北京质量管理体系建设培训班教程.pdf

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1、目 录 蒲公英制药技术论坛简介1 第一部分:孙悦平老师讲课提纲与PPT 课件 药品质量风险管理体系的建立和动态维护 2 第二部分:李永康老师讲课提纲与PPT 课件 质量管理体系建设与风险管理实施24 第三部分：王彦忠老师讲课提纲与PPT 课件 供应商的风险管理57 文件体系的设计与管理76 蒲公英制药技术的传播者 蒲公英制药技术的传播者 蒲公英制药技术的传播者 孙悦 平Tel:13910816611，18901336772Email:2012 年8月药品质量风险管理体系的建立和动态维护2 2012-9-10自我介绍 孙悦平 12年药理学和毒 理学 研究经历 1978-1979：北京 市药检 所

2、药 理室 研究 人员 1982-1990：首都 医科大 学药 理学 教研 室讲 师 1986-1988：瑞典 皇家医 学院 毒理 部访 问学 者 21年制药企业和 医药 咨询经历 1990-1991：西安 杨森制 药有 限公 司药 品注 册经 理 1991-1994：德国 汉姆公 司北 京办 事处 原料 药欧 洲注 册经 理 1994-至今：药 品国 际注 册、GMP 和医 药法 规咨询、WHO 外聘专家药品质量 风 险管理体 系 的建立和 维 护1.药品质量风险管理的程序和方法1.1 质量风险管理的 基本概念1.2 药品质量风险管 理的程序1.3 以风险为基础的 质量保证体系1.4 验证体系

3、和质量 控制战略1.5 质量源于设计（QbD）1.6 建立以风险为基 础的GMP 文件体系2.药品质量保证体系的动态维护2.1 组织结构和人员 培训2.2 偏差处理2.3 变更控制2.4 产品质量回顾分 析2.5 自检和审计1.药品质量 风险管理 的 程序和方 法 GMP基本理念的演变：1963年美国FDA 首次 颁布药品生 产质量 管理规范，要求对 药品生产过程进 行规范 的管理“好的产品 是控制/检验出来 的”。问题：即使有 了管理 体系，但产品 的不合 格率仍然很高。1978年6月，FDA GMP发布的药品工艺 检查验收标准，提 出验证的要求。标志着 质量管理从“质 量检验”提升至“质量

4、保证”提出“好的产品是 生 产出来的”。问题：经过验 证的体 系为变更和创 新增加 了难度，法规 要求过 于僵化，限制了 上市后 药品的质量提 升、技 术创新和行业 发展。因此GMP 必须寻找新的基础，以适 应、鼓 励和促进技术 创新和 质量体系的不断 完善。4 2012-9-10蒲公英制药技术的传播者 5 2012-9-101.药品质量 风险管理 的 程序和方 法“以风险为基础的CGMP”是GMP发 展的第三个里程碑：2002年8月，美国FDA 提出“Pharmaceutical CGMPs for the 21st Century”，2004 年9月发布最终 文稿，并将其称为Risk-ba

5、sed approach 该指南鼓励建 立和实 施以关键环节 的风险 管理为基础的 质量保 证体系，促进现 代质量 管理技术的的 应用，引入了“工艺分 析技术”（Process analysis technology，PAT）、实时放行（real-time release）等新的概念。首次在风险管 理的基 础上提出质量 源于设 计的理念“build quality into product”。好 的产品质量首先是设计出来的，其次是生产（验证）出来的，最后是检验出来的。6 2012-9-101.药品质量 风险管理 的 程序和方 法“以风险为基础的”药品质量管理的法规框架 FDA 的“21世纪GM

6、P”促使ICH 三方共同 建 立新的质量体 系。在ICH Q 部分中增加 了Q8、Q9、Q10，使质量保证体系 整体提 升为“以风险为基 础”的 法规框架：Q8 药品研发：从已 有的经验数据到 QbD、PAT 和设 计空间。Q9 质量风险管理：从无意识的应用到系 统的风险管理理念、程序和评估工具。Q10 质量体系：从 条款的符合性（GMP 审核 表）到质量保证体系符合 性，并通过持续的研发和 知识管理促进产品在生命 周期中的不断完善。1.药品质量 风险管理 的 程序和方 法 ICH Q9 与GMP和其他医药法规、指导文件的关系 目的是为质量 风险管 理提供一个系 统的方 法，而在本世 纪之前

