2023呼吸道合胞病毒感染药物临床试验技术指导原则（全文）.docx
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1、呼吸道合胞病毒感染药物临床试验技术指导原则2023 年 4在药物研发过程中，应考虑人群特征、给药途径以及药 物的ADME特点等，结合非临床研究数据，在早期研究中进 行充分的药代和成人、儿科剂量探索，应基于儿科n期研究 中建立的暴露-反应关系选择儿科皿期临床试验剂量。基于 患者因素（例如体重）的不同给药策略可能利于实现药物目 标暴露量，在in期阶段应考虑这些因素并进行前瞻性剂量 调整。应在in期临床试验中进行证实并进一步评估所选剂 量的安全性和有效性。对于某些药物，可以考虑不止一种给药途径；然而，不 同的给药途径可能会出现剂量不同、以及不同的安全性和有 效性情况。例如，对于中度RSV疾病，可能需
2、要口服形式给 药，而对于可能无法服用口服制剂的重症患者，可能更适用 注射剂。对于吸入途径药物，通过临床试验确定适当的初始 剂量具有一定挑战。申办方应采用适当的预防措施和安全监 测，来评估吸入途径给药的药物安全性。因为对于患有肺部 疾病的个体，吸入药物引起的不良反应的风险可能较高，该 药物应首先在没有肺部疾病的成年人中进行，然后在合并肺 部基础疾病（如慢性阻塞性肺疾病、哮喘等）的成人中开展。三、早期临床试验早期临床试验的主要目标应该是确定药代动力学、安全 性和抗病毒活性，并为后续临床试验的研究设计和剂量选择提供足够的数据。应进行I期临床试验以评估研究药物的安全性、耐受性和 药代动力学。应在健康成
3、人受试者中进行单次和/或多次递增 剂量试验，以评估首次人体试验的安全性和药代动力学。对 于单克隆抗体类预防药物还可获得RSV特异性抗体衰减的水 平（即预先存在的自然获得的中和抗体总量以及外源性中和抗 体）。结合非临床病毒学数据，进而支持n期临床试验的剂量 选择。应结合非临床和临床数据进行药物血浆（肺部）PK/PD分 析；对于吸入给药产品，因其ADME特征的特殊性应予额外考 虑；鼓励测定支气管洗液或支气管肺泡灌洗液的药物浓度。 如存在困难，也可采用适当的方法测定其他部位药物浓度进 行探索，如鼻洗液等。小分子药物和单克隆抗体应进行不同 的药理学评估。建模和模拟方法可能有效地优化抗病毒治疗， PK/
4、PD模型可用于选择最佳持续时间和剂量，并防止出现 耐药性;基于生理学的PK建模方法可用于研究局部（肺）PK和 PDo四、探索性研究（一）II期临床试验设计探索性研究的主要目的是描述成人和儿童的安全性特征和概念验证，以及确定研究药物在药代动力学、安全性和 抗病毒活性方面的最佳剂量和治疗持续时间，以及开始治疗 的时间对疗效的影响。以下是成人和儿童II期临床试验的 研究设计：1 .成人II期RSV治疗性临床试验目前尚不清楚在成人中测定药物抗病毒（抗RSV）活性 是否可以预测婴幼儿RSVLRTI的治疗效果。然而，在有症 状的RSV感染的成人中获得概念验证的证据一定程度上可以 支持婴儿和幼儿潜在临床受益
5、。因此，应在早期临床试验中 评估药物在成人的抗病毒活性（使用病毒学指标）和临床体 征和症状。概念验证临床试验设计，可在具有RSV急性感染症状的 免疫功能低下者和/或老年人开展随机、双盲、对照的治疗试 验，患者在接受研究药物之前应该已经确定感染。在n期试 验中可以探索多个终点，例如RSV病毒载量的变化、临床症 状评分的变化、住院时间以及疾病进展或消退等其他指标。 应根据现行药物批准情况设计对照，可选择标准治疗进行加 载设计的安慰剂对照优效设计。仅在有充分安全有效性数据 的药物批准上市后，方可考虑选择非劣效设计。2 .成人n期RSV预防试验迄今，RSV感染预防药物的开发主要集中在被动免疫预 防，如
6、通过施用抗体来预防疾病。RSV感染免疫预防的科学 基础是基于对婴儿RSV感染的观察性研究，该研究揭示了循 环母体抗RSV抗体水平与疾病严重程度降低之间的相关性。 开发用于RSV预防的新药可能需要在儿科研究之前首先在成 人中进行概念验证试验。2.1 在有明确RSV疾病流行的中心、机构或地区，对老 年人和/或免疫功能低下的成年人进行RSV预防的随机、双 盲、比较试验可选择经实验室确认的、有症状的RSV感染 的发生率作为主要终点，申办方应与机构就终点进行讨论。2.2 对患有急性RSV感染症状的免疫功能低下和/或老 年人进行的随机、双盲、安慰剂对照、比较治疗试验试验可 以提供概念验证的证据，支持RSV
