ANCA相关性血管炎PPT课件.ppt

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1、抗中性粒细胞胞浆抗体相关性血管炎抗中性粒细胞胞浆抗体相关性血管炎定义定义血管炎是一组根据病理和临床特点而分类的疾病综合征，血管炎是一组根据病理和临床特点而分类的疾病综合征，它们的它们的共同病理基础共同病理基础是大小不等的动脉、静脉、微血管管是大小不等的动脉、静脉、微血管管壁或其周围有壁或其周围有炎症性改变炎症性改变，使管腔变窄、循环受阻、受累，使管腔变窄、循环受阻、受累器官出现功能障碍。器官出现功能障碍。按血管受损范围可分为按血管受损范围可分为局限性和系统性局限性和系统性。按有否继发因素分为按有否继发因素分为原发性和继发性原发性和继发性大动脉：大动脉炎、颞动脉炎大动脉：大动脉炎、颞动脉炎(巨细

2、胞动脉炎巨细胞动脉炎)中动脉：颞动脉炎、变应性肉芽肿血管炎、中动脉：颞动脉炎、变应性肉芽肿血管炎、结节性多动脉炎、孤立性中枢性血管结节性多动脉炎、孤立性中枢性血管炎炎小动脉小动脉：结节性多动脉炎、变应性肉芽肿血管炎：结节性多动脉炎、变应性肉芽肿血管炎 Wegener Wegener肉芽肿、显微镜下多动脉炎肉芽肿、显微镜下多动脉炎毛细动脉、静脉毛细动脉、静脉：Wegener Wegener肉芽肿、过敏性紫癜肉芽肿、过敏性紫癜 显微镜下多动脉显微镜下多动脉炎、超敏性血管炎炎、超敏性血管炎微静、动脉：白塞病微静、动脉：白塞病原发性血管炎的分类原发性血管炎的分类小血管炎（坏死性多血管炎）小血管炎（坏死

3、性多血管炎）坏死性静脉炎坏死性静脉炎 坏死性动脉炎坏死性动脉炎 肾小球毛细血管炎肾小球毛细血管炎 肺毛细肺毛细血管炎血管炎大血管炎大血管炎（慢性肉芽肿性大动脉炎）继发性血管炎继发性血管炎弥漫性结缔组织病：弥漫性结缔组织病：SLE SLE、SSSS、RARA感染感染过敏性紫癜过敏性紫癜肿瘤肿瘤病因和发病机制病因和发病机制抗中性粒细胞胞浆抗体抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCAANCA）活性氧和细胞因子的作用活性氧和细胞因子的作用 细胞间粘附分子表达增加细胞间粘附分子表达增加 诱导细胞调亡诱导细胞调亡 环境（丙基硫氧嘧啶、米诺四环素、青霉胺等环境（丙基硫氧嘧啶、米诺四环素、青霉胺等 ）药物因素（二氧化硅

4、粉尘药物因素（二氧化硅粉尘 ）感染感染ANCA 自自19821982年年DaviesDavies首先发现，至今已证实首先发现，至今已证实ANCAANCA是原发性小血管炎诊断的特异指标，在是原发性小血管炎诊断的特异指标，在MPAMPA中中ANCAANCA的阳性率一般为的阳性率一般为75%75%，多为，多为p-ANCAp-ANCA，MPOMPO阳性阳性，其，其滴度变化与疾病活动性相关，但与其病理损害程度不滴度变化与疾病活动性相关，但与其病理损害程度不相关，在相关，在WGWG中多为中多为C-ANCAC-ANCA，PR3PR3阳性阳性，ANCAANCA检测使检测使WGWG检出率提高检出率提高54%54

5、%。ANCA-抗中性粒细胞胞浆抗体抗中性粒细胞胞浆抗体c-ANCAc-ANCAclassic,classic,胞浆中呈颗粒样的或小团块状的胞浆中呈颗粒样的或小团块状的p-ANCAp-ANCAperinuclear,perinuclear,核周的核周的ANCAC-ANCAC-ANCA：胞质型：胞质型抗蛋白水解酶抗蛋白水解酶3 3PR3-ANCAPR3-ANCAP-ANCAP-ANCA：核周型：核周型抗髓过氧化物酶抗髓过氧化物酶MPO-ANCAMPO-ANCAANCA 绝大多数新月体性肾炎及成人寡免疫复合物性系统性小绝大多数新月体性肾炎及成人寡免疫复合物性系统性小血管炎均与血管炎均与ANCAANC

