外泌体干扰肽用于癌症免疫治疗.docx

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1、外泌体干扰肽用于癌症免疫治疗靶向程序性细胞死亡蛋白1(PD-1)/程序性死亡配体 1(PD-L1)的免疫检查点阻断疗法已经彻底改变了癌症治疗。 这些疗法主要由单克隆抗体组成，可特异性阻断T细胞与癌 细胞之间的PD-1/PD-L1相互作用，从而防止T细胞衰竭和 失活，保持强大的抗肿瘤免疫反应。美国食品和药物管理局已经批准了几种抗PD-1/PD-L1 抗体，大量候选抗体正在进行临床和临床前研究。然而，尽 管抗PD-1/PD-L1治疗已被证明在一些患者中有效，但总体 缓解率较低，很大一部分患者对此类治疗无反应。根据最近 的研究，免疫检查点阻断疗法反应有限的主要因素之一是肿 瘤细胞分泌大量的细胞外囊泡

2、(主要是外泌体)。肿瘤源性外泌体(T-EXO s)上表达的PD-L1膜蛋白可以通 过与T细胞结合诱导T细胞衰竭或作为诱饵消耗抗PD-L1来 阻碍抗PD-1/PD-L1治疗。因此，抑制T- EXOs可能是改善 抗PD-1/PD-L1癌症免疫治疗的潜在策略。外泌体干扰肽用于癌症免疫治疗。a, T- EXOs 通过(1)全身抑制T细胞功能和(2)形成转移前小生境导致肿瘤进展。b, Park及其同事的研究表明，一种膜曲率传感抗病毒 肽(AH-D肽)可以特异性地溶解和耗尽酸性肿瘤微环境和血 液循环中的T-EXOs。c,在体内B16-F10黑色素瘤小鼠模型中，AH-D肽治疗 显著降低循环T-EXOs,这(

3、1)恢复T细胞功能，提高抗PD-1 反应，(2)抑制肺转移的形成。Park及其同事的研究结果对癌症免疫治疗领域具有 更广泛的兴趣，因为AH-D肽可以与多种癌症免疫治疗协同 作用，而不仅仅是抗PD-1治疗。例如，CD47是一种免疫检 查点，在肿瘤外泌体上也高度表达。将AH-D肽与抗CD47结 合可以潜在地增强抗CD47治疗的抗肿瘤疗效。Park及其同事表明，使用AH-D肽破坏T-EXO可以显著 改善使用抗PDT治疗黑色素瘤的效果。许多其他实体肿瘤， 如胰腺癌症和结肠癌，也会分泌大量外泌体。AH-D肽可以很 容易地与抗PD-1、抗CD47或其他免疫疗法一起用于治疗这 些癌症。这里描述的AH-D肽的

4、一个关键优势是它可以选择 性地破坏T-EXO,特别是在酸性肿瘤微环境中。因此，当使 用外泌体作为载体时，AH-D肽可以被适配为肿瘤微环境响应 性药物或基因递送的触发物。观察这种AH-D肽与先前报道 的外泌体抑制策略结合免疫检查点阻断疗法的比较将是有 趣的。未来的工作还应该解决AH-D肽是否诱导体液反应，体 液反应原则上可能引起抗AH-D抗体反应并导致肽的快速清 除。这种反应可以通过用携带编码AH-D肽的信使RNA的脂 质纳米颗粒代替肽来回避。虽然需要进一步研究以充分利用 AH-D肽在癌症免疫治疗中的潜力，但与传统的免疫检查点阻 断疗法相比，AH-D多肽与免疫检查点封锁疗法的结合在治疗 效果上取得了重大进步。