冻干机灭菌新工艺.docx

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1、冻干机在线灭菌工艺GMP2023 版于 2023 年 3 月 1 日公布实施，国家食物药品监视治理局要求全部注射剂企业必需于 2023 年 12 月 31 日通过 GMP 认证，药品生产企业尤其是注射剂生产企业将面临一轮的考验。最近一段时刻，“冻干机是不是必需在线灭菌”这一问题被再一次提出。在 GMP1998版的认证中就有过一次大争论，专家们最终的意见是“鉴于国情，对冻干机的在线灭菌不作强制性要求，但企业应付冻干机的无菌进展充分验证”。因此，不具有在线灭菌功能的冻 干机均通过GMP1998 版本认证。世异时移，GMP2023 版公布了，您的理念不更可能麻烦就来了。本着相互学习，一起进步的，就冻

2、干机灭菌问题，谈谈本人的生疏， 不妥的地方欢送批判指正。1. 冻干机必定要在线灭菌吗？生产冻干粉针剂的真空冷冻枯燥机必定要在线灭菌，而不单单是消毒。最近几年间续有一些生产冻干粉针剂的企业通过了欧盟或FDA 认证，冻干机具有在线灭菌功能，而且批与批之间进展灭菌，这是一项最大体的要求。中国 GMP2023 版与欧盟GMP 的要求已大体全都，强调的都是“质量风险治理”，无庸置疑，对冻干机进展在线灭菌而不单单是消毒是通过GMP2023 版认证的最大体条件。中国药典2023 版附录灭菌法：无菌分装及无菌冻干是最多见的无菌生产工艺， 相关的设备、包装容器、塞子及其它物品应承受适当的方式进展灭菌，并避开被再

3、次污染。冻干粉针剂生产进程中从药液的除菌过滤到轧盖完成，药品在生产环境中暴露时刻长达30-50 小时，其中约 30 小时都在冻干箱中，为了保证产品的无菌，因此需要把冻干箱枯燥箱、冷肼、相关管道作为一个无菌空间来治理。2. 为何 GMP2023 版对“无菌药品”部份进展大幅度的修改？从事过无菌药品的同行应当都明白，GMP1998 版太过落伍，企业执行进程中，无菌风险无法操纵，国家局不能不提出“万级”与“无菌万级”的概念进展过渡。GMP2023 版 对“无菌药品”进展大幅修订使其内容与欧盟GMP 大体全都。大幅提升要求的要紧缘由有三：平安用药的需要：无菌药品的给药方式一样是透过人 体自我疼惜屏障，

4、承受注射或输液的方式直接进入血液或组织，作用快速，因此药品质量的 问题将快速挟制到病人的生命。提高竞争的需要：中国参与世贸，参与全世界竞争，需要 高质量的药品，很多具有实力的企业已领先通过欧盟或FDA 认证。人民用药的需要：国内制药企业小而散，懂药与不懂药的都扎堆于制药业，低水平重复建设，最终致使恶性竞争， 产品质量受到阻碍。近几年国内药害大事频发，国民反响猛烈，向国际标准看齐势在必行。埋怨“国际标准，国内价钱”已没有任何实质意义。3. 国内生产冻干粉针剂的冻干机装配水平如何？某冻干机制造企业曾对国内生产冻干粉针剂的药企调查统计数据显示：目前国内在用冻干机只有 10%配置了在线蒸汽灭菌SIP系

5、统。10%配置 SIP 装置的冻干机，也没有完全发挥其功用。在生产中也没有做到批与批之间进展灭菌，有的药企一周或一月灭菌一次，有的药企乃至将 SIP 系统成了摆设，仅在GMP 认证时呈现给认证专家看。要紧由于SIP 系统自动化程度高，故障率相应较高，灭菌周期长等缘由，另外 90%的冻干机均未配置SIP 系统，在生产中只是承受消毒剂进展处置。其中大部份利用 75%酒精，也有承受臭氧乃至甲醛处置的。也正是考虑到上述“国情”，才有了前文中“专家们的最终意见”。承受配置在线灭菌的冻干机？造成目前局面有以下缘由：国内买不到：由于技术缘由，我国在 1998 年以前大体上生产不出具有SIP 功能的冻干机，少

