高患者5年OS。有研究报道：HCC经TACE或核素内放射治疗、外放 射治疗后肿瘤缩小、降期，继而获得切除；经过转化切除的患者，其术后 5年生存率可达50%-60% ,与早期肝癌切除后的生存相当3。此外还有 研究报道:不能切除的大肝癌经缩小疗法再次行二期切除,肝动脉结扎、 栓塞、药物微球栓塞化疗、全埋入式微泵肝动脉灌注化疗等，88例患者经 过治疗后，22例患者可进行二期切除,手术切除率25% ,术后5年生存 率66.6%40上述研究表明：中晚期患者转化切除后5年生存率可达50% 以上。3HCC为何以及如何转化1 ）一项回顾性分析

6、65例TACE后缩小的HCC的肝切除结果显示:84.7% 的手术标本中可见残留癌区,肿瘤坏死范围为40%-100% ; 65例患者的 1、3和5年生存率分别为80%、65%和56%。TACE治疗可为那些最初 判断为不可切除HCC的患者提供肿瘤切除的机会，当肿瘤缩小至可切除 时，即使AFP水平恢复正常,也应进行肝脏切除。2 )不可切除HCC介入降期后，挽救性手术仅对血管侵犯或PR患者有生 存获益，对介入治疗CR患者无生存获益。3 )TACE为初始不可切除肝癌患者创造手术机会和生存获益。一项回顾性 分析831例首次接受TACE治疗的不可切除HCC患者纳入其中82例经 TACE治疗后获得缓解的患者，

7、分别接受挽救性手术或继续保守治疗，手 术切除组较继续保守治疗组有更长的生存期(49个月vs 31个月， P=0.027 )，且显著提高5年生存率(26% vs10%X另一项回顾性研究, 纳入83例初始不可切除HCC患者，其中TACE+HAIC41例，单纯TACE 42例，纳入患者中肿瘤直径210cm的患者占56.1% , TACE联合HAIC 方案的转化率高于单纯TACE治疗(48.8% vs 9.5% , P 0.00114 ) HAIC治疗使HCC患者获得了转化切除或局部治疗的机会。一项回顾性研究纳入412例晚期HCC患者分别接受索拉非尼和HAIC 治疗，HAIC治疗的ORR较索拉非尼具有

8、明显优势(47.8% vs 9.1%, P 0.01 ),HAIC治疗组中26.1 %的病人实现了降期，有机会接受局部治疗。一项随机、开放标签试验，纳入247例合并门静脉侵犯的HCC患者， 随机接受HAIC+索拉非尼治疗与索拉非尼单药治疗。联合治疗组的总有效 率显著优于索拉非尼单药治疗。联合治疗组有12.8%的病人在治疗后降期, 并接受根治性手术切除，其中3例病人获得了病理学完全缓解。5 ）放疗联合HAIC治疗可能会获得更高的转化率。BCLC-C期患者采用放 疗联合HAIC的方法切除转化率为10.7我68/637 ）肝移植转化率2.5% （16/637 ）手术与非手术的病人的中位生存期分别为1

9、03.8个月VS11.4 个月（P2000IU/ml ）的病人，建议谨慎使用包含免 疫检查点抑制剂的转化治疗方案并应纳入临床试验的管理，以探索高病毒 载量病人接受这类治疗的安全性。对于HBV-DNA2000IU/ml的病人，也应全程接受抗病毒药物治疗, 并监控HBV-DNA水平。对于HBV相关的HCC病人，肝癌转化术后建议长期口服抗病毒药物。对于HCV相关的HCC病人，转化术后常规监测HCV-RNA。整个治疗 过程中，严密监测肝功能，根据肝功能异常程度，合理使用保肝药物。8 ）目前靶免/双免III期研究ORR在25%左右，转化治疗如何突破？ TKI/IO+IO+局部方案应用于转化治疗,初始结果

