灌封机清洁验证方案.docx

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1、发放编码:灌封机清洁验证方案xxx 药业有限公司Xxx药业有限公司灌封机清洁验证方案灌封机清洁验证方案一、目的：建立灌封机设备清洁规程，确认按灌封机清洁规程清洗后，设备上的的残留物 达到了规定的清洁限度要求，不会对将生产的产品造成交叉污染，清洁有效期制定合 理，证明灌封机清洁标准操作规程的有效性，保证药品质量。二、适用范围：适用于灌封机的清洁验证。三、职责：1、验证小组成员负责灌封机清洁验证方案的起草与实施。2、质量管理部负责验证方案的审核与验证过程的监督。3、验证总负责人负责验证方案及报告的批准。四、内容：1、概述：灌封机是兽药生产过程中常用的灌封设备，本机由进瓶、输送、针架、灌液、 转瓶、

2、拉丝封口、出瓶和机架等部件组成。外露零件采用不锈钢、防锈镀层和无毒 非金属材料，性能可靠，拆洗简单方便，易清洁、便消毒，符合兽药GMP的要求， 是理想的小容量制剂设备。与物料接触部分表面光洁，无死角，内腔与外部隔离， 满足生产工艺的需要。小容量注射剂车间灌封机产自于上海新威圣制药机械有限公 司，于2008年10月1日安装在水针车间小容量注射剂车间灌封间内，总共有2台， 设备编号分别为SB-32-008、SB-32-009,型号为AAG6/5-20型，生产能力5-20ml 150 支/min，本次验证对灌封机清洁标准操作规程的可行性进行确认，评价在整个设备 内表面（或与物料所接触部位）的潜在残留

3、量和微生物污染情况，以保证药品的生 产是在符合兽药GMP要求的情况下生产的。使用该设备生产产品时没有来自上批产 品及清洗过程所带来污染的风险，从而给患畜提供安全、纯净、有效的药品。2、评估结果及结论：经风险评估小组评估分析，小容量注射剂车间灌封机清洁验证存在的风险因素 有：文件不齐全或非有效文本；健康不符合岗位要求；仪器仪表未经校验或检验不 合格；操作不规范；未执行清洁规程；清洁剂选择不当；化学残留量残留和微生物 残留限度确定不准确；取样不具有代表性；环境清洁不及时回收率测定结果不符合第8页共20页实际；溶剂选择不当；检验结果不准确；目测检查不合格；残留量超标等。其中取 样不具有代表性、溶剂选

4、择不当等因素风险等级定为中等风险，其它因素为低风险， 无高风险。3、拟采取措施及实施计划：其中未执行清洁规程、残留限度确定不准确、取样不具有代表性、回收率测定 结果不符合实际、溶剂选择不当、检验结果不准确、目测检查不合格、残留量超标 等因素风险等级定为中等风险点需重点关注，对低风险也要检查到位。4、本设备的验证方案参考了有关制药设备的验证指导原则，具体参考的指导原则如下：（1）兽药生产质量管理规范（2020年修订）（2）药品生产验证指南（2003 年）（3）APIC原料药厂清洁验证指南（2014 年）（4）2020年再验证计划（或验证总计划）（2018 年）5、验证小组成员：姓名部门职务职责质

5、保部质量受权人负责验证方案、报告的批准厂区生产副总经理负责验证方案的审核生产经理负责验证方案的审核及监督实施质保部验证负责人负责验证方案及报告的审核及过程的协调指导车间组长负责验证工作的组织协调和监督副组长负责验证方案的起草与实施部署设备部成员负责验证过程中各仪表设备的维保及校验工 作、验证数据的收集QA成员负责验证数据的收集、整理QC成员负责验证过程检验工作及数据的收集、整理验证计划实施时间：拟定于年 月 日至 年 月日对小容量注射剂车间AAG6/5-20型灌封机进行清洁效果验证。验证要求：按灌封机清洁验证方案内容实施验证，并及时记录数据、填写记录、 编写报告，对验证过程中可能出现的偏差、变

6、更等按相关文件执行。6、验证前资料检查设备清洁验证前，与验证有关的所有设备、仪器应运行正常，仪表、计量器具等应校验合格。6.1验证所需文件:文件名称文件编码存放位置合格标准检查结果安甑拉丝灌封机清洁、消毒规程齐全且为有效文本检品取样管理规程微生物限度检查法标准操作规程气相色谱仪标准操作规程鱼腥草注射液检验操作规程检查人：复核人：日期:结果评价：评价人：日期：6.2.验证人员培训及健康检查：培训情况：参与本次验证的人员健康状况是否良好，是否都接受了验证有关内容、有关的文件等的培训，是否有完整记录。人员培训内容培训日期检查结果健康检查检查人：复核人：日期结果评价：评价人：日期:6.3仪表仪器检查：