7、制药行业虽然也 在考虑 风险，但缺少 风险评 估的公认的方 式方法，风险评估在执 行上通 常是无意识的。为质量风险管 理制定 原则、规范的 程序和 工具，提高企 业内部 决策的透明度，建立起 与药监机构的 互信机 制，也使法规 机构的 灵活性提高。属于基础文件，独立 于、且又支持 于其它 的 ICH 质量指导文件 的基础和方法文 件，是 制药行业和法 规环境 内对现有的质 量规范、要求、标准、指南的 补充。并不试图制定 超过现 行法规要求的 任何新 的要求。7 2012-9-101.药品质量 风险管理 的 程序和方 法 中国新版GMP采纳了ICH Q9的基本原则：第十三条 质 量风险 管理是在

8、整个 产品生 命周期中采用 前瞻或 回顾的方式，对质 量风险 进行评估、控 制、沟 通、审核的系 统过程。第十四条 应 当根据 科学知识及经 验对质 量风险进行评 估，以 保证产品质量。第十五条 质 量风险 管理过程所采 用的方 法、措施、形 式及形 成的文件应当与存 在风险 的级别相适应。通则部分23次提 到“风险”，37次提到“评估”，大部分评 估属于 风险评估。8 2012-9-10蒲公英制药技术的传播者 1.1 质量风 险管理的 基 本概念风险 风险通常是指损害发生的可能性和严重性的组合 ICH Q9 将“可监测性”加入到因素组合之中 可根据评估对象设计其他必要的评价要素 应权衡各个评

9、价要素在风险评估中权重9 2012-9-101.1 质量风 险管理的 基 本概念风险 决策和决策人 重要的决策需要咨询各方的意见，然而最终的风险决策由风险决策人做出。重要的风险决策人包括质量受权人、质量负责人、QC 负责人、企业负责人等。每个人对同一风险事件的评估结果可能是不同的，决策人的知识、文化、性格以致性别都会对决策产生影响。因此，风险决策人的任命非常重要。10 2012-9-101.1 质量风 险管理的 基 本概念风险 防范强调主动、积极、预先（Proactive）评估 对生命攸关的潜在风险如果不制定防范措施，事后补救为时已晚！实例：温州的动车撞车事故 对信号灯失效 导致的 风险没有做

10、预 先评估，缺少风险防 范的预 案 主动、积极、预先（Proactive）的风险管 理：应当对的 动车运 行监控体系做出 全面的 风险评估，提 出可能 导致系统失效 的各种 假设，识别潜在 危害（hazard）和关键控制 点（HACCP）。关键词：Proactive，主动的、抢先的、提前行动以对付预期的困难的。11 2012-9-101.1 质量风 险管理的 基 本概念风险 决策不能违反 法律和法定标 准 例如：酒后驾驶并不必然会导致事故，但属于违法行为。违反GMP 规范属于违反药品管理法的行为：药品管理法 第九 条 药品生产 企业必 须按照国务院 药品监 督管理部门依据 本法制 定的药品生

11、产质量 管理规范组 织生产。药品管理法 第七 十九条 药品 的生产 企业未按照规定 实施药品生产 质量管 理规范的，给 予警告，责令 限期改 正；逾期不改正 的，责 令停产、停业 整顿，并处五千元以 上二万 元以下的罚款；情节严 重的，吊销 药品生 产许可证 因此，风险评估的最终决策必须考虑法规符合性。然而，法规条款的制定也应以对患者的风险为基础，如果一味提高质量控制标准，只能提高患者的用药负担。12 2012-9-10蒲公英制药技术的传播者 1.1 质量风 险管理的 基 本概念药品 质量风险管理 的要点 建立有效的质量风险管理体系，包括：明确决策人和 组织方 式 制定风险管理 程序、计划和决

12、策程 序 制定残余风险 的可接 受标准，同时 要论证 决策的风险 建立风险审查 机制，评估风险降低 的有效 性 建立风险决策 人与利 益相关方之间 的沟通 机制 制定风险管理计划，预先、主动地（proactive）识别和控制潜在的质量风险。灵活掌握风险评估工具和方法，提高风险决策的可靠性。13 2012-9-101.1 质量风 险管理的 基 本概念药品 质量风险决策 的利益相关方 利益相关方 企业员工 医院/医生 药监机构 经销商 患者（最终的 风险承 担者）药品风险直接伤害的对象是患者，因此通过管理质量风险首先要保护的是病人和公众的利益。14 2012-9-101.1 质量风 险管理的 基

13、本概念风险 管理的组织和 职责 企业应当有一个由多学科专家组成的质量风险管理团队。团队中除了具有丰富质量风险管理程序知识的人士之外，还要有来自相关领域的专家（如质量部门、企业研发、工程、政府事务、生产操作、销售和市场、法律、统计学和临床医学等）。风险决策人的协调和策划职责：负责协调质量 风险管 理，能够跨越 企业的 各种职能部门 保证质量风险 管理程 序被确定、开 展及审 核，并保证足 够的可 用资源15 2012-9-101.2 药品质 量风险管 理 的程序药品 质量风险管理 基本程序 质量风险管理是对药品生命周期内的质量风险进行持续不断的评估、控制、沟通、审核的系统过程。有计划的预先 对质