6、A相关。相关。ANCA ANCA 是针对中性粒细胞和含过氧物酶溶酶体的单核细是针对中性粒细胞和含过氧物酶溶酶体的单核细胞胞浆中初级颗粒内的蛋白质所产生的特异性抗体胞胞浆中初级颗粒内的蛋白质所产生的特异性抗体。免疫复合物免疫复合物Anti-GBM寡免疫复合物寡免疫复合物相应的抗原相应的抗原PR3PR3蛋白酶蛋白酶3 3WGWGcANCAcANCAMPOMPO髓过氧化物酶髓过氧化物酶MPA-pANCAMPA-pANCACGCG组蛋白酶组蛋白酶LFLF乳铁蛋白乳铁蛋白BIPBIP杀菌杀菌/通透性增加蛋白通透性增加蛋白HLEHLE人白细胞弹力蛋白酶人白细胞弹力蛋白酶ANCA检测的指征检测的指征 1 1

7、、肾小球肾炎，尤其是急进性肾小球肾炎、肾小球肾炎，尤其是急进性肾小球肾炎2 2、肺出血，尤其是肺肾综合征、肺出血，尤其是肺肾综合征3 3、具有系统性特征的皮肤血管炎、具有系统性特征的皮肤血管炎4 4、多发肺结节、多发肺结节5 5、上呼吸道慢性破坏性疾病、上呼吸道慢性破坏性疾病6 6、长期鼻窦炎和中耳炎、长期鼻窦炎和中耳炎7 7、声门下气管狭窄、声门下气管狭窄8 8、多发性神经炎和外周神经病变、多发性神经炎和外周神经病变9 9、眼眶后肿物、眼眶后肿物（19991999年年 ANCA ANCA和血管炎的澳大利亚国际会议）和血管炎的澳大利亚国际会议）ANCAANCA试验的临床使用试验的临床使用ANC

8、AANCA血清阳性在提示诊断中非常有用。血清阳性在提示诊断中非常有用。未经酶免疫测定法对抗未经酶免疫测定法对抗PR3PR3或抗髓过氧化物酶抗体进行或抗髓过氧化物酶抗体进行确定，阳性的免疫荧光试验很少有用。确定，阳性的免疫荧光试验很少有用。在大部分病例中，组织病理学是诊断的金标准。在大部分病例中，组织病理学是诊断的金标准。ANCAANCA测定阴性不能排除测定阴性不能排除ANCAANCA相关性血管炎，因为相关性血管炎，因为5050ANCAANCA相关性血管炎患者中相关性血管炎患者中1010（依赖于特殊的疾病）也许会（依赖于特殊的疾病）也许会ANCAANCA阴性。阴性。临床上未提示疾病活跃时，临床上

9、未提示疾病活跃时，ANCAANCA存在不能暗示需要持续治存在不能暗示需要持续治疗。疗。在疾病活跃在疾病活跃ANCAANCA阳性的患者中，阳性的患者中，ANCAANCA持续阴性可提供安心持续阴性可提供安心但不能保证但不能保证疾病是不活跃的。如果疾病活跃在某疾病是不活跃的。如果疾病活跃在某些患者中出现，他们通常是有限的。些患者中出现，他们通常是有限的。在合并有在合并有ANCAANCA试验阴性的临床静止期之后试验阴性的临床静止期之后ANCAANCA再次变成阳再次变成阳性的患者，有疾病活跃的危险。性的患者，有疾病活跃的危险。血管炎的临床表现血管炎的临床表现发热和体重下降发热和体重下降:最常见最常见,并

10、是最初表现并是最初表现关节痛或关节炎关节痛或关节炎皮损皮损 肌肉肌肉胃肠道胃肠道 呼吸道：惟妙惟肖地模拟肺部感染和肺结核呼吸道：惟妙惟肖地模拟肺部感染和肺结核周围神经病变周围神经病变 肾脏：毛细血管外增生性肾小球肾炎肾脏：毛细血管外增生性肾小球肾炎 血管炎皮肤损害血管炎皮肤损害 明显的紫癜，水疱明显的紫癜，水疱大疱疹损害，丘疹，大疱疹损害，丘疹，溃疡，指栓塞和甲溃疡，指栓塞和甲下线状出血下线状出血。血管炎鼻部病变血管炎鼻部病变 鼻中隔侵蚀，鼻中隔侵蚀，鼻中隔穿孔，或鼻中隔穿孔，或者在多数患者中，者在多数患者中，鼻梁塌陷鼻梁塌陷即即“鞍鼻畸形鞍鼻畸形”肺部表现肺部表现空洞结节空洞结节肺泡出血肺泡