6、数几家财力雄厚的生化药厂只能选择国外冻干机。1998 年以后，以东富龙公司为代表的冻干设备生产企业才能生产出具有SIP 功能的冻干机。质量风险意识低：中国药企普遍存在根底较差，质量风险意识较低，在执行 GMP 时留意“符合性”，且 GMP 认证检查员考虑到“国情”，让未配置在线灭菌冻干机的企业均通过GMP1998版认证。于是药企普遍有如此的生疏：“既然只进展冻干箱消毒就能够通过 GMP 认证，说明是“符合 GMP 要求”的，那又何须花大价钱去购置配置在线灭菌装置的冻干机呢？”。设备价钱高：配置 SIP 系统的冻干机价钱比一般冻干机贵了快要一倍，利用、保护费用也相对提高。灭菌周期长：一样进展在线

7、蒸汽灭菌周期8-10 小时，致使生产周期延长，关于生产量大，产品附加值低的药企，确信不情愿。5. 配置 SIP 系统的冻干机与一般冻干机的不同在哪里？第一配置 SIP 系统冻干机的枯燥箱体和真空冷凝器属于D 类压力容器，其箱体和冷肼在设计和制作上也要比一般冻干机简洁得多，例如：枯燥腔室不能利用有机玻璃或一般玻璃观看窗，箱门应利用不锈钢耐压门窗。其次在线蒸汽灭菌装置由平安阀、电接点压力表、压力变送器、蒸汽总阀、前箱进水 进汽阀、后箱进水进汽阀、前箱排水排汽阀、后箱排水排汽阀、总排阀、间排阀、疏水阀、水环泵、进水阀等部门集成。装置简洁，自动化程度高，系统制造本钱高，售价也高。相应地修理护本钱也高。

8、另外由于是 D 类压力容器，应按“压力容器治理标准”在本地质量技术监视治理部门备案后才能利用，每一年应检测保护，交纳相关费用，而且在利用一按期限后应报废处置。6. 消毒与灭菌有什么不同？消毒与灭菌是两个完全不同的概念。 “消毒”是指用化学性试剂杀灭致病微生物的进程。消毒剂能使致病微生物数量下降，但不能杀灭孢子和全部的微生物。“灭菌”即用物理或化学手腕将物体中活的微生物杀灭或除去，从而使物品中剩余活微 生物的概率下降至预期的无菌保证水平的进程。最终灭菌的物品微生物存活概率即无菌保证 水平SAL不得高于10-6。常常使用的灭菌方式有湿热灭菌法、干热灭菌法、辐射灭菌法、气体灭菌法和过滤除菌法。7.

9、冻干机的在线灭菌方式有哪些？目前冻干机的在线灭菌方式有蒸汽灭菌、环氧乙烷灭菌、气化双氧水灭菌等方式。其作用均为对枯燥箱、真空冷凝器、相关管道的内外表灭菌，制造一个适于药品生产的无菌环境，幸免冷冻枯燥进程中对药品造成微生物污染的风险。上述三种方式均为药典推举的灭菌方式，其中环氧乙烷由于高压、易燃、易爆、有毒，已大体不在冻干机中应用。蒸汽灭菌、气化双氧水灭菌都能确保最终灭菌的物品微生物存活概率即无菌保证水平SAL不高于 10-6。8. 冻干机承受蒸汽灭菌的优缺点是什么？目前上市的冻干机普遍配置有SIP 系统，承受纯蒸汽灭菌。其优缺点： 蒸汽灭菌法是各国药典、GMP、消毒灭菌技术标准推举的方式， F

10、DA 确认进程没有任何疑义的灭菌方式。重现性好，无污染，可用生物指示剂验证。蒸汽灭菌使腔室内有特地大的压差转变，长期 反复的受压、抽真空，缩短设备寿命，同时可能会产生枯燥箱、冷凝器的密封件部位的泄漏， 而阻碍冻干制品的质量。枯燥腔室内部构件一样由不锈钢材料制造，应幸免蒸汽灭菌对不 锈钢构件的侵蚀、枯燥箱内外表生锈，生锈大多数情形下由高温侵蚀所引发，其要紧机理是 氯离子对不锈钢材料的晶间侵蚀，特地是含有氯化物溶液的高温、高压、湿热环境对不锈钢 外表钝化膜的破坏超级大，而不锈钢的耐侵蚀性要紧依托这层微薄的钝化膜，因此枯燥箱体 不锈钢应承受 316L 超低碳钢，该钢具有较强抗晶间侵蚀通力气。蒸汽灭菌