14、量 体系的风险进 行评估：评估应在与 细节上 积极主动地综合 考虑所 有与特定风险 相关联 的因素 因投诉、偏差、不合 格产品、审计 缺陷等 事件触发的风 险评估：评估应针对不 良事件 产生的根本原 因，决 定是否需要制 定预防 措施及预防措施 的有效 性 具体管理模式如ICH Q9的风险管理程序图所示，也可以使用其他的模式。16 2012-9-10蒲公英制药技术的传播者 启动质量风险管理程 序风险 评估风险 识别风险 分析风险 评定风险 控制风险 降低风险 接受质量 风险 管理 流程 的结 果/输出风险 审核审核 事件风 险 沟 通 风 险 管 理 工 具 不可接受1.2 药品质 量风险管

15、理 的程序 风险管理程序不是强制性的和一成不变的：正式的风险管 理程序：按照规定的 程序，如SOPs 非正式的风险 管理程 序：有时可根 据经验 作出决策 并不强制使用 正式的 风险管理程序 GMP体系是否基于风险管理，关键是看主要的管理程序是否与风险管理程序相互融合将ICH Q9 的风险管理程序尽可能广泛地运用到GMP 管理程序中。18 2012-9-101.2 药品质 量风险管 理 的程序第一阶段：风险评估（risk assessment）风险识别（risk identification）：通过根 本原因调查，明确出现 的质量问题和/或风险疑 问，是风险管 理程序后续 步骤的基础。还包括

16、识别潜在的风 险，即“什么可 能会出错”的问 题，以及识别 可能的后果，此时要评估 用于识别 潜在风险的假 设的可信 度。系统地 利用收集的信 息，包括 历史数据，理 论分析，多方意见，利 害相关方的 关切。风险初 步分级，以便 确定进一 步评价所需动 用的资源。有助于风险识 别的工 具：流程图、审 核表、工艺图、原因和影响 图（鱼骨图）19 2012-9-101.2 药品质 量风险管 理 的程序第一阶段：风险评估 风险分析（risk analysis）：对识别 的风险进行估 算，确定“出错的可 能性 有多大？”和“后果（严重性）是什么？”，即对危害 进行定性和定 量分析。定量评 价：概率数值

17、（后果发 生的可能性），用于具 有统计学因果 关系的风险 评估。半定量 评价（风险测 量）：将 严重性、可能 性及可监 测性等多重等 级的因数相 乘，形成对相 对风险的 整体评价，评 分程序的 中间步骤有时 可以采用定 量的风险评价。常用工具/方法：统计 学计算、失效 模式影 响分析（FMEA）、危害分析和关键控制 点（HACCP）等20 2012-9-10蒲公英制药技术的传播者 1.2 药品质 量风险管 理 的程序第一阶段：风险评估 风险评定（risk evaluation)：风险评定会整 体考虑 所有三个基本 问题的 证据强度，即：(1)什么可能会出错？(2)出错的可能性有多 大？(3)后

18、果（严重性）是 什么？将已被识别和 分析的 风险与给定的 风险标 准进行比较，确定其 是否被接受（风 险决策）。21 2012-9-101.2 药品质 量风险管 理 的程序第二阶段：风险控制 风险控制的目的：将风险降到可接受水平。风险控制的投入应该与风险的重要性成正比。决策者可以使用不同的程序，例如效益成本分析，实现风险控制的最佳水平。风险控制需关注以下方面问题：风险是否超出 了可接 受的水平？如何降低或消 除风险？什么是利益、风险和 资源之间的恰 当平衡？在某一特定的 风险被 控制后是否会 产生新 的风险？22 2012-9-101.2 药品质 量风险管 理 的程序第二阶段：风险控制 风险降

19、低：纠正措施与预防措施（CAPA）的制定 和实施 纠正措施与预 防措施 实际上是不同 的概念，纠正措施是 为了防 止重现，而预防 措施是 为了防止出现。前者 是救火，后者 是防火。因此，关键是 预防措 施的制定。风险降低的前 提是风 险识别。如果 不清楚 病因，就无法 制定预 防措施。因此，对根本 原因的彻底调 查是必 不可少的。举例：计算机 病毒感 染的处理和防 范 纠正措施针对的是如 何使计算机从感染病 毒后的瘫痪中恢复 预防措施是如何制定 病毒预防程序让计算 机不再受病毒感染 预防措施的不断完善：从制定简单的病毒 监控程序，到病毒侵入的实时报警、实时 更新、实时维护23 2012-9-1

