2021晚期非小细胞肺癌免疫治疗进展盘点(全文).pdf

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1、2021晚期非小细胞肺癌免疫治疗进展盘点（全文）Ib 期 KEYNOTE-001研究旨在评估帕博利珠单抗治疗晚期肿瘤的有效性和安全性，其中包括了NSCLC 患者。该研究初步确定了帕博利珠单抗的使用方法、剂量，探索了PD-L1表达的疗效预测价值。2019年 美 国临 床 肿 瘤 学年 会 （ ASCO ） 更 新 的KEYNOTE-001研 究NSCLC 队列随访5 年的 OS 结果显示，初治患者的mOS 和 5 年生存率分别为22.3 个月（ 95%CI 17.1 32.3 ）和 23.2% ，而经治患者的mOS和 5 年生存率分别为10.5 个月（ 95%CI 8.613.2 ）和 15.5

2、% ，从而证实了帕博利珠单抗用于初治或经治晚期NSCLC ，可以带来长期获益。III 期 KEYNOTE-024研究将帕博利珠单抗作为一线治疗PD-L1 TPS50% 且无表皮生长因子受体（EGFR）和间变性淋巴瘤激酶（ALK ）基因突变的晚期NSCLC （包括腺癌和鳞癌）患者。结果显示，帕博利珠单抗对比含铂化疗显著延长mPFS （ 10.3月vs 6.0 月， HR=0.50，95%CI 0.37 0.68 ，P 0.001 ）并显著改善客观有效率（ORR ）（ 44.8% vs 27.8% ），且免疫治疗组具有更低的不良反应发生率。尽管化疗组患者超过 50% 以上交叉接受帕博利珠单抗治疗，

3、帕博利珠单抗组的mOS仍显著延长（30.0 月vs 14.2月， HR=0.63， 95%CI 0.470.86 ）。基于该结果，2016年 10 月美国FDA 批准帕博利珠单抗用于PD-L1高表达（ TPS50% ）、 EGFR/ALK阴性的转移性NSCLC 的一线治疗。2020年欧洲肿瘤内科学会（ESMO ）年会公布的KEYNOTE-024研究 5年随访OS 结果显示，帕博利珠单抗单药组5 年 OS 率是化疗组的近2倍（ 31.9% vs 16.3%），mOS 分别为26.3 个月和13.4 个月（ HR=0.62，95%CI 0.48 0.81 ），这是第一个报道晚期NSCLC 一线免疫

4、治疗5 年疗效的III 期研究，也预示着免疫治疗将改善晚期NSCLC 患者整体生存状态。而 III 期 KEYNOTE-042 研究纳入中国人群并进一步将入组标准扩大至PD-L1 TPS1% ，结果显示，对于PD-L1 TPS50% 、20% 和1% 的患者，帕博利珠单抗组的mOS均显著优于单独化疗组，从而进一步证实了帕博利珠单抗的一线治疗地位，且为PD-L1相对低表达的患者提供了一个合理的治疗选择。基于该结果，2019年 NMPA 批准帕博利珠单抗单药适用于一线治疗PD-L1 TPS 1% 、EGFR/ALK 阴性晚期NSCLC 患者。同时， 2020年中国临床肿瘤学会（CSCO ）指南也将

5、其作为一线治疗级推荐， 其中 PD-L1 TPS 50% 为 1A 类证据，PD-L1 TPS 1% 为 2A类证据。其他 PD-1/PD-L1抑制剂在免疫单药一线治疗晚期NSCLC也有相关研究，但未取得明显疗效。CA209-003是纳武单抗在晚期实体瘤中的I 期研究，也是首个PD-L1抑制剂治疗NSCLC 的临床试验。2018年 JCO 杂志上公布了纳武单抗在经治晚期NSCLC 队列的5 年 OS率达到了16% 。而在免疫单药一线治疗方面，CheckMate026研究显示纳武单抗对比标准化疗在PD-L1阳性（TPS5% ）的患者中未能延长mPFS（4.2 月vs 5.9 月， HR=1.15