11、周期 8-10 小时， 消毒周期长。9. 冻干机承受环氧乙烷灭菌的优缺点是什么？在 SIP 系统还不成熟时，有些冻干机承受环氧乙烷灭菌，但目前已大体淘汰不用。其优缺点： 环氧乙烷灭菌法是各国药典、GMP、消毒灭菌技术标准推举的方式，可用生物指示剂验证。环氧乙烷有毒，灭菌进程中，应留意剩余废气中环氧乙烷的含量是不是符合药 品生产卫生要求。人员应留意疼惜，吸入过量可引直头痛、恶心、呕吐，严峻者可引发水肿。 环氧乙烷是易燃易爆物质，明火可引发燃烧，同时由于气体分解还可能引发爆炸，因此利用 环氧乙烷应特地留意平安。承受环氧乙烷灭菌时，一样在高压腔室内进展。灭菌柜内的温 度、湿度、灭菌气体浓度、灭菌时刻

12、是阻碍灭菌成效的重要因素。药典推举的灭菌条件：温度 5410，相对湿度60%10%，灭菌压力8*105pa，灭菌时刻90min。灭菌成效随外界环境条件、腔体内微小水滴会显现较大的不同；较难完全地去除冻干机内残留物。环氧 乙烷会对冻干机有侵蚀作用，对箱门密封条、真空隔离密封条、传感器导线的绝缘层、箱体 产生侵蚀作用。环氧乙烷灭菌周期为12-18 小时，较蒸汽灭菌周期更长。10. 冻干机承受汽化过氧化氢灭菌的优缺点是什么？汽化过氧化氢VHP灭菌方式是美国灭菌公司American sterlizger co,简称AMS CO 争论制造的，在医疗器械、生物培育箱、生物平安柜、冻干机的灭菌已超级普遍，工

13、艺已经超级成熟。其优缺点：汽化过氧化氢灭菌法是各国药典、GMP、消毒灭菌技术标准推举的 方式，灭菌工艺重复性好，可用生物指示剂验证。平安性高：该方式灭菌进程在常温、常压下运行，冻干机的枯燥箱、冷肼无需按D 类压力容器设计。运行费用低：该方式每一个灭菌循环双氧水耗用量极少，以 15m2 冻干机为例，每批运行本钱汽化过氧化氢方式是纯蒸汽方式的 10%。配套费用低：承受汽化过氧化氢灭菌的冻干机的初装费用低于蒸汽灭菌冻干机 30-50 万。假设是承受可移动式 VHP 发生器，能够对多台冻干机配套灭菌，那么设备费用将成倍下降。无需纯蒸汽系统的长期配置，无需纯蒸汽的长期供给。灭菌周期短：假设是纯蒸汽消毒周

14、期为 8-10hr，环氧乙烷灭菌周期为 12-18 小时，那么气化双氧水消毒周期只有5-7hr。无害无污染：由于气化过氧化氢灭菌的最终剩余物为水和氧气，没有环氧乙烷、 甲醛等的毒性和致癌作用，因此对环境、操作人员无害。对设备无损害：蒸汽灭菌使灭菌 腔室内有特地大的压差转变，常常处于受压真空状态，湿热气体易破坏冻干机腔体内外表 不锈钢的钝化膜，缩短设备寿命。汽化过氧化氢灭菌由于压力、温度条件的改善，使冻干机 的运行寿命和修理周期延长。汽化过氧化氢灭菌要求全部灭菌外表必需枯燥，各区域温度 维持均衡。不然灭菌成效腔体内微小水滴或冰渣会显现较大的不同。11. 现用的冻干机未配置在线灭菌装置如何办？建议

15、您依据公司具体情形在以下方案中选择一种：汰旧更：目前国内药企有 90%冻干机无 SIP 功能，很多厂家已快速行动，纷纷汰旧更，能生产SIP 的药机厂生意红火。假设是您公司效益特地好，冻干机已利用连年，故障率高，不如淘汰旧机，订购机，此刻国内已有多家药机厂都可生产配置SIP 的冻干机，技术已经比较成熟，10m2 配 SIP 系统的冻干机大约 150 万左右。加装 SIP：假设是您出于多方面考虑不想淘汰旧冻干机，且旧冻干机是按压力容器制造，可将冻干机加装在线纯蒸汽灭菌系统。加装 VHP：假设是您不想淘汰旧冻干机，且旧冻干机又不是按压力容器制造，建议加装气化过氧化氢VHP在线灭菌装置，一样能到达对冻