7、仪表仪器仪表仪器编号安装位置校验有效期检查人：复核人：日期结果评价：评价人：日期：7、验证原理：按本设备的清洁标准操作规程清洁后，对设备清洁情况外观检验、淋洗样、擦 拭液样品检验，将所得结果与可接受限度比较，若低于可接受限度，则可证实清洁 程序的有效性及稳定性。8、清洁方法、清洁剂及清洁产品：8.1清洁对象：灌封机。8.2实施频次：生产操作前、生产结束后各清洁1次；更换品种时必须按本程序 清洁消毒；维修时必须彻底清洁消毒。8.3清洗地点：小容量注射剂车间灌封间。8.4清洁用设备和器具：不脱落纤维的灭菌清洁布、橡胶手套、毛刷、清洁盆、 撮子、镊子。8.5清洁用清洁剂：0.2%新洁尔灭溶液；75%

8、乙醇溶液；3%双氧水8.6清洁、消毒方法：8.6.1生产操作前：用75%乙醇溶液擦拭灌封机进瓶斗、出瓶斗、齿板及外壁。8.6.2 生产结束后：8.6.2.2.1关闭燃气阀，把缓冲瓶内残余的药液排放掉；8.6.2.2.2把缓冲瓶在器具间清洗三遍至洁净；8.6.2.2.3往缓冲瓶内加入10L左右纯化水，接入灌装系统；8.6.2.2.4在灌装头上接上硅胶软管，一端接入废液桶；8.6.2.2.5开启灌装机，把缓冲瓶内的纯化水通过灌装机全部抽出至废液桶内；8.6.2.2.6关闭电源开关，拔下电源插头，拆卸灌注系统，放在指定容器内。8.6.2.2.7将进瓶斗、出瓶斗、齿板以及灌封机各部存在的碎玻璃屑清除干

9、净。8.6.2.2.8用清洁布将进瓶斗、出瓶斗、齿板以及灌封机外壁擦拭干净。8.6.2.2.9用消毒剂擦拭进瓶斗、出瓶斗、齿板以及灌封机外壁。8.6.2.2.10清除灌封机周围地面玻璃屑，用消毒剂清洁、消毒地面。8.6.2.2.11再次生产前将灌注系统各部件用纯化水冲洗一遍，再用注射用水冲洗 一遍；8.6.2.2.12灌封机清洁消毒后，填写设备清洁记录，经质检员检查合格，并贴挂 “已清洁”状态标示卡，退出灌封室将门关严。8.7清洁效果评价：目测灌封机表面无污迹，光亮、清洁。8.8 灌注系统的灭菌：8.8.1在洁净区清洁间，用纯化水冲洗各部件，用75%乙醇或3%双氧水浸泡。8.8.2把灌装系统接

10、入药液管道，同配液罐一起用纯蒸汽灭菌；8.9清洁工具的清洗消毒：按清洁工具清洁规程对C级清洁工具清洁、消毒，并 在清洁工具间指定地点存放。9、参照产品与限度：小容量注射剂车间现有生产产品与规格见下表：产品最难溶物质/溶解度盐酸林可霉素注射液易溶硫酸庆大霉素注射液易溶于水复方维生素注射液易溶双氯芬酸钠注射液双氯芬酸钠/50mg/ml复方氨比林注射液氨基比林/5.55g/ml南柴胡注射液柴胡提取物/溶于热水鱼腥草注射液鱼腥草蒸馏液（挥发油）/不溶于水9.1参照产品：由上表知：小容量注射剂生产线现有产品中鱼腥草注射液中鱼腥草蒸馏液（挥 发油）溶解度最小，故选定鱼腥草注射液作为本次清洁验证的参照产品。

11、9.2限度标准：9.2.1目视检测：目视无残留物，外壁光洁见本色。9.2.2最终淋洗水取样：对清洗输液管、灌注器，分药器、针头，活塞的最后一次淋洗水收集到干净的 不锈钢桶中，然后从中取200ml，送QC检测。最终淋洗水中残留物浓度不大于10ppm， 淋洗液澄明度与不溶性微粒符合中国兽药典注射剂通则要求，微生物计数不大于 100CFU/ml pH与初始注射用水dH 一致。9.2.3表面擦拭取样：9.2.3.1表面残留限度10Ug/cm2o计算过程如下：设备允许最大残留（MACO）：因选取鱼腥草注射液作为本次验证参照产品，因此 参照根据欧洲化学工业委员会2014年版原料药厂清洁验证指南TDD上一产