11、出血血管炎的基本病理改变血管炎的基本病理改变血管纤维素样坏死血管纤维素样坏死炎性细胞浸润炎性细胞浸润微动脉瘤微动脉瘤个别有肉芽肿病变个别有肉芽肿病变 血管炎病理血管炎病理血管炎病理血管炎病理局灶或弥漫毛细血管外坏死性肾小球肾炎局灶或弥漫毛细血管外坏死性肾小球肾炎 中动脉炎伴肉芽肿性炎性反应中动脉炎伴肉芽肿性炎性反应 易累及肾脏的血管炎易累及肾脏的血管炎显微镜下多动脉炎（显微镜下多动脉炎（MPAMPA）WegenerWegener肉芽肿肉芽肿 (WG)(WG)结节性多动脉炎（结节性多动脉炎（PANPAN）大动脉炎大动脉炎主肾动脉型主肾动脉型变应性肉芽肿血管炎变应性肉芽肿血管炎轻轻超敏性血管炎超敏

12、性血管炎少见少见过敏性紫癜、过敏性紫癜、SLESLE显微镜下多动脉炎显微镜下多动脉炎MPAMPA 显微镜下多动脉炎（显微镜下多动脉炎（MPAMPA）是累及是累及微动脉、毛细血管、微微动脉、毛细血管、微静脉静脉，伴有或不伴有中、小动，伴有或不伴有中、小动脉受累的脉受累的寡免疫寡免疫复合物沉积的复合物沉积的坏死性血管炎坏死性血管炎，此类病人大多，此类病人大多以血清抗中性粒细胞胞浆抗体以血清抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCAANCA）阳性）阳性为主要特点，随为主要特点，随着着糖皮质激素和细胞毒药物糖皮质激素和细胞毒药物强强化治疗，已成为少数经治疗可化治疗，已成为少数经治疗可大大改善其预后的肾脏病之一。大

13、大改善其预后的肾脏病之一。MPA的临床表现的临床表现肾脏损害：肾脏损害：1 1、MPAMPA约约80%80%累及肾脏累及肾脏2 2、临床表现为急进性肾小球肾炎、临床表现为急进性肾小球肾炎3 3、病理类型为肾小球坏死性新月体病变、病理类型为肾小球坏死性新月体病变4 4、蛋白尿（、蛋白尿（10%,分类计数的分类计数的10%;10%;单发或多发性神经炎单发或多发性神经炎非固定性肺内浸润非固定性肺内浸润副鼻窦炎副鼻窦炎血管外嗜酸性细胞浸润以上血管外嗜酸性细胞浸润以上 6 6 条中条中 4 4 条即可诊断条即可诊断药物诱发的药物诱发的ANCA 阳性小血管炎阳性小血管炎 国外资料显示服用丙基硫氧嘧啶国外资

14、料显示服用丙基硫氧嘧啶(PTU)(PTU)的患者可有的患者可有37.5 37.5%产生产生ANCA,ANCA,且可同时识别多种不同的且可同时识别多种不同的ANCA ANCA 靶抗原靶抗原,既可既可以识别以识别MPO MPO 和和PR3,PR3,还可同时识别乳铁蛋白、还可同时识别乳铁蛋白、HL EHL E、组织、组织蛋白酶蛋白酶G G 和天青杀素和天青杀素 报道诱发报道诱发ANCA ANCA 阳性小血管炎的药物还有丙基硫氧嘧啶、阳性小血管炎的药物还有丙基硫氧嘧啶、肼苯哒嗪、青霉胺、别嘌呤醇和柳氮磺胺吡啶肼苯哒嗪、青霉胺、别嘌呤醇和柳氮磺胺吡啶 药物诱发的药物诱发的ANCA 阳性小血管炎阳性小血管

15、炎与原发性血管炎不同与原发性血管炎不同,在在PTUPTU引起的引起的ANCA ANCA 阳性小血管炎中阳性小血管炎中以女性多见以女性多见,年龄年龄8 882 82 岁岁(44.3(44.3 岁岁),),服服PTU PTU 至小血管至小血管炎发病时间炎发病时间9d9d9 9 年年,半数超过半数超过24 24 个月个月目前有学者认为药物性狼疮实际上很可能就是药物诱发的目前有学者认为药物性狼疮实际上很可能就是药物诱发的ANCAANCA鉴别诊断鉴别诊断CoodpastuteCoodpastute综合征综合征当原发性小血管炎同时侵犯肾及肺，且肺部有广当原发性小血管炎同时侵犯肾及肺，且肺部有广泛肺泡出血时