16、干机在线灭菌，无菌保证水平 SAL10-6。选择加装VHP 将有“适当改造”与“零改造”两种方案可选，具体在后面详述。12. 将冻干机加装在线蒸汽灭菌系统SIP需要确认的工作有哪些？将冻干机加装在线纯蒸汽灭菌系统是冻干机改造的首选方式，也是公认无异议的冻干 机灭菌方式。但改造前须确认以下条件是不是到达：该冻干机制造时是按压力容器设计的，并有压力容器设计检测证书和备案证书。该冻干机的换热系统即导热油循环系统的全部 装置必需是按利用硅油作为导热油设计。纯蒸汽系统供给能保证。假设是上述条件能到达，那么该性能够通过加装SIP 系统到达GMP 要求。您最好与该机原生产厂家有压力容器设计制造资格证联系进展

17、改造，每台冻干机的改造费用一样为 50 万元左右，时刻一样为 1 个月左右。假设是想联系原厂家之外的其它厂家，应特地留意是不是有压力容器证书、自动操纵系统的兼容性。假设是上述条件的任意一项达不到，则您万万不能善自加装SIP 系统。缘由是：配置SIP 系统冻干机的枯燥箱体和真空冷凝器属于D 类压力容器，其箱体和冷肼在设计和制作上也要比一般冻干机简洁得多。自行将一般设备改造成压力容器，违法压力容器治理条例， 是违法行为，一旦出事故会追究法律责任的，广东已有在蒸汽灭菌进程发生爆炸致人伤亡、干净厂房垮塌的血的教训。配置SIP 系统的冻干机在设计制造时是利用硅油作导热油的， 而一般冻干箱是承受 4-4-

18、2 三元混合液或其它液体作导热油，二种导热油的沸点、凝固点、导热系数、运动粘度、比热、导热系数、密度、传热效率不一样，因此换热器面积、板层面积、循环泵等配置均不一样，假设是仅仅只是改换导热油，可能显现冻干曲线难以操纵、冻干 失败或生产周期延长等情形。冻干机进展纯蒸汽灭菌时消耗的蒸汽量较大具体数量可参 照蒸汽灭菌柜折算，在脉动及升温时期，纯蒸汽供给取得保证，不然将进一步延长灭菌周期，并打乱原用汽打算或生产打算。13. 将冻干机加装过氧化氢VHP在线灭菌装置需要确认的工作有哪些？将冻干机加装 VHP气化过氧化氢在线灭菌系统，设备在常温、常压下进展灭菌， 利用与高压蒸汽灭菌锅一样的生物指示剂嗜热脂肪

19、芽孢杆菌孢子进展验证一样到达6-log 的杀灭率。您选择的供给商不同或VHP 设备工作原理不同，那么改造方案也不一样。目前市面上大体有两类VHP 设备可供选择。一类以入口VHP 设备为代表，如美国STERIS 公司、英国Bioquell 公司、法国LA CALHENE 均有产品有中国销售，报价 30-40 万元左右，国内仿造品报价 20 多万。这些产品全都是为生物平安柜、培育室、隔离器的灭菌而制造的，但其国内代理商均称其能够用于冻干机灭菌。该类 VHP 设备需冻干机供给进气、出气两个专用接口，与VHP 设备连接形成一个循环系统。因此选择这种设备前，应确认以下因素：要确认冻干机是不是具有如此的专

20、用接口，不然 应在冻干机前箱、后箱开孔并加装接口。由于在冻干机上自行开口会涉及以下问题：保温层 的破坏、冻干机箱应力的转变、焊接点的从头钝化、真空泄漏率转变等一系列问题。由于这种 VHP 设备并非为冻干机特地设计，而气态过氧化氢集中速度较慢，因此利用中无法迴避冻干机内数量众多、形态各异的层板、冷凝盘管等构件对气态过氧化氢集中的阻碍，特地是与如清洗用喷淋球及管道、真空管道、排水管道、进气或渗气管道等，气化过氧化氢无法抵达。致使冻干机内遍地过氧化氢浓度不一，最终可能致使灭菌失败。另一类VHP 设备是为冻干机灭菌特地设计制造的VHP 设备，是本人在连年从事冻干粉针剂生产进程中自主研制的产品，最大的特