10、喜人,或可成为转化治 疗突破点。二、临床研究进展1、PD-1/L1抑制剂与其他方案联合具有潜在协同作用1 ）免疫检查点抑制剂与其他疗法联合能驱动免疫细胞渗入冷肿瘤，将其 转化为热肿瘤并提高疗效。这种协同作用可能涉及多种机制，包括：血 管正常化（改善药物递送和免疫浸润）、激活多种抗肿瘤免疫细胞亚群、 抑制具有促进肿瘤活性的免疫细胞等。2 ）免疫与多种治疗手段的联合，可以有效提高HCC 一线治疗的疗效，但 同时增加后续治疗选择的复杂性。替雷利珠单抗具有持久应答的特征，是 否在联合治疗中发挥更加优异的表现，值得进一步的探索。2、TACE联合仑伐替尼及抗PD1抗体治疗不可切除HCC靶向治疗联合免疫治疗

11、的疗效预测研究显示：阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗在CD8 T细胞富集的患者中，相对于索拉 非尼单药，能够明显改善患者预后。贝伐珠单抗能通过靶向VEGF介导的血管生存Jreg增殖和髓细胞炎症 来增强抗肿瘤免疫和增强抗PD-L1免疫治疗。TACE联合仑伐替尼及抗PD1抗体对不可切除的HCC的转化研究（真实世界）:TACE+仑伐替尼+特瑞普利单抗组获得了更好的治疗反应和转化率, 两组的EFS和OS未取得统计学差异。三、外科治疗策略肝癌患者的获益，得益于肿瘤的控制、肝功能的维持、生活品质提升以及 药物副作用的管理。免疫+抗血管生成+TACE具有潜在协同作用1 ） TACE后的肿瘤缺氧微环境：TACE治疗

12、后,肿瘤细胞暴露于极度缺氧 甚至无氧环境中，导致缺氧诱导因子-1a（ HIF-1。）上调。HIF-1M曾加反 过来导致血管内皮生长因子（VEGF ）和血小板衍生生长因子（PDGF ）的 表达上调。2 ）残余存活癌组织中存在较为丰富的新生血管和VEGF表达，这可能是 TACE治疗后残余HCC组织存活的重要原因。3 ）局部治疗的免疫学效应。TACE对HCC微环境的影响：诱导免疫原性 细胞死亡（ICD ）,导致释放各种肿瘤抗原以及危险信号，TACE治疗对 肿瘤免疫微环境具有正向调节作用，如CD4/CD8T、Th17T、T-regsl、IL-22 目前进行一项in期、开放、随机的前瞻性研究：TACE+

13、阿替利珠单抗+贝 伐珠单抗对比单纯TACE用于未治疗的HCC患者，旨在评估按需TACE 治疗联合阿替利珠单抗+贝伐珠单抗对比单纯按需TACE在不可切除的 HCC患者中的有效性和安全性。此外也在开展评估STRIDE （曲美木单抗 +度伐利尤单抗）仑伐替尼+TACE对比单独TACE在可栓塞HCC患者中 的疗效和安全性。新辅助免疫治疗可激活肿瘤免疫应答，缩小肿瘤，清除转移灶，它的独特 优势在于：术前患者肿瘤体积大，新抗原多，免疫系统功能也相对完整, HCC免疫新辅助能够触发机体释放更多肿瘤抗原，激活更多数量和亚群的 T细胞，充分激活免疫应答，术前缩小肿瘤；同时活化的T细胞通过血管 和淋巴管到达并清除

14、微转移灶，引发更大范围的抗肿瘤免疫反应。HCC的全程管理策略（免疫联合治疗策略）1、早期HCC新辅助治疗+辅助治疗新辅助治疗PRIME+HCC :纳武利尤单抗+伊匹木单抗NCT03867370 :特瑞普利单抗单药或联合仑伐替尼辅助治疗Imbrave-505 :阿替利珠单抗+贝伐珠单抗EMERALD-2 :德瓦鲁单抗+贝伐珠单抗2、中期HCC局部治疗 TACE/HAIC/RT 等+IQsTACE+ICIs单药/联合治疗1 ) CheckMate-74w : TACE+纳武利尤单抗土伊匹木单抗2 ) EMERALD-1 : TACE+德瓦鲁单抗+贝伐珠单抗3 ) LEAP-012 : TACE+仑伐替尼+帕博利珠单抗4 ) IMMUTACE : TACE+纳武禾I尤单抗