固体制剂GMP案例.docx

《固体制剂GMP案例.docx》由会员分享，可在线阅读，更多相关《固体制剂GMP案例.docx（7页珍藏版）》请在淘文阁 - 分享文档赚钱的网站上搜索。

1、硬件建设如厂房、设施等的改造或建设是药品生产企业实施 GMP 的根底。一般由企业依据具体品种的生产工艺提出要求，由设计单位设计图纸，并征求企业意见，进展论证后交由企业实施。而由于设计单位对企业生产工艺和 GMP 领悟不深刻，药品生产企业对设计过程不了解，很多设计方案虽然似乎满足了GMP，但很多状况和实际生产过程或现场发生冲突。不少设计方案，以已有的车间模式为样本，进展套用修改，不能很好地与具体品种或企业现场实际相结合，在实际运行过程中，根本不能到达 GMP，给企业 GMP 改造或建设留下硬伤，这不得不引起人们的高度留意。本文以某一厂家为例，来探讨固体制剂综合车间的 GMP 设计。1 问题的导入

2、该企业车间为固体制剂综合车间，主要生产片剂、胶囊和颗粒 3 种剂型的产品， 且 3 种剂型为不同成分的产品。由于全为固体制剂，该企业期望可以通过合并一样工段等方式，降低建设本钱。依据我国 1998 版 GMP，由于该 3 种剂型所要求的生产干净级别一样，都是 30 万级，且其前段制颗粒工序即粉碎、过筛、造粒、枯燥、总混工序一样，故可集中共用。而后段工序压片、包衣、胶囊填充不同，需分块布置。最终包装工序也有局部一样，也可集中设置。由此可知在同一车间生产 3 种剂型具有可行性，并且可以通过整合共用工序设备从而提高设备使用率，削减干净区面积，从而节约建设资金。但主要问题在于如何合理设计，使其在节约资

3、金的同时，也能够符合 GMP，以保证药品质量。本文通过分析该固体车间的特点和车间 GMP 设计的要求，得出设计草案。2 固体制剂综合车间的特征分析2.1 前段工序一样该车间主要生产片剂、胶囊和颗粒 3 种剂型的产品，这 3 种属于最常见的固体剂型，生产使用量大。不管承受何种生产工艺，片剂、胶囊剂、颗粒剂的生产前段制粒工序都大体一样，如混合、制粒、枯燥和整粒等，因此将片剂、胶囊剂、颗粒剂生产线布置在同一干净区内，这样可提高设备使用率，削减干净区面积，从而节约建设资金。2.2 涉及物料种类多由于该车间主要生产片剂、胶囊和颗粒 3 种剂型的产品，且 3 种剂型为不同成分的产品，可知，该车间涉及物料种

4、类多，可以通过设置物料暂存和中转站， 明确人物流分别，加强人员的治理等措施来避开物料混淆。2.3 产尘的工序多固体制剂生产过程中易产生大量的粉尘，假设处理不当会对药品质量产生很大的影响。发尘量大的粉碎、过筛、制粒、枯燥、整粒、总混、压片、充填等工段，都需设计必要的捕尘、除尘装置。并且应当把产生大量粉尘的的前工序区域联立在一起，组成前工序区域，从而有利于粉尘处理。2.4 小批量、多品种固体制剂综合车间可生产片剂、胶囊剂、颗粒剂等多种剂型，正因多品种生产， 其各剂型的生产空间减小，产量低，所以适合小批量、多品种的产品生产。固 体制剂综合车间不能同时生产多种产品，每种产品所需人员不一，班次不一， 所

5、以前段一样工序应分设大小不同的设备隔间以供不同产量的产品生产。多剂 型多品种的生产，批与批之间必需严格清场，才可保证药品质量。企业须重视 人员的治理。3 固体制剂综合车间的设计思路分析固体综合制剂车间设计的法规依据是 1998 版 GMP 及其附录、医药工业干净厂房设计标准GB504572023和国家关于建筑、消防、环保、能源等方面的标准。GMP 要求车间的平面布局遵循以下特点：平面布局合理、严格划分区域、防止穿插污染、便利操作生产1。3.1 人流物流设计车间平面布置在满足工艺生产、GMP、安全、防水等方面的有关标准和标准条件下应尽可能做到人、物流分开不穿插，工艺路线顺畅、物流路线短捷、不返流

6、，不迂回。应坚持进入干净区的操作人员和物料不能合用一个入口，应当分别设置操作人员和物料出入口通道。最好能在相反的方向或位置设置人流、物流入口，如生产厂房的东面安排人流入口，则可以考虑在生产厂房西面安排物流入口；当从同方向设置人流、物流入口时，二者之间应保持相对较远距离， 不得相互影响和阻碍2。从目前国内制药装备水平来看，固体制剂生产还不行能全部到达全封闭、全机械化、全管道化输送，大量运送作业离不开人的搬运。大量物料、中间体和内包材的搬运、传递是人工操作完成的，即人带着物料走。布局中人流、物流穿插是难免的，然而穿插与穿插污染并非同一概念。即使分开了人流、物流、但人与人、物与物之间照旧会发生穿插污