20、01.2 药品质 量风险管 理 的程序第二阶段：风险控制 风险降低：质量风险超过 可接受 水平时缓解或 避免风 险的措施有时 需要额 外的研究开发工 作，包 括：降低损害的严重性（如降低起始原料中的 杂质）降低风险发生的可能 性（如提高空气净化 级别）提高对危害或风险的 可监测性（如实时监 控和报警）有时风险降低 措施的 实施可能给系 统引入 新的风险或提 高其它 现有（潜在的、残余的）风险的严重 性。所 以应当进行风 险审核，确定并评价在 执行降 低风险的程序 后产生 的任何变化。24 2012-9-10蒲公英制药技术的传播者 1.2 药品质 量风险管 理 的程序第二阶段：风险控制 风险的“

21、接受”或“不可接受”标准：可预先制定风 险接受 标准，如采用FMEA 的风险测量方 法，低 于可接受标准的 风险称 为“残余风险”。重要的决策不 能完全 信赖风险接受 标准，还需要综合已 有的知 识和经验，并重 新考察 风险评估的程 序。残余风险是指以下损害 已经得到评估 且风险 已被接受 已经识别但该 风险尚 未被正确的评 估 还没有被识别 还没有与对患 者的风 险相关联25 2012-9-10零风险是不可能实现的愿望1.2 药品质 量风险管 理 的程序第三阶段：质量风险管理程序的终止和审核 当根据风险管理程序做出决策后，包括接受某种程度的残留风险，就可以关闭这一特定风险的评估程序 依据正式

22、风险 管理程 序作出决策之 后必须 将输出和结果 与利益 相关方进行交流 沟通 适当的文件归档：依具体情况可 选择简 短的总结或详 细报告 应包含根本原 因和总 结 残留风险应单 独归档26 2012-9-101.2 药品质 量风险管 理 的程序第三阶段：质量风险管理程序的终止和审核 风险审核：风险管理应当 是质量 管理过程的一 个并行 部分，应在质 量保证 体系框架内建立 风险管 理的审查或风 险事件 监督的机制。应结合最新的 知识和 经验对风险管 理程序 的输出/结果进行 跟踪 和审核。风险的审核频 率应基 于风险的水平。风险审核还应 包含对 风险接受决定（残留 风险）的再审 议。27 2

23、012-9-101.3 以风险 为基础的 质 量保证体 系 QA 体系的建立应 以风险为基础：QA 保证的是产品质量，所以建立QA 体系要从产品质量标 准入手。质量保证就是 要保证 所有影响产品 质量的 因素 都得到控制，才 能保证生产出的 产品是 合格的。影响产品质量 的因素 即“关键的”影响因 素，哪些是关键 的影响 因素，要基于已有 的知识 和经验，通过 风险评 估来确定（ICH Q9)。所有关键的影 响因素 都应得到控制，必须 基于科学制定 控制限 度或可接受标准（ICH Q8），并对能否 实现这 些控制限度进 行验证。知识和经验的 欠缺可 能导致无法识 别所有 的关键因素，因此质 量

24、体系要在产品生 命周期 内不断完善，而 且 研 发管理 和 知识管 理 必须要纳入质量保 证体系 的范畴（ICH Q10）。28 2012-9-10蒲公英制药技术的传播者 1.3 以风 险为基 础的 质量 保证 体系29 2012-9-10“以风险为基础的QA 体系”的制定程 序产品注册批准 关键质量特性（CQAs）基于风险（Risk base）基于产 品 关键影响因素（product base）基于科技（Scientific base）控制限度和技术解 决方案验证主计划（VMP）GMP要求*基于 法规（Regulatory base）验证 文件化 HVAC/水系统/质量保证体系*按照Q10的

25、理念，GMP 应与产品的质 量特 性相关联，从过去 的条款 符合提升为体 系符合。保证 产品持续 符合注册 批准1.3 以风 险为基 础的 质量 保证 体系30 2012-9-10风险评估风险降低回顾跟踪不接受沟通：信息 收集、评 估、管 理、调 查、报告等 工具：问卷表、流程 图、鱼骨 图、FMEA等 程序的启动：产品质 量 保证体系的建立（工 艺/物料/厂房设 备/环境/人 员操作/监控 方法等）接受1.4 验证体 系和质量 控 制战略31 2012-9-10结 论：工艺不 稳定验证生产工艺验证和稳 定性情形1：设计的控制参 数通过验证，但在实 际生产中经常出现不 明原因的不合格情况 风险