6、，95%CI0.91 1.45 ，P=0.25）和 mOS （ 14.4 月vs 13.2 月， HR=1.02，95%CI0.80 1.30 ）。但是，探索性分析发现高肿瘤突变负荷（TMB ）亚组中纳武单抗的ORR 较化疗明显提高（47% vs 28% ）且 mPFS 明显延长（9.7 月vs 5.8月， HR=0.62，95%CI 0.381.00 ），从而首次在III 期临床研究中证实TMB 对于免疫治疗的预测价值。II 期 BIRCH 研究结果显示出阿特珠单抗单药一线治疗晚期NSCLC 具有良好的疗效及安全性，而 III 期 IMpower110研究通过采用不同的PD-L1检测和评估方

7、法（SP142 检测），证实阿特珠单抗可显著改善PD-L1高表达 （ TC3/IC3 ） 且 EGFR/ALK阴性的晚期NSCLC 初治患者的mOS（20.2月vs 13.1月， HR=0.59，95%CI 0.400.89 ）。基于该研究，2020年 5 月美国FDA 批准阿特珠单抗单药用于一线治疗经 FDA 批准的检测确定其肿瘤PD-L1高表达且无EGFR 或 ALK 基因突变的转移性NSCLC 患者， 其中 PD-L1高表达定义为肿瘤细胞PD-L1表达50%（ TC50% ） 或肿瘤浸润免疫细胞PD-L1表达 10%（ IC10% ） 。晚期 NSCLC一线免疫联合化疗II 期 KEYN

8、OTE-021G研究评估了帕博利珠单抗联合培美曲塞/ 卡铂对比单纯培美曲塞/ 卡铂在晚期非鳞状NSCLC 患者中的疗效，并取得了阳性结果。III 期 KEYNOTE-189研究显示帕博利珠单抗联合培美曲塞和铂类对比单纯化疗治疗晚期EGFR/ALK野生型非鳞状NSCLC患者，联合治疗组的ORR （ 47.6% vs 18.9% ）、 mPFS （ 8.8 月vs 4.9 月， HR=0.52，P0.00001）和 12 个月的生存率（69.2% vs 49.4% ）均有显著提高，且不论 PD-L1表达如何均能获益。基于上述结果，2017年 5 月美国FDA 批准了帕博利珠单抗联合培美曲塞 /卡铂

9、用于无EGFR/ALK突变的非鳞状晚期NSCLC的一线治疗，而2019年 NMPA也批准了其一线治疗适应症。2019年美国ASCO 更新的延长随访OS 结果显示，中位随访时间18.7个月，帕博利珠单抗联合化疗组仍观察到持续的OS（ 22.0月vs 10.7月， HR=0.56， 95%CI 0.45 0.70 ）和 PFS 获益（ 9.0 月 vs 4.9 月，HR=0.48， 95%CI 0.40 0.58 ）。此 外 ， 2019年 世 界 肺 癌 大 会 （ WCLC ） 上 公 布 的III期CAMEL（SHR-1210-303）临床研究，是采用我国自主研发的PD-1单抗卡瑞利珠单抗联

10、合化疗（培美曲塞+ 卡铂）对比化疗一线治疗晚期/ 转移性NSCLC 。结果显示，与单纯化疗相比，卡瑞利珠单抗+ 化疗组能显著延长 mPFS （ 11.3月vs 8.3月， HR=0.61， P=0.0002），并显著提高ORR （ 60.0% vs 39.1%， P0.0001 ）。基于该研究，2020年 6 月 NMPA批准卡瑞利珠单抗联合培美曲塞和卡铂作为EGFR/ALK突变阴性晚期非鳞状NSCLC 一线治疗方案。2020欧洲肿瘤内科学会（ESMO ）公布的RATIONALE 304研究和RATIONALE 307研究是替雷利珠单抗联合化疗一线治疗晚期非鳞状和鳞状 NSCLC 的关键III

11、 期临床研究，二者均证实替雷利珠单抗联合化疗方案为晚期NSCLC 带来了显著临床获益。而在肺鳞癌方面，KEYNOTE-407研究采用帕博利珠单抗联合卡铂+ 紫杉醇 / 白蛋白结合型紫杉醇对比化疗一线治疗晚期肺鳞癌NSCLC 患者的疗效。结果显示，帕博利珠单抗联合化疗显著延长mPFS（6.4 月vs 4.8月， HR=0.56，P 0.001 ）和 mOS （ 15.9 vs 11.3月， HR=0.64，P0.001 ），且亚组分析提示不同PD-L1表达亚组均能从联合化疗治疗中获益。基于该研究结果，2018年 10 月美国FDA 和 2019年 11 月 NMPA先后批准了帕博利珠单抗联合卡铂

