聚焦高端吸入制剂药物研发利器—吸入安全性评价关注点.docx

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1、聚焦高端吸入制剂药物研发利器一吸入安全性评价关 注点肺是人体呼吸系统中的重要器官，是人体与外界进行气体交换的 重要场所。随着工业的发展、环境污染的日益加重，肺部疾病如 慢性阻塞性肺病(Chronic Obstructive Pulmonary Disease , COPD )，肺纤维化(Idiopathic Pulmonary Fibrosis , IPF ), 以及肺癌等疾病的发病率日渐增多,COPD已成为世界第3大死 亡原因。随着国内外药物研发力度的逐渐加大，吸入药物正在越来越多地 被探索和挖掘。目前吸入制剂已经不限于治疗传统呼吸道疾病， 还可用于镇痛、神经系统疾病等疾病的治疗。肺部吸入给

2、药具有肺局部药物浓度高、无首过效应、药物吸收快 等优点。目前，肺部吸入给药已经成为肺部疾病治疗和促进大分 子药物吸收的重要手段。与口服和注射等传统用药方式相比，经 肺部吸入给药方式的药物，可以直接达到患病部位，提高了安全 性和有效性，符合精准医学的理念。吸入途径给药的毒理试验是吸入药物研发体系的重要组成部分， 试验设计与其他药代毒理试验设计和研究结果具有关联性，在设 计吸入毒性试验时，需关注同类药物临床使用情况、临床适应症 和用药人群、临床用药方案，结合受试物理化性质和作用特点， 需要遵循OECD、FDA、NMPA或IC H指导原则，定制化吸入 药代毒理评价方案。关于吸入药物的毒理试验方法，没

3、有相关的指导原则。但药物是 特殊的化学品，OECD和我国的国家标准，都有化学品相关的吸 入毒性指导原则供参考。表1吸入试验相关的指导原则类别名称OECDGUIDELINEON THE TESTING OF CHEMICALSOECO 403: Acute Iiilialation ToxicityOECD 412: 28-L)ay (Subacute) Iiilial ation Toxitiy StudyOECD 413: 90-E)ay (Subchronic) Inhalation Toxicity Study OECE) 433: Acute Inhalation Toxicity:

4、Fixed Concentration ProcedureOECD 436: Acute Iiilialation Toxicity-Acute Toxi Class Nlethod中华人民共和国国家 标准GB T 27824：化学品 急性吸入毒性固定浓咬试9佥方法GB T 21754：化学品28天/14天重复剂量吸入毒性试验方法OB T 21765：化学品、此慢性吸入毒性试验方法QB T 27824：化学品 急性吸入母性 固定浓改试验方.法GB T 28648：化学品 急性吸入母件状收 急性毒性分类法农药登记毒理学试验 方法GB T 1 5670.6：第6部分：急性吸入毒性试验GB T 15

5、670.12：第12部分：短期也复吸入染毒（28天）寿 性试验OB T 15670.13：第13部分：、他慢性毒性试验中华人民共和国国家 职业卫生标准中化学 品毒理学评价程序和 试验方法GBZ T 240.4：第4部分：急性吸入毒性试验GBZ/T 240.17：第17部分：、胆急性吸入毒性试验GBZ T 240.20：第20部分：亚慢性吸入 毒性试学佥GBZ T 240.26：第20部分：慢性吸入毒性试验针对创新药，药物毒理评价一般要求进行急性毒性、长期毒性、 安全性药理、生殖毒性、致突变试验、致癌试验等。试验动物、 试验周期等要求和其它给药途径的毒性试验要求一致。吸入药物途径可应用于单次给药

6、毒性、重复给药毒性、安全药理 等毒性评价，可采用小鼠、大鼠、犬或猴等多种动物，采用口鼻 暴露设备等多种给药方法，如有需要，生殖毒性和体内微核试验 也可使用吸入途径进行给药，获得相应的毒性特征。急性毒性通常使用两种动物，模拟临床给药途径（吸入给药）和 另外一种能反映药物在体内最大暴露的给药途径给药。局部毒性 观察经口或鼻腔给药时暴露的器官和组织的变化，也可以结合长 期毒性试验观察。长期毒性一般至少采用包括不同性别的两种动 物（通常为大鼠和犬）、两种性别进行吸入毒性试验，一般情况 下需要考虑进行毒代动力学（TK）试验，以揭示全身暴露和局部 暴露的关系。如果已有其他能反映在体内最大全身暴露的毒性试 验的资料，可以考虑一种大动物的吸入途径的试验。致癌试验如 果长期吸入给药的毒性试验没有发现增生性和癌前病变，则只需 要开展口服的致癌试验。PONY谱尼生物医药拥有上海和北京两大生物医药基地以及湖北原料药厂生产基地，是集药物设计、药物合成、工艺开发、药物生产、药物活性筛选、制剂研究、药效学评价、药代动力学评 价、毒理学评价以及新药注册为一体的综合技术平台，具备CMA、 CNAS资质，按照GMP、GLP执行，并得到了国内和国际药品 管理部门的认可。实验室的核心研发人员均为拥有多年国际大型 药企、CDMO研发经验的海归博士和国内药物领域资深专业人 o