26、评估：对患者的风险极大 原因：存在未识别的关键影响因素 措施：加强偏差的根本原因调查，研究制定新的产品控制战略，建立关键参数的“设计空间”1.4 验证体 系和质量 控 制战略32 2012-9-10结论：工艺比 较稳定，但能力不足验证生产工艺验证和稳 定性情形2：设计的关键控 制参数通过验证，但 在实际生产中偶然出 现微小的偏差 风险评估：对患者的有一定的风险 原因：对关键影响因素的控制不足 措施：调查根本原因，研究进一步降低风险的方法蒲公英制药技术的传播者 1.4 验证体 系和质量 控 制战略33 2012-9-10验证生产 工艺验证和稳 定性情形3：设计的关键参 数控制范围通过了验 证，并

27、在实际生产中 不断减小常见原因引 起的变异 风险评估：产品风险随着经验积累而不断降低 原因：贯彻Q8/Q9/Q10产品生命周期内质量体系不断完善的理念结论：工艺稳 定性和 工艺能力不断 提升34 2012-9-101.4 验证体 系和质量 控 制战略 关键质量特性（CQAs）及其潜在 影响因素的确定：关键质量特性 关键 影响因素可 接受标 准验证QA 体系上图中每一方面均有可能影 响产品的CQAs，应找出所 有关键要素，可采用适用于风险识别的工具，如流程图、工艺图、鱼骨图等，并结 合已有的知识和经验。1.5 质量源 于设计（QbD）R&D应纳入QA 管 理范围 新版GMP条款：第九条 质量 保

28、证系 统应当确保：（一）药品的 设计与 研发体现本规 范的要 求；（二）研发过程要体 现出“质 量源于设计”，因此必 须与生产密切 结合 研发过程的监 控非常 重要：文件、记录的管理 变更控制 研发和注册人 员要了 解生产和检测 的条件，注册批准的 工艺和 标准要能够反映 出生产 的实际情况1.5 质量源 于设计（QbD）QbD与传统研发方法的差别 Traditional R&D：传统的研发方案 一般只 能得出一个实 验室认 为适合的一系列 参数控 制范围，这些 参数控 制范围再经过 工艺放 大，不断对设计 进行变 更，找到商业 化生产 的控制参数范 围。由 于前期的研发数 据不能 覆盖“设计

29、空间”（“edge of failure”），导致后续的过程 中产生 的设计变更越 来越多。Excellent R&D(QbD)：优秀的研发方 案采 用好的实验设 计方案，优化实验组 和，用 最少的试验次 数得到 多个参数的设 计空间，在后续的工艺 放大和 商业生产中，如果控 制范围落在设 计空间 之中，最大限度 地减少 了设计变更。蒲公英制药技术的传播者 1.5 质量源 于设计（QbD）PAT 和实时放行 对工艺中的关 键控制 参数进行实时 监控，保证每一个最 小剂量 单元药品的质量，虽然 有可能违反现 有的GMP 管理规定，但由于 在风险控制上具 有明显 的优势，因此 在经过 严格审查之后

30、，可以 得到批准。目前 美国和 欧洲已批准了 几十项PAT 申请。实例：灭菌工艺 压片工艺 37 2012-9-101.5 质量源 于设计（QbD）如何确定生产 工艺的 关键参数：工 艺控制 范围需要通过 实验取 得科学依据，例如制 粒的干 燥有三个关键 参数：初始的水份含 量、温 度和平均粒度，下图 显示三 者之间的相互 作用对 降解产物Y产生 的影 响。38 2012-9-10实验表明：初始的湿度和温度存在相互作用；但是初始的湿度和平均粒度之间没有相互作用，在温度和平均粒度之间也不存在相互作用。这个实验成为制定关键工艺参数的依据。来源：ICH Q81.5 质量源 于设计（QbD）双参数设计

31、空间的确定方法：设计空间的描述需要得到相应面图或轮廓图（左图）和工艺参数范围的非线性定义（右图）或线性的组合。39 2012-9-101.5 质量源 于设计（QbD）多参数设计空间的制定：在涉及多参数 的情形 下，设计空间 可以表 达两个参数，然后在 第三、四种参数 的变化 范围内取不同 的数值（如，高、中、低）。或考虑作出这 些设计 空间的堆栈图。质量分析报告 可以作 为评价的数据，考察 两种工艺参数 的变化 对质量的影响（要有统 计学分析）。例如制粒的生 产工艺 中松散度和解 离度是 两个重要的控 制指标，对于片剂的质 量来说 两者都有合格 范围，如影响这两种 指标的 工艺控制参数有 两种