7、预防的潜在用途。患者在 接受研究药物之前应该已经确定感染。在n期临床试验中 可以探索多个终点，例如RSV病毒载量的变化、RSV特异 性体征和症状评估评分的变化、住院时间以及疾病进展或消 退的其他指标。目前境外已有单克隆抗体上市可用于被动免疫。如每隔 3至4周注射一次的人源化单克隆抗体，以及具有长血清半 衰期、流行季给药1次的改良单克隆抗体。中和抗体活性峰 值和活性衰减曲线应在目标人群的试验中进行描述，以支持剂量选择。3 .治疗和预防的II期儿科研究目前学界认为，RSV疾病的病理生理学在成人和儿童患 者之间存在显着差异。婴儿和大龄儿童或成人呼吸道之间的 主要生理和解剖学差异之一是婴儿的气道较小，
8、似乎更容易 受到RSV感染引起的炎症的影响。因此，将成人的疗效数据 外推至儿科患者是不可行的。申办方应开展充分的临床研究, 评估抗病毒药物治疗儿科患者RSV感染的疗效和安全性。在开始儿科研究之前，应在成人临床试验和幼年动物毒 理学研究中证明安全性，以及成人有效性数据充分支持儿童 人群的潜在获益。要考虑的试验类型可能因治疗和预防适应 症而异。在开展儿科研究前，应就已获得的动物及成人研究 数据及时与监管机构沟通。在成人概念验证和安全性得到证明后，可以纳入儿科患 者。通常初始的儿科研究例数应较少，在其证明安全性后可 以逐步扩大。儿科研究设计应类似于成人试验设计，但因为 自然病程、临床表现可能不同（例
9、如，喘息症状在儿童中很 突出，但在成人中不明显），儿科人群选择的终点不同。为了支持ni期临床试验剂量选择，应在n期阶段开 展充分的剂量探索试验。儿科的初始剂量选择应基于PK/PD 数据（如果有）、成人I期和n期试验的安全性数据、细胞培 养和动物模型的抗病毒活性数据以及来自非临床幼年动 物毒理学研究的安全性数据。PD数据可以包括RSV病毒载 量的变化以及体征或症状的改善。可能需要额外的临床药 理学评估来支持特定人群的适当剂量调整，包括肝或肾功 能不全的患者或同时服用其他药物的患者。（二）进入in期临床所需的数据在开展m期试验前与监管机构进行沟通时，应提供来自 n期试验的全部数据，包括所有药代动力
10、学、安全性、概念 验证、抗病毒活性和剂量探索数据。药物开发计划中正在 研究的所有方案都应支持选择合适的药物治疗方案和患者 人群进行in期试验。五、确证性临床研究（一）研究设计1 .RSVLRTI的治疗临床试验在缺乏适当的儿科LRTI抗病毒标准治疗情况下，可在 婴儿中开展随机、双盲、安慰剂对照的加载试验设计用于证 明研究药物的疗效。在这种情况下，可以将研究药物或安慰 剂加载到当前的标准治疗中。根据n期临床试验的结果，在Ill期试验中可能需要额外的剂量探索以优化给药方案。拟 定临床试验的设计还应取决于药物处方和给药途径。而当批准了安全有效的抗RSV药物用于治疗RSV LRTI后，试验设计首先推荐使
11、用阳性对照药的优效性或非 劣效性设计。如果提出非劣效性设计，应提供科学的非劣效 界值计算方法。2 .RSV LRTI的预防试验一些重要因素会影响RSV预防试验的设计，包括药物类 型（例如单克隆抗体、小分子）、其PK和PD特性、治疗靶 点以及药物本身或药物作用类别的安全性信息。需根据研究人群决定选用阳性对照还是安慰剂对照，以 及试验设计类型。对于已有RSV标准预防措施的人群，可将 研究药物与批准的预防药物进行比较，采用随机、双盲、对 照临床试验。此类试验可以评估研究药物相对阳性对照药的 优效性。对于未批准RSV预防或当前没有标准预防措施的人 群，安慰剂对照的优效性试验也可能适用。在季节性流行RS