7、染，所以不用过分强调人流、物流不穿插问题3。尽管如此，合理安排人流、物流总是工艺布局中的大事，尤其是对多剂型的综合生产厂房而言。3.2 物料净化系统设计物料与载体自身附着尘埃粒子和微生物，物料的运动及转化过程等都会导致空气扰动的变化并产生尘埃粒子，所以，进入干净室的物料应当净化。干净室需设立独立的物料净化用室，一般包含外包装清洁、脱外包、缓冲气闸传递窗或缓冲间等内容。原辅料和直接接触药品的内包材料,相互之间不会产生污染，假设工艺流程上合理，没有必要设置两个入口，可以使用一个入口，贮存间依据产量确定面积。物料净化程序中，设计时一般承受传递窗或者风淋室。由于固体制剂车间的生产力量和原辅料包装体积都

8、很大，而传递窗尺寸不行能太大，起不到应有的作用。建议使用货淋或缓冲间，其门应是双门联锁构造，空调送风。干净区内设计时还应设置在生产过程中产生的简洁污染环境的物料和废弃物的专用出口，避开对原辅料和内包材造成污染。3.3 人员净化设施设计据统计，医药企业干净车间的污染主要为微生物和尘埃粒子，而这些污染主要来源于人员，占 35%4。因此为了削减人员的污染,进入干净室区的人员必需净化。干净室应设立独立的人员净化场所，通常状况下，人员净化场所由雨具存放、换鞋、存外衣、盥洗、穿戴干净工作服、气闸或空气吹淋室等组成，人员净化用室的干净要求与进入的生产区域相适应。该车间只生产固体制剂，只有 30 万级的功能区

9、和一般功能区两个等级的区域，所以可以分设两个人员更衣室，从而简化更衣的程序，削减污染。人员净化程序中前必需经过气闸室或风淋室，经风淋时要依据干净区操作人员人数考虑是否设旁通门，经气闸室的门要留意双门联锁，有防止同时翻开的措施。 由于操作人员在干净区操作时间较长，工作环境不是很好，应在人员进入干净区之前的气闸室内设置饮水机，以便利员工饮水。干净衣的洗涤，我国 1998 版 GMP 附录规定“10 万级以上区域的干净工作服应在干净室(区)内洗涤、枯燥、整理,必要时应按要求灭菌”。该厂为 30 万级的固体制剂厂，可以将洗衣房设在干净区内，也可以设在非干净区，再将洗涤枯燥后的干净衣由传递窗送入干净区。

10、当在非干净区清洗时，应考虑在层流净化工作台中整理、经密封后在干净工衣间的存放柜中存放。干净工作服的存放柜不应承受木质材料，以免生霉长菌或变形，应承受不起尘、不腐蚀、易清洗、耐消毒的材料，如不锈钢、工程塑料等。3.4 生产设备布局设计生产设备应按工艺流程合理布局，尽量削减来回、迂回，一般可考虑直线形、U 型或 L 型布置。该厂房为固体制剂综合车间，所涉及物料量较大，故而应围绕中间站按工艺流程挨次布置各生产工序，要求各工序之间联系便利，快捷， 上下工序相邻布置。生产区要有与生产规模相适应的面积和空间安排生产设备和物料，保证生产操作连接合理1，防止原辅料、中间品、半成品、成品混淆和穿插污染，关心设施

11、应能在满足生产需要的同时，不阻碍生产操作。3.5 固体制剂相关工序的特别要求3.5.1 备料室该企业为多剂型综合车间，所涉及物料包材种类多，为便利治理，避开混淆， 应设置备料室。生产区用料时由专人登记发放，确保原辅料领用，削减或避开人员的误操作所造成的损失。3.5.2 称量室生产区中的称量室应单独设置，称量称宜布置在带有围帘的层流罩下或实行局部排风除尘，以防止粉尘外逸造成穿插污染。以往对称量室单独设置未重视， 常在备料室称量，易将剩余的原辅料就地存放，易产生穿插污染和混淆。3.5.3 除尘及前室将产尘量大、有噪声的设备集中在一起，既可集中除尘，又便利了车间的治理。发尘量大的粉碎、过筛、压片、充

12、填等岗位，假设不能做到全封闭操作，则除了 设计必要的捕尘、除尘装置外，还应设计前室，以避开对邻室或共用走道产生污染。另外，如配浆、容器清洗等散热、散湿量大的岗位，除设计排湿装置处， 也可以设计前室，避开由于散湿和散热量大面积影响相邻干净室的操作和环境 空调参数。 除尘室内同时设置回风及排风，风量一样，车间内全部排风系统均与相应的送风系统联锁，即排风系统只有在送风系统运行后才能开启，避开不 正确的操作，以保证干净区相对室外正压。工序产尘时开除尘器，关闭回风； 不产尘时开回风，关闭排风。全部掌握开关设在操作室内。前室相对干净走廊 为正压，相对工作室为正压。这样确保干净走廊空气不流经工作室，而产尘空