16、，应与该病鉴别泛肺泡出血时，应与该病鉴别GoodpastureGoodpasture综合征病人血清综合征病人血清抗肾小球基底膜抗体抗肾小球基底膜抗体阳性阳性，而，而ANCAANCA阴性，是鉴别要点。阴性，是鉴别要点。鉴别诊断鉴别诊断急进性肾炎急进性肾炎(RPGN)I(RPGN)I型及型及IIII型型现已知原发性小血管炎导致的新月体肾炎现已知原发性小血管炎导致的新月体肾炎 即为即为RPGN IIIRPGN III型型(80%RPGN IIl(80%RPGN IIl型为原发性小血管炎型为原发性小血管炎)与与I I、IIII型的鉴别关键在肾切片型的鉴别关键在肾切片免疫荧光免疫荧光检查检查 I I型病

17、人型病人IgGIgG及及C3C3呈线条样沉积于肾小球毛细血管壁，呈线条样沉积于肾小球毛细血管壁，IIII型型IgGIgG及及C3C3，呈颗粒样沉积于肾小球系膜区及毛细血管壁，而，呈颗粒样沉积于肾小球系膜区及毛细血管壁，而IIIIII型型免疫沉积物基本阴性免疫沉积物基本阴性鉴别诊断鉴别诊断 继发性系统性血管炎的肾损害继发性系统性血管炎的肾损害SLESLE、SHPSHP等等疾病也常侵犯肾脏，但它们各自都有自身特异的临床症疾病也常侵犯肾脏，但它们各自都有自身特异的临床症状、实验室检查、病理及免疫病理表现，不难以此与原状、实验室检查、病理及免疫病理表现，不难以此与原投性小血管炎肾损害鉴别投性小血管炎肾

18、损害鉴别治疗现状治疗现状MPAMPA可累及多个血管，在应用免疫抑制剂前，预后较差可累及多个血管，在应用免疫抑制剂前，预后较差目前国际上尚无统一治疗方案目前国际上尚无统一治疗方案糖皮质激素加细胞毒药物联合治疗可明显提高生存率糖皮质激素加细胞毒药物联合治疗可明显提高生存率治疗分为初期诱导治疗、巩固维持治疗和复发治疗治疗分为初期诱导治疗、巩固维持治疗和复发治疗诱导治疗激素联合诱导治疗激素联合CTX1983年年Fauci首次报道以来，目前成为首次报道以来，目前成为首选首选的治疗方法；的治疗方法；缓解率缓解率8590%，其中，其中75%为完全缓解；为完全缓解；诱导缓解的平均时间为诱导缓解的平均时间为12

19、个月，少数需要个月，少数需要2年以上。年以上。毒副作用包括：感染、骨髓抑制、性腺抑制、膀胱移行上毒副作用包括：感染、骨髓抑制、性腺抑制、膀胱移行上皮肿瘤等皮肿瘤等诱导治疗激素联合诱导治疗激素联合CTX MPAMPA一般一般病情较重病情较重，当肾活检以急性病变为主，当肾活检以急性病变为主，采用采用MP+CTXMP+CTX“双冲击治疗双冲击治疗”MP(MP(甲基强的松龙甲基强的松龙)1g/)1g/次，连用三天，一周后重复次，连用三天，一周后重复 CTX 1g/CTX 1g/次，每月一次，累计次，每月一次，累计6-8g6-8g 间歇期用强的松间歇期用强的松30-50mg/d30-50mg/d病情不太

20、重的病情不太重的，可用强的松可用强的松 1mg/kg/d 1mg/kg/d，4-8 4-8周后减量周后减量 当强的松治疗当强的松治疗10-1410-14天时天时,口服口服CTX 2mg/kg/dCTX 2mg/kg/d共共1212周周维持阶段的治疗维持阶段的治疗 MPA MPA易于复发，因此其治疗不宜过早停药易于复发，因此其治疗不宜过早停药可用硫唑嘌呤长期维持可用硫唑嘌呤长期维持1-21-2年年小剂量强的松联合硫唑嘌呤（目前推荐）小剂量强的松联合硫唑嘌呤（目前推荐）免疫抑制剂选择免疫抑制剂选择CTXAZA：目前用于维持期证据最强的药物：目前用于维持期证据最强的药物MTXMMF莱氟米特莱氟米特其