12、V的地区进行试验时，应安排适当的招 募期，以便受试者接受第一剂单克隆抗体的时间在RSV流行 季前的一定时间内。在整个RSV季节给予的剂量则取决于RSV中和活性的血清半衰期。（二）研究人群对于治疗适应症，申办方应证明在初始儿科研究中评估 的儿科患者群体的合理性。申办方应考虑多种因素，包括在 特定人群中证明临床获益的可能性以及药物的安全性问题， 该药物最初应重点用于患有严重疾病或有严重LRTI疾病风 险的患者。对于儿科患者的RSV预防适应症，应在那些具有发展为 中度至重度RSV LRTI风险的患者（即24个月以下的婴幼 儿）中进行初步的关键研究。对于预防性试验，纳入严重RSV 疾病风险的患者群体，
13、例如出生后第一年的早产儿或出生后 头两年患有CHD或CLD的婴儿，可能有助于更好地确定药物 有效性。尽管大多数严重的RSV感染发生在婴儿身上，但其他人 群也有患严重RSV疾病的风险。任何年龄的HSCT患者都可 能患有严重的危及生命的RSV疾病，因此对RSV药物有很大 的需求。根据干细胞移植的状态，HSCT患者可能会受益于局 限于上呼吸道的RSV感染的治疗，以减少向下呼吸道的进展。 RSV疾病的严重程度可能取决于免疫抑制的程度，由于移植 的性质和对高度免疫抑制的需要，一些患者的风险较高。其 他面临严重RSV疾病风险的人群包括肺纤维化患者和老年人, 尤其是长期居住在护理机构的老年人。研究中可单独考
14、虑相 关设计。（三）入选标准对于治疗试验，应根据符合RSV LRTI的症状表现入组 患者。LRTI的体征和症状定义应在临床方案的入选标准中详 细说明。可以在受试者筛选时使用快速检测方法，例如快速 抗原测试，以选择登记最有可能被感染的个体，从而增加患 者群体。然而，由于某些诊断分析（例如，快速抗原检测） 可能因敏感性有限而将一些RSV感染患者漏筛，从而增加了 筛查患者数量并在招募中引入偏差（即，试验人群可能反映 那些感染了筛选试验敏感的病毒株的患者，而不是代表具有 临床显著感染的患者）。RSV感染都应采用灵敏的检测方法 （例如实时逆转录聚合酶链反应（RT PCR）进行确认，并且 各临床中心的检测
15、方法、标准应统一。由于RSV可能与其他常见呼吸道病毒合并感染，并且由 于病毒合并感染对症状缓解的影响尚不清楚，因此应记录合 并感染并进行敏感性分析以评估合并和未合并病毒感染患 者的治疗效果。如拟开发的RSV抗病毒药物具有广谱抗病毒 活性（例如，抗其他副粘病毒，如偏肺病毒），敏感性分析非 常重要，可以考虑根据是否存在其他呼吸道病毒合并感染进 行分层。通常，RSV LRTI与伴随的或继发的细菌性呼吸道 感一、概述1二、整体研发策略2（一）目标人群2（二）疗效考虑3（三）安全性考虑3（四）研究过程中的剂量选择 4三、早期临床试验5四、探索性研究6（一）II期临床试验设计 6（二）进入III期临床所需
16、的数据 10五、确证性临床研究10（一）研究设计10（二）研究人群12（三）入选标准13（四）随机、分层和盲法14（五）对照的选择 15（六）疗效终点15（七）研究程序和评估时间18染无关，因此建议排除需要抗感染药物治疗的合并其他呼吸道病原感染的患者。对于婴幼儿的RSV感染预防试验，应纳入有严重RSV感 染危险因素的受试者，例如早产、RSV季节开始时的年龄较 小患者，或伴有合并症。在儿科高危人群证实预防效果后， 可拓展至普通婴幼儿人群开展试验。对免疫球蛋白制剂有过 敏史的患者应排除在免疫预防试验之外。在同一 RSV季节 接受另一种RSV预防药物的患者也应排除在外。（四）随机和盲法预防和治疗适应
17、症的临床试验应采用随机、双盲和对照 设计。鉴于终点的主观性和RSV疾病过程中的潜在变异性， 治疗组分配时的双盲对于减少偏倚很重要。在盲法不可行的 情况下（例如，在注射制剂的儿科新药研究中，通常难以使 用安慰剂注射作为对照），应采取额外措施以尽量减少偏倚 并确保随机化的完整性。在随机分配是还要考虑包括中度至重度RSV LRTI的已 知风险因素作为分层因素，例如胎龄和实际年龄、合并症（例 如CHD或CLD）和地理区域。对于治疗适应症，要考虑的分 层因素包括在同一 RSV季节使用单克隆抗体（如有上市）进 行预防、RSV疾病的严重程度以及与其他呼吸道病毒的合并 感染。（五）对照的选择对于不适合安慰剂对