13、 气不流向干净走廊，从气流组织上避开穿插污染。同时可降低室内噪音向外界 传播。房内间排风应承受侧下排风方式，排风口要设置在发尘设备下风向。否 则，不仅会使室内存在空气死区，而且还会使上风侧工艺设备或操作对下风侧 工艺设备或操作产生污染。除尘器或除尘间应就近布置在发尘工艺设备四周。3.5.4 胶囊壳储存胶囊壳易吸潮，吸潮后易粘连无法使用，应贮存在温度 18242、相对温度65%环境中，可使用恒温恒湿机调控。硬胶囊充填相对温度应掌握在45%50%2的范围内，应设置除湿机，避开因温度而影响充填，胶囊剂特别易受温度和湿度的影响，高湿度易使包装不良的胶囊剂变软、变粘、膨胀并有利于微生物的滋长，因此成品胶

14、囊剂的贮存也要设置专库进展除湿贮存。3.5.5 排风铝塑包装机工作时产生 PVC 焦臭味，故应设置排风。排风位于铝塑包装热合位置的上方。3.5.6 防爆包衣承受了大量的有机溶媒，依据安全要求高效包衣工作室应设计为防爆区， 设门斗防爆。防爆区承受全部排风，不回风，防爆区相对干净区公共走廊负压。3.5.7 关心间容器具清洗间、容器具存放间、洁具清洗间、洁具存放间、中间化验室、模具 存放以及上述的除尘间、防爆间要在主要工作间布置合理的条件下，尽量靠近 其应用地6。这些关心间与药品接触亲热，所以其空气干净度应与其使用场所的空气干净度一样。清洗间、存放间的设置应能避开设备、器具的二次污染， 可以承受单向

15、流淌布置。3.5.8 干净走廊干净区内设计的干净走廊，应当保证其直接到达每一个生产岗位、中转物或内 包材料存放间。不能把其他岗位操作间或存放间作为物料和操作人员进入本岗 位的通道，这样才能有效地防止因物料运输和操作人员流淌而引起不同品种药 品穿插污染。并尽量削减中间走道，从而避开粉尘通过人、周转桶等途径传播， 避开把粉尘带到其他工段去，掌握并避开穿插污染。同时由于固体制剂生产的 特别性及工艺配方和设备不断改进，应适当加宽干净走廊，削减运输过程中对 隔断的碰撞和设备更换时必需撤除或破坏隔断。所以说，干净走廊不仅仅是人 员、物料的通道，而且也是设备更换的通道。4 设计结果和比照经过以上特征分析进展

16、设计，得出设计方案如图 1 所示，与企业预备套用的原设计方案如图 2 所示进展比对，可以觉察原设计的缺陷如下：(1)两套物流系统，易混淆，产生污染；(2)可公用区未合并，建设本钱高；(3)功能区大小划分未结合实际生产量； (4)两套系统用一套空调净化系统设计运行中有问题， 达不到净化要求，也不节能；(5)除尘、排风等降低物料污染的关心间未设置； (6)前室、称量等关心间未细化设置；(7)干净走廊未设置等。经过重设计调整之后，的设计方案如图 1 所示有以下优点：(1) 人流物流：出入口分开，生产流程顺畅无迂回，物流走向成反 L 型，各个功能按区域划分清楚，功能块与功能之间相对独立，并通过干净走廊

17、连接。它从硬件上杜绝人与人、人与物相穿插的概率。(2) 设备：一样工序可使用同一设备留意清洁验证和人员治理，以提高设备使用率；依据生产量大小排布设备，削减设备闲置率。（3） 功能间：功能间大小综合考虑生产量和设备等状况设置，满足实际生产需要；功能间排布符合工艺流程的要求。（4） 干净区：一般掌握区与干净区分开，且干净要求高的工段区域，如胶囊填充、片剂压片都靠近空调净化系统；由于一样工段合并，布局构造紧凑，削减干净区面积。（5） 本钱：从提高设备使用率和削减干净区面积两方面降低本钱，满足企业的要求。（6） 质量：人物流分开，削减物料混淆污染，增加除尘捕尘间等措施，使得生产车间整体上更符合 GMP

18、 要求，更能保证药品的质量。5 结语针对企业的具体状况，在同一干净区布置片剂、胶囊剂、颗粒剂 3 条生产线， 在平面布置时尽可能按生产工段分块布置，如将造粒工段混合制粒、枯燥和整粒总混、胶囊工段胶囊充填、抛光选囊、片剂工段压片、包衣和内包装等各自相对集中布置，这样可削减各工段的相互干扰，也有利于空调净化系统合理布置。同时功能区的划分与企业的实际生产量和预留量相符，这样既符合 GMP，保证药品质量，又可满足企业节约资金、谋求进展的要求。这不是一个特例，我们在设计符合 GMP 要求的厂房和设施时，都应当综合考虑企业自身状况、GMP 以及其他的法律法规要求，而不是照搬照抄，这样才能够真正设计出既到达 GMP，又符合企业期望的方案。