21、点是：国内唯一：该机是目前国内唯一特地为冻干机灭菌设计的VHP 设备。在设计时充分考虑并有效解决了冻干机内层板、冷凝管、各类连接收道等很多构件对气化过氧化氢集中的阻碍，使冻干箱、冷肼、连接收道遍地的浓度趋于全都。冻干机零改造：不用对现有冻干机进展任何改造即冻干机零改造，可依据冻干机的大小选择适合的VHP 设备型号，设备购回后即可直接应用或验证合格应用。价钱合理：该设备价钱只有国外VHP 设备的 1/2-1/3。且移动便利，假设是冻干车间有一台以上冻干机，能够共用一台VHP 设备，如此设备配置费用成倍下降。验证效劳：该设备操作简洁，职位员工简洁把握，能够供给操作及验证培训。关于已经配置SIP 系

22、统的冻干机也能够再配置一台VIP 灭菌设备，两种灭菌系统交替利用，从面缩短灭菌周期，降低运行费用，延长冻干机的利用寿命。国内冷冻枯燥制药方面的权威人士钱应璞国家食物药品监视治理局认证中心客座教授、中国制药协会理事等在其专著冷冻枯燥制药工程与技术中对 VHP 灭菌进展了比较具体的介绍，并推举利用。具体内容可参阅其专著。14. 冻干机利用蒸汽灭菌或VHP 灭菌如何验证？中国药典2023 版附录灭菌法：利用纯蒸汽和VHP 灭菌工艺均承受生物指示剂进展验证。气化过氧化氢 VHP最常常使用的生物指示剂为嗜热脂肪芽孢杆菌孢子如NCTC10007、NCIMB817 五、ATCC7953，每片活孢子数 1*1

23、06-5*106 个。目前国内很多公司均有生物指示剂销售，尽可能利用入口生物指示剂，确保验证的可信度。15. 既然 VHP 灭菌有如此多优势，为安在冻干机中没有取得普遍应用呢？承受热湿蒸汽灭菌被公以为是有效和靠得住的，目前配置SIP 系统的冻干机已经成熟， 且价钱较高，能给生产商带来更大的利润。而且开发 VHP 灭菌的冻干机需要投入经费，关于适应了仿造为主的国内药机厂家确信不情愿为之。国外知名的美国 STERIS 公司、英国 Bioquell 公司、法国 LA CALHENE 均有产品有中国销售，国内高得泰林公司也于数年前研发成功。但均为生物平安柜、隔离器、无菌室的灭 菌而设计制造，由于设计时

24、未考虑冻干机构造特点，将其应用于冻干机时遇到如下三个问题：设备改造的问题：目前市面上的 VHP 需要供给进、出两个专用接口，而一样情形下冻干机上很少有多余的接口。假设是从头开孔，将面对箱体应力、保温层、接口钝化、真空泄漏等一列问题。浓度均一性问题：由于过氧化氢蒸汽在常温常压下集中速度慢，而冻干机内有层 板、冷凝管等很多构件，阻碍了过氧化氢集中，而这些因素在设计时未考虑进去，因此浓度 的均一性是一个特地大的挑战。费用问题：目前市面上入口VHP 报价 30 万元左右，阻碍了制药企业应用的踊跃性。16. 为何不推举臭氧用于冻干机灭菌？最近几年来臭氧用于干净室的消毒已经很普遍，也有臭氧机生产企业推举将

25、臭氧用于冻干机灭菌，但未见有成功的报导。本人不推举的缘由如下：中国药典2023 版将臭氧列为气体灭菌方式之一，但未指明验证用生物指示剂，目前市面上未见臭氧用的生物指示剂出售。不能用法规方式进展验证的工艺固然不能承受。目前上市的臭氧机的工作原理注定臭氧在冻干机内浓度及散布的均匀性不行。很多报导以为：臭氧对各类微生物的杀灭成效不一，对霉菌的杀灭成效比对杂菌的成效好，臭氧在低浓度下对细菌的杀灭作用不大，由于细菌在低浓度臭氧作用下暴露一按时刻，会产生抗体。在较高浓度时，对橡胶、塑料等高分子材料。一些企业进展了将臭氧应用于工衣、铝塑盖灭菌的试验，从无菌培育的情形来看，臭氧只能起到消毒作用，全然不能到达灭菌成效。用空气作原料来生产臭氧时，会产生少量的氮氧化合物，对冻干机有较大侵蚀性。