18、照的治疗试验的情况，阳性对照药 物应当选择已批准用于该适应症的药物或公认的标准治疗。 采用已批准上市药物作为对照时，如果考虑非劣效试验设计, 则应提出科学的非劣效性界值并证明其合理性，同时需要与 监管机构讨论。RSV预防试验中，目前可以使用安慰剂对照，并设计为 优效试验。在有预防药物获准上市后可考虑其作为阳性对照。（六）疗效终点目前尚未确定RSV治疗或预防临床试验的疗效终点，申 办方应与监管机构沟通并确定治疗和预防不同严重程度的 RSV感染的可靠和稳健的终点。对于RSV感染的治疗，尚 无可合理预测临床反应的替代标志物。RSV病毒载量的变 化可能为n期PK/PD分析提供剂量范围的信息，但目前m期
19、 临床试验应以临床结局作为主要终点。强烈建议在II期试验中探索多个次要终点，包括临床 和病毒学终点，以显示与主要终点的疗效一致性，并为关键 in期试验的终点选择提供支持。提交方案应包括所选择主 要和次要终点的理由并进行论证。1 .治疗主要疗效终点应评估RSV感染临床体征和症状的改善。 RSV感染的持续时间通常很短（大多数儿童不到2周），因 此需要临床试验在合理的时间范围内评估主要临床终点，而 不是使用替代指标。治疗RSVLRTI的主要终点可以是达到具有明显临床意 义改善的时间。另一个选择是可以在预先指定的时间点使用 多维量表评估体征和症状改善/缓解的程度。对于重度的下 呼吸道感染，可考虑采用W
20、HO顺序量表。可开发适用于不 同人群的测量体征和症状的标准化工具，支持稳健并重复测 量RSV疾病的体征和症状。相关考虑因素应包括呼吸急促、 缺氧和胸壁回缩等体征，以及咳嗽、喘息、嗜睡和喂养不良 等症状。一些如发热、呼吸急促和使用辅助呼吸肌的体征， 可能会更快消退，而其他症状，如喘息和咳嗽，可能会持续 存在，应单独作为共同主要或次要终点评估。申办方应为拟 定的终点和用于体征和症状评估的量表提供充分的依据。可以考虑使用患者报告结局（PRO）工具来评估能可靠地 自我报告的成人和儿童的症状。对于无法自我报告的患者群 体（例如婴儿、幼儿、认知障碍），观察者报告结局（ObsRO） 工具可能用于评估可观察到
21、的RSV相关体征、事件和行为。 常用的评分标准如Wang细支气管炎评分标准、改良TAL评分标准等。但由于目前尚无经验证的RSV疾病体征和症状评 分系统，申办方应提议并提供标准化或经过充分研究的体征 和症状测量工具的理由，并咨询监管机构以开发定义明确且 可靠的工具。主要终点可以使用复合终点或共同终点，申请人应与监 管机构进行充分沟通。未包含在主要终点中的临床相关指标 应作为次要终点和探索性终点，包括：病毒学评估、预防住 院、预防疾病进展、预防重症监护病房入院、氧疗支持的持 续时间、住院持续时间、需要无创正压通气或机械通气、症 状持续时间（如喘息和咳嗽）等。鉴于患有RSV感染的患者可能因各种原因住
22、院和继续住 院（例如，呼吸系统受损、无法口服水或营养），对诸如预防 住院或住院时间等终点的解释可能并不容易。2 .预防在儿科研究中，预防试验的主要终点应该是经实验室确 认的，有症状的RSV感染的发生。过去，预防RSV相关住院 事件被用于儿科患者的RSV预防药物批准；然而，由于RSV 门诊管理的改善，预防RSV相关住院事件作为主要终点的效 力已经降低，可作为次要终点。对使用RSV预防药物来预防儿童后期的喘息或哮喘值得 关注。尽管目前预防药物的上市批准不需要评估喘息等症状 的远期结局，但可以设计临床试验来评估药物对喘息的影响。 预防哮喘的终点比减少长期喘息更具有临床意义，但评估预 防哮喘的研究持续
23、时间将更长，更难进行。如申请预防长期 喘息适应症的试验设计和终点，申办方应与监管机构就研究 计划进行讨论。在成人试验中，预防试验的终点可能包括预防所有有症 状的呼吸道感染、RSV LRTL或RSV上呼吸道感染进展 为 LRTL（七）研究程序和评估时间对于治疗试验，在治疗开始后应尽早开始密集的临床评 估，因为既往健康儿童中，RSV感染典型的自限性过程可能 会限制在后期时间点治疗效果的检测能力。临床评估应在固 定的时间点检测且每天至少进行3次。病毒学评估应按预先 制定的时间采集的样本由中心实验室进行定量RSV RT- PCR检测。临床评估可以包括连续测量呼吸频率、氧饱和 度、呼吸功和无需静脉补液即
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