12、与紫杉醇或白蛋白紫杉醇一线治疗晚期鳞状NSCLC ， 2020年我国CSCO 指南也将帕博利珠单抗联合紫杉醇/白蛋白紫杉醇和铂类作为I 级推荐（ 1A 类证据）用于无驱动基因、鳞癌NSCLC 的一线治疗。此外， IMpower130研究显示，阿特珠单抗联合化疗（卡铂+ 白蛋白结合型紫杉醇）一线治疗EGFR/ALK野生型的晚期非鳞状NSCLC患者，相比于单纯化疗可显著延长患者的mPFS（7.0 月vs 5.5 月，HR=0.64 ，95%CI 0.54 0.77 ， P 0.0001 ） 和mOS （ 18.6月vs 13.9月 ，HR=0.79 ，95%CI 0.64 0.98 ，P=0.03

13、3）。因 此 ， 美 国FDA也 批 准 白 蛋 白 紫 杉 醇 + 卡 铂 联 合 阿 特 珠 单 抗 用 于EGFR/ALK野生型的晚期非鳞状NSCLC 的一线治疗。 但国内尚未批准该适应症。而 另 一 国 产PD-1抑 制 剂 信 迪 利 单 抗 联 合 化 疗 用 于 一 线 治 疗 非 鳞 状NSCLC 的 III 期临床研究（ORIENT-11 ，NCT03607539）期中分析也达到预设的主要研究终点，PFS 显著延长，期待未来具体研究数据的公布。晚期 NSCLC一线免疫联合化疗+ 抗血管生成治疗IMpower150研究探索了在抗血管生成靶向治疗结合传统化疗的基础上联合免疫治疗，

14、是否能进一步提高疗效。该研究纳入1202例患者（含EGFR 或 ALK 突变患者），随机分至阿特珠单抗 + 卡铂 + 紫杉醇组（402 例， arm A ），阿特珠单抗+ 贝伐珠单抗+ 卡铂 + 紫杉醇（ 400例， arm B ）及贝伐珠单抗+ 卡铂 + 紫杉醇（ 400例， arm C）。与arm C 相比， arm B 中阿特珠单抗的加入显著延长mPFS（8.3 月vs 6.8 月， HR=0.62，P 0.001 ）和 mOS （19.2 月vs 14.7 月， HR=0.78，P=0.02），并显著改善ORR（63.5% vs 48.0%）。亚组分析显示，EGFR/ALK突变及肝转移

15、人群中更具优势。因此， FDA 批准了阿特珠单抗联合贝伐珠单抗及紫杉醇+ 卡铂一线治疗转移性非鳞状NSCLC 的适应症。另外，多个由国内专家发起的小分子多靶点抗血管生成药物联合免疫治疗的小样本量探索性研究也取得了较好结果。2019年 WCLC会议上公布了信迪利单抗联合安罗替尼一线治疗驱动基因阴性晚期NSCLC 的 II 期研究结果，ORR 达到 72.7% ，6 个月 PFS 率达 93.8% ，且不同PD-L1表达和TMB 表达亚组的患者均有获益。信迪利单抗联合安罗替尼或可成为晚期NSCLC未来有潜力的一线治疗选择。而 2019年 ASCO 公布的卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗二线及以上野生型

16、非鳞状NSCLC ，ORR 达到 30.8% ，DCR 达 82.4% ，PFS 达 5.9 个月；2020年 ESMO大会上进一步展示了该方案治疗二线及以上晚期非中央型肺鳞癌患者的I/II期研究（ SHR-1210-II-202）结果， ORR 和 mPFS分别达到了36% 和 6.2 个月， mOS 达到了13.3 个月。从而进一步肯定了抗血管生成联合免疫对晚期NSCLC的治疗具有积极作用。# 晚期 NSCLC一线双免疫治疗双免疫联合治疗（PD-1抑制剂联合CTLA-4抑制剂） +/- 两周期化疗批准作为晚期NSCLC 一线治疗是基于III 期临床试验CheckMate227的第一部分和C