32、以 上，如何考察 这些参 数的控制范围 改变对 松散度和解离度 这两个 指标的影响呢？实验设计：应 分别研 究两种参数的 变化对 单一指标的影 响，得 出变化曲线，而 两个指 标变化曲线的 重叠部 分可以成为备 选的设 计空间，然后再 与其它 两种参数影响 的空间 进行重合比较，制定 最后的多参数控 制的设 计空间。2012-9-10 40蒲公英制药技术的传播者 2012-9-10 411.5 质量源 于设计（QbD）图例：制粒工艺中控制参数设计空间的制定2012-9-10 421.5 质量源 于设计（QbD）图例：制粒工艺中控制参数设计空间的制定2012-9-10 431.5 质量源 于设计

33、（QbD）实例：原 料药合 成 中影响因 素的控 制 范围一种化学原料药在合成中可同时 出现主产物和副产物2012-9-10 441.5 质量 源于设 计（QbD）因子设计（Factorial Design）：箱线图（Box-Behnken）三因素各两个 水平的 实验设计，立 方图中 每个顶角代表 一组实 验条件，结果可以 用四维 作图来显示（如下图）蒲公英制药技术的传播者 2012-9-10 451.5 质量源 于设计（QbD）主产物收率、杂质D和杂质E的检 测数据：2012-9-10 461.5 质量源 于设计（QbD）将数据处理得出任意两种因素相互作用的平均值2012-9-10 471.

34、5 质量源 于设计（QbD）2012-9-10 481.5 质量源 于设计（QbD）确定的设计空间：三个控制目标重叠的区域 需要追究的问 题：（1）控制目标的 制定依 据，杂质是否 能够低于规定的限 度；（2）质量控制整 体战略蒲公英制药技术的传播者 1.6 建立 以风险 为基 础的GMP 文 件体系49 2012-9-10 以风险为基础的GMP文件体系：2.药品质量 保证体系 的 动态维护 知识和经验是风险分析和体系不断完善的基础：知识的来源：持续研发获得的知识 生产中积累的运行数 据 生产监控的数据 科学文献 知识的文件化 和档案 化 报告系统的常态化和 文件化 评估、分析和论证的 常态化

35、和文件化 将重要的质量和技术 讨论会议结果形成文 件 通过知识管理 提高对 产品和工艺的 认知水 平50 2012-9-102.药品质量 保证体系 的 动态维护 动态维护是一个循环：如发现体系失 效信号（偏差、不良 趋势、GMP 缺陷等），应进行根本原因调查，以试 图找出未受控 因素。制定新影响因 素的控 制方法和可接 受的控 制范围。进行验证或确 认，并 纳入质量文件 体系（变更控制）质量体系得到 完善，且丰富了产品 知识。51 2012-9-1052 2012-9-102.药品质量 保证体系 的 动态维护变更控 制/完善质量保 证体 系风险评 估根本原 因调 查制定纠 正/预防 措施（CA

36、PA）措施执 行的 跟踪和有效 性评 估（风险 再评 估）经验证/确认 的质量保证 体系：可稳定地 生产 出符合质量 标准 和注册要求 的产 品发现体 系失 效或 不良趋势，来 自：-偏差报告-QA 监控-自检、审 计-投诉-产品质量 回顾质量保证体系的动态 维 护应形成环路，任何 一 个环节都不能缺少，所 有相关的质量活动都应是质 量 保证部（QA）的职 责。知识 管理：生 命周 期的 知识 积累 和管 理质量 体系 的不断 完善蒲公英制药技术的传播者 2.药品质量 保证体系 的 动态维护 动态维护的循环与ICH Q9风险管理程序是一致的：当发现发生体 系失效/不良趋势时，启动风 险管理程序

37、 风险识别：体 系失效 信号的详细描 述，危 害性的风险分 级 风险分析：基 于科学 和经验，根本 原因调 查是关键 风险评估：首 先考虑 对患者的风险，其次 考虑对企业的 风险 风险降低：制 定纠正 与预防措施，监督执 行 风险接受：重 新对危 害性进行评估，如果 接受残留风险，进行 结果输出（报告、文件 修订、体系完 善）风险审核：定 期对措 施有效性和残 留风险 的可接受性进 行再评 估53 2012-9-102.药品 质量保 证体 系的 动态 维护54 2012-9-10风险评估风险降低回顾跟踪不接受沟通：信息 收集、评 估、管 理、调 查、报告等 工具：问卷表、流程 图、鱼骨 图、F

38、MEA等 程序的启动：发现体 系 失效或不良趋势-来自偏差报告/QA监控/自检/审计/投诉/产品质量 回顾接受2.药品质量 保证体系 的 动态维护 动态维护中常用的质量风险管理方法：运用风险管理 程序处 理每一个出现 的质量 风险，如：根 本原因 分析、统计学、风险工 具；选择动态评估 工具（如：FTA、FMEA 等）找出哪些是 需要优 先解决的最明显 的风险；可以运用六西 格玛（6）项目管 理方式针 处理优先风险，组建 无部门界限的问 题解决 小组，有时需 要配备 负责人或协调 员；55 2012-9-102.药品质量 保证体系 的 动态维护 风险评估的程序和原则应在以下活动中得到执行：偏差