21、它：其它：CsA等等其他治疗其他治疗血浆置换用于血浆置换用于MP+CTXMP+CTX治疗欠佳的病例治疗欠佳的病例3-4L/d3-4L/d连续连续7 7天天;同时给予强的松和同时给予强的松和CTXCTX 血浆吸附血浆吸附特异性单克隆抗体特异性单克隆抗体(campath-1 H,CD4(campath-1 H,CD4+细胞单抗细胞单抗)选择性的免疫抑制剂环孢素选择性的免疫抑制剂环孢素A A（CsACsA）或骁悉）或骁悉静注大剂量免疫球蛋白（静注大剂量免疫球蛋白（0.4g/kg/d0.4g/kg/d）终末期肾衰竭者可透析或肾移植，终末期肾衰竭者可透析或肾移植，ANCAANCA阳性不影响移阳性不影响移

22、植肾存活植肾存活抗肿瘤坏死因子治疗抗肿瘤坏死因子治疗 新的发展方向新的发展方向 依那西普依那西普(etanercept),(etanercept),这是一种可溶性的这是一种可溶性的TNF TNF 阻滞剂含阻滞剂含有两个类似人有两个类似人IgG1FC IgG1FC 段段TNF TNF 受体结构域受体结构域,通过竞争性结合通过竞争性结合,实现对实现对TNF TNF 的封闭的封闭但是但是WGETWGET实验显示实验显示,依那西普对于缓解期依那西普对于缓解期ANCA ANCA 相关性血管相关性血管炎的治疗并没有更多益处炎的治疗并没有更多益处 仍需要更多证据支持仍需要更多证据支持 脱氧精胍菌素应用脱氧精

23、胍菌素应用 新型的免疫抑制剂新型的免疫抑制剂 成功用于治疗肾移植急性排斥反应和多种自身免疫性疾病成功用于治疗肾移植急性排斥反应和多种自身免疫性疾病的动物模型的动物模型其作用机制并不完全清楚其作用机制并不完全清楚,目前认为是干扰核因子的激活目前认为是干扰核因子的激活近年来用于治疗难治性近年来用于治疗难治性ANCA ANCA 相关性血管炎已取得一定效相关性血管炎已取得一定效果果 复发治疗复发治疗目前缺乏这方面循证医学的证据。建议：目前缺乏这方面循证医学的证据。建议：病情出现小的波动（病情出现小的波动（minor relapse）时，可以适当增加激）时，可以适当增加激素和免疫抑制剂的剂量；素和免疫抑

24、制剂的剂量；病情出现大的反复（病情出现大的反复（major relapse）时，重新开始诱导缓）时，重新开始诱导缓解治疗。解治疗。治疗中的注意事项治疗中的注意事项治疗中，动态观察治疗中，动态观察ANCAANCA、MPO-ANCAMPO-ANCA滴度变化滴度变化 动态观察肾组织的病理变化，分析肾组织中炎细胞动态观察肾组织的病理变化，分析肾组织中炎细胞浸润的种类、数量、增殖状态浸润的种类、数量、增殖状态 治疗中不宜过早停药，以免病情复发治疗中不宜过早停药，以免病情复发(有人治疗有人治疗5 5年年后后,肾功稳定肾功稳定,尿检正常，尿检正常，ANCAANCA阴转才逐渐停药阴转才逐渐停药)已进行透析者，

25、仍应积极创造条件做肾活检已进行透析者，仍应积极创造条件做肾活检 肾活检病变属急性活动期，主张积极治疗肾活检病变属急性活动期，主张积极治疗 肾活检组织示肾小球硬化间质纤维化，业已形成瘢肾活检组织示肾小球硬化间质纤维化，业已形成瘢 痕狭窄等慢性病变，痕狭窄等慢性病变，“积极治疗积极治疗”则弊多利少。则弊多利少。血管炎的预后血管炎的预后皮肤血管炎预后良好皮肤血管炎预后良好累及肾、心、肺的血管炎往往病情严重累及肾、心、肺的血管炎往往病情严重引起急性肾功能衰竭者治疗应争分夺秒引起急性肾功能衰竭者治疗应争分夺秒主要的治疗药物为糖皮质激素和细胞毒药物的联合应用主要的治疗药物为糖皮质激素和细胞毒药物的联合应用影响预后的因素影响预后的因素少尿、无尿，肾小球毛细血管襻严重坏死，新月体多且少尿、无尿，肾小球毛细血管襻严重坏死，新月体多且体积大，广泛间质纤维化和小管萎缩体积大，广泛间质纤维化和小管萎缩年龄大于年龄大于5050岁，血白细胞大于岁，血白细胞大于1610E9/L,1610E9/L,血肌酐高于血肌酐高于350umol/L,350umol/L,血压高血压高有神经系统受累者有神经系统受累者 早诊断、早治早诊断、早治疗是关键疗是关键在实践中我们共同进步在实践中我们共同进步谢谢大家谢谢大家Thank for your attentionThank for your attention