17、heckMate 9LA 研究。CheckMate 227研究数据表明，纳武单抗联合低剂量Ipilimumab治疗组较化疗组显著延长PD-L1TPS 1% 患者的mOS （ 17.1 月vs 14.9月， HR=0.79， 95%CI 0.65 0.96 ， P=0.007 ），中位持续缓解时间长达 23.2 个月。而在PD-L1 TPS 1% 的患者接受双免治疗的mOS也获益显著（17.2月vs 12.2月， HR=0.62，95%CI 0.48 0.78 ）。这是首个也是唯一显示与化疗相比，双免疫联合治疗用于晚期一线NSCLC 治疗。 能够为患者带来显著生存获益的临床研究。此外， Chec

18、kmate 9LA是评估纳武单抗+ 低剂量Ipilimumab+2个周期同步化疗作为一线方案用于晚期NSCLC 的疗效和安全性的III 期临床研究。研究结果显示，无论PD-L1表达水平和肿瘤组织学类型如何，该方案均带来持续的OS 获益（ 15.6月 vs 10.9 月， HR=0.66，95%CI 0.55 0.80 ）。晚期 NSCLC二线免疫治疗III 期临床试验CheckMate017 研究和 CheckMate057研究奠定了纳武单抗在治疗晚期鳞癌NSCLC 与晚期非鳞癌NSCLC 的疗效。两项研究将纳武单抗（3mg/kg，q2w ）与多西他赛（75mg/kg，q3w ）对比， 分别用

19、于治疗晚期鳞状及非鳞状NSCLC 患者， 结果均显示纳武单抗单药较化疗改善了患者的mOS（CheckMate017研究 mOS ： 9.2 月vs 6.0 月，HR=0.59，95%CI ：0.44 0.79 ）；CheckMate057研究 mOS ：12.2 月vs 9.4月， HR=0.73 ，95%CI ：0.59 0.89 ）。而中国人群开展的纳武单抗二线治疗Checkmate078研究再次证实纳武单抗较多西他赛可显著延长mOS （12.0 月vs 9.6 月， P=0.0006），且鳞状NSCLC 患者更能从纳武单抗二线治疗中获益，但PD-L1低表达或不可评估的患者获益不显著。基于

20、以上研究，FDA和 NMPA均批准纳武单抗应用于晚期NSCLC 二线治疗。KEYNOTE-001临床数据显示，至少 50% 的肿瘤细胞出现PD-L1表达且与帕博利珠单抗的疗效提高具有相关性，且治疗时所发生的副反应在可接受的范围内。在此研究基础上，KEYNOTE-010研究纳入PD-L1 表达阳性（TPS 1% ）且既往接受过至少一种化疗方案的局部晚期或转移性NSCLC患者，并对比帕博利珠单抗与化疗药物多西他赛治疗的临床疗效。研究结果显示，不同标准剂量组接受帕博利珠单抗治疗的mOS均明显优于多西他赛组。而亚组分析显示，PD-L1表达水平50% 的患者缓解率明显升高，OS 明显延长，而弱阳性组的获

21、益程度相对较小。基于上述研究，FDA 批准了帕博利珠单抗应用于PD-L1阳性（TPS1% ）晚期 NSCLC 的二线治疗。POPLAR （II 期） 22 和 OAK （III 期）研究显示，无论PD-L1表达状态和组织学类型如何，阿特珠单抗较多西他赛均有明显生存获益，但 PD-L1高表达者获益更为明显。基于上述研究，FDA 批准阿特珠单抗单药二线治疗晚期NSCLC 。但这 2 个药物国内尚未批准肺癌二线治疗适应症。其 他 开 展 的 晚 期NSCLC二 线 免 疫 治 疗 临 床 试 验 包 括Avelumab的JAVELIN Lung 200研 究 ， 以 及 国 产 免 疫 抑 制 剂 卡 瑞 利 珠 单 抗 的SHR-1201-201伞式研究等，也初步显示出良好疗效。而免疫联合治疗模式在晚期NSCLC 后线治疗仍处于探索阶段。