39、和OOS 结果的调 查和预防纠正 措施 投诉和召回 变更控制和设 施设备 变更 新产品和新工 艺的引 入 抽样和检测方 法 供应商确定及 物料供 应链的耐用性 和可追 溯性 验证和确认 返工、再加工 和工艺 监控 产品、工艺和 程序的 定期回顾-详见PIC/S组织2012年3 月26日发布的“QRM 执行情况评估”的检查员备忘 录蒲公英制药技术的传播者 2.1 组织结 构和人员 培 训 质量保证体系的组织结构设计应加入风险思考：质量责任人和 产品放 行人的责任与 权力 生产操作与质 量监控 相互独立 避免职责的空 缺和重 叠 各种质量信息 的报告、收集和处理 跨部门的各种 质量任 务的执行和协

40、 调，为 质量体系不断 完善而 协同努力 如果在组织结构中不能实现上述全部功能，就会产生质量风险。57 2012-9-102.1 组织结 构和人员 培 训 谁是关键人员？新版GMP 规定的关键人员是指质量 受权人、质量负责人、生产 负责人和企业负 责人。除了GMP 规定的关键人员之外，还 有谁对 药品质量有重要 影响？建议通过风险 评估程 序确定每个岗 位的人 员如何影响产 品质量？影响的后果（严重性）是什么？发生的可能性？谁来监控，如何监控（可监测性）？根据风险排序，找出 哪些岗位是影 响产品 质量的关键岗 位，在 这些岗位工作的 人员属 于企业的关键 人员。58 2012-9-102.1

41、组织结 构和人员 培 训 QA 应设置专门的 岗位负责人员的质量保证：人员数量 人员质量标准 的制定 人员表现的审 查和评 估 培训计划制定 和执行 培训师管理 培训效果评估 人员偏差和培 训偏差 相关文件和档 案管理59 2012-9-102.1 组织结 构和人员 培 训 人员数量对药品质量的影响 新版GMP 第18条 企业应当配备足 够数量 并具有适当资 质（含 学历、培训和实 践经验）的管理和操 作人员 人员数量不足 会导致 质量目标难以 实现 人员数量是否 足够需 要验证或确认 是否 有人 员承 担偏 差调 查或OOS 调查、产 品质 量回 顾、CAPA 评估 等“计划外”的工 作 关

42、键 岗位 是否 有备 用人 员60 2012-9-10蒲公英制药技术的传播者 2.1 组织结 构和人员 培 训 QA 对人员质量的 管理：QA 应有专门的人员负 责人员的质量 和人员 培训的监控 对所有关键人 员都要 制定可接受标 准：学历（知识）经验（年限）能力（体能）在QA 组织结构设计和 人力资源管理 文件中，要制定关键 岗位的 人员质量标准和 监控机 制。确认初始的和 持续的 培训计划的适 合性：基于教育、经验和工 作习惯 定期对以前的进行培 训效果评估（有效性）61 2012-9-102.1 组织结 构和人员 培 训 将培训体系与风险管理程序相结合：风险识别：人 员差距（技能、知识、

43、意识 等）风险分析：差 距的危 害分析 风险评定：确 定培训 需求和制定培 训计划 风险降低：实 施有效 的培训（培训 师、培 训方式方法）结果输出：培 训记录、报告 风险评价和跟 踪：培 训效果调查和 评估62 2012-9-102.1 组织 结构和 人员 培训63 2012-9-10风险评估风险降低回顾跟踪不接受沟通：信息 收集、评 估、培训 师管 理、调查、报 告等 工具：问卷表、管理 结构 图、鱼骨 图、FMEA等 培训计划制定或修订 的 启动接受2.1 组织结 构和人员 培 训 通过差距分析和风险评估确定培训需求：对照岗位说明 书和人 员标准，定期 核查和 评估人员质量：自我 评估

44、班组 负责 人评 估 QA评估 列出差距，确 定哪些 是风险最大的 人员差 距，起草评估 报告，归纳出培训需求 此外，人员因 素导致 的偏差，需要 通过培 训纠正和预防 只有来自于第 一线的 实际培训需求 才能制 定有针对性的 培训计 划，并对培训实 际效果 进行评估64 2012-9-10蒲公英制药技术的传播者 2.1 组织结 构和人员 培 训 初级培训：常规但必须有 效，如 人员上岗前的 培训 持续培训：适应最新法规 要求的 培训 满足实际培训 需求的 培训 关键人员的特 殊培训 制定程序：各个部门提交 计划，QA 汇总，制定全公司 的GMP 培训计划，质量负责人审核，总经 理批准 执行程

45、序：人力资源部执 行，QA 监督65 2012-9-102.1 组织结 构和人员 培 训 影响培训有效性的主要因素：培训师：应建立培训师档案：谁是培训师、资质、培训记录和评价信息 培训师的培训（TTT）：培训的有效期 培训师的培训效果评 价 培训的方式方 法：宣讲灌输式：当前的 主流培训方式 一对一或一对多辅导（Coach）：经验传 授 实际操作培训（OJT）：SOPs 情景培训：问题解决 或案例讨论 自我培训：指定目标 自学，e-learning 跟班培训：工厂学校、培训师跟随 其他方式：参观、研 讨会、客户交流等66 2012-9-102.1 组织结 构和人员 培 训 培训的效果评估：第一

46、层级：参 加培训 的人数和当场 反馈 第二层级：考 试的分 数 第三层级：培 训后的 实际效果 第四层级：培 训所创 造的效益 第五层级：培 训对企 业发展战略和 生存的 影响67 2012-9-102.2 偏差处 理 什么是偏差？偏差是指任何 偏离生 产工艺、物料 平衡限 度、质量标准、检验 方法、操作规程 等的情 况。所有偏差 均应报 告和调查，包 括物料 管理、人员培训 等。偏差不是错误，而是 完善质量保证 体系的 机会。通过偏 差调查 发现体系的缺陷 和不足，制定适当的 预防措 施以使体系得 到完善 要比偏差产品的 放行更 为重要。偏差是检验GMP 管理体系的一面镜 子。68 2012

47、-9-10蒲公英制药技术的传播者 2.2 偏差处 理 偏差调查与质量风险管理的关联：偏差调查实际 上是风 险识别的过程，通过 偏差调查有可 能找出 为未受控的关键 影响因 素，残留风险 档案有 助于识别引起 偏差的 原因。偏差处理的关 键是根 本原因的调查，不了 解根本原因，就无法 进行风险评估，也无法 制定预防措施。偏差调查不能 简单地 以“操作失误”或“设备故 障”作为调查 结论，应继续调查更 深层的 原因。应根据偏差对 产品质 量的影响程度 确定偏 差的级别。偏差产品的放 行也应 符合风险管理 的原则。69 2012-9-102.2 偏差处 理 将偏差处理程序与风险管理程序相结合：启动风

48、险管理 程序 偏差报告：对偏差做 详细的描述，报告部 门领导、QA 保护现场，准备产品 和工艺相关信息和资 料 风险识别 根据对偏差原因做初 步评估，对风险进行 分级（微小、中等、严重）根据风险等级启动不 同的风险评估程序 是否也影响到其他批 次的产品 风险分析 根本原因调查：是否 存在以前未识别的关 键影响因素 对失效模式的影响进 行分析70 2012-9-102.2 偏差处 理 风险决策 风险是否接受，是否 需要采取风险减低措 施 对偏差产品放行的风 险进行评估（QP 的独 立决定）风险降低：根据偏差的根本原因，制定预防与纠正措 施（CAPA），有时需要启动新的研发项 目 预防措施是关键，

49、QA 体系的完善比偏差产 品的放行更为重要 风险审核：对预防措施的有效性 进行跟踪评估（风险 再评估）定期把所有的偏差集 中起来进行综合评估 风险沟通：内部沟通：偏差报告、调查、分析、评估、决策和审核过程中的沟通，向上级公司 报告 外部沟通：重大偏差 考虑向药监机构报告71 2012-9-102.3 变更控 制 变更控制的目的是确定是否需要采取措施来确保系统维持在已验证状态。应根据对质量体系稳定性的风险确定变更的级别。鼓励通过技术创新提高产品质量，而新的技术和标准的实施应通过严格的变更管理程序进行控制。文件变更和硬件变更应采用相同的程序或相同的原则进行控制。重大变更应制定验证方案，方案中应考虑

50、与该项变更相关的所有影响因素及变更前后这些影响因素的对比。应对通过验证收集到的所有信息进行风险评估和深入分析，以证明能够将变更的质量风险降低到可接受的范围。72 2012-9-10蒲公英制药技术的传播者 2.3 变更控 制 是否将QA 体系所 有改变纳入变更控制的管理范围：厂房、设备和 仪器的 改变 质量标准、检 验方法 和参照物质的 改变 物料供应商的 改变 工艺控制参数、方法 的改变 岗位和人员的 改变 GMP 文件的改变 预防纠正措施 的制定 和跟踪 73 2012-9-102.3 变更控 制 将变更控制过程与风险管理程序相结合：启动变更管理 程序 变更申请：对需变更 的文件及变更理由做