12、品X MBS下一产品MACO= SF X TDD下一产品注：TDD上一产品：所讨论的产品的日标准治疗剂量；MBS下一产品：下一产品的最小批量400L； TDD下一产品：下一产品的日标准治疗剂量；SF安全系数1000。TDD上一产品和TDD下一产品数值相当，计算过程如下：TDD 上一产品 X 400 X 106mgMACO = = 400 X 103mg1000 X TDD下一产品设备总内表面积（S）=配液罐内表面积（cm2）+稀配罐内表面积（cm2）+6针拉丝 灌封机设备内表面积（cm2）=199029.25 cm2。棉签取样限度（R）=设备中总残留限度（mg） /设备总内表面积（cm2） X

13、棉签 取样面积（cm2） = （400X 103/199 0 29. 25）X25=50 . 24mg。即棉签取样化学残留限度为=50.24mg/25cm2擦拭面积：25cm2。但因实际生产过程中，拉丝灌封机与药液接触部位仅限于灌注系统，故按此计 算的特殊部位（灌注系统）残留物远大于实际残留，故为了更加严格控制设备清洁 效果，可统一采用低于10Ug/cm2的残留物限度。9.2.3.2微生物限度：微生物含量：W2CFU/cns。10、擦拭法回收率测定（3次重复试验）：10.1使用5cmX5cm方形板（材质与6针拉丝灌封机灌注系统材质相同），板上 最大允许化学残留量=MACO/设备总表面积X 25

14、cm2=400 X 103mg/199029.25 X 25cm2=50.24mg。精密称取50.24mg鱼腥草注射液标准品，按10ml相当于原生药20g 计，则需取25.12 ul，溶解于装有3ml无水乙醇（无水乙醇用量以完全溶解鱼腥草 注射液为准）的喷壶中，使用喷壶将其均匀喷在方形板上，再用3ml无水乙醇清洗 喷壶后喷于板上，自然晾干。10.2取上述制好的方形板，按照化学残留量取样方法（如下图）进行取样，样 品加入10ml正己烷，超声处理，使鱼腥草注射液溶解于正己烷中，保存备检。药签擦拭取样示意图10.3对照液的配制：精密吸取鱼腥草注射液25.12ul，置10ml量瓶中，先用适量正己烷将对

15、照品溶 解，再加正己烷稀释至刻度，摇匀，滤过，作为对照溶液。10.4用气相色谱法测样品液与对照液，记录峰面积。回收率计算：供试液峰1面积/对照液峰1面积X100%。回收率合格标准：回收率N 70%，回收率RSDV20%。针头（316L不锈钢材质）：方形板编号供试液编号供试液峰1面积对照液峰1面积回收率112233平均回收率RSD灌注器和分药器（玻璃材质）:方形板编号供试液编号供试液峰1面积对照液峰1面积回收率112233平均回收率RSD检测人：复核人：日期:结果评价：评价人：日期：11、淋洗取样和擦拭取样的关键部件：11.1淋洗液取样：最后一遍淋洗水；11.2擦拭取样关键部件（与药液接触的部件

16、）：针头、灌注器、分药器；12、擦拭取样方法及检验方法：12.1擦拭取样方法（选择连续三批，每批清洁后进行取样）： 准备装有15只灭过菌的棉签和10ml无菌注射用水的25ml试管一只。 用浸有无菌注射用水的棉签，对关键部位分别进行擦拭取样，每个关键部位专 用一支棉签，不可混用。 取样后，剪去棉签与手接触部分，将4只棉签放入锥形瓶中，并密封注明样品号，送化验室检验。12.2检验方法12.2.1外观目测检查：目测12.2.2化学残留检验：气相色谱法。12.2.3微生物残留检验：微生物限度检查法。13、外观检查结果：检查日期设备编号前一批产品批号清洁时间要求结果目视无残留物，外壁光 洁见本色。检查人

17、：复核人：日期:结果评价：评价人：日期：14、对照品制备与供试样品处理： 对照溶液制备:精密吸取鱼腥草注射液43.31,置10ml量瓶中，先用适量正己烷将对照品溶解，再加正己烷稀释至刻度，摇匀，滤过，作为对照溶液。样品编号对照品量(心)稀释量(ml)操作人复核人日期 供试溶液：将擦拭后的棉签放入管中，加入正己烷10ml萃取，即为供试样品 溶液。15、取样检测生产结束后放置24小时后对清洗输液管、灌注器，分药器、针头等进行清洁、 消毒，将最后一次淋洗水收集到干净的不锈钢桶中，然后从中取200ml，送QC检测。15.1清洁效果：淋洗样检测结果，见下表:设备编码前一批产品 批号生产结束时间清洁 时间

18、取样日期 及时间检测项目标准结果微生物限度100 (CFU/ml)残留物浓度10X10-6PH与初始注射用水 pH 一致澄明度与不溶性 颗粒符合中国兽药典 注射剂通则要求微生物限度100(CFU/ml)残留物浓度10X10-6PH与初始注射用水 pH 一致澄明度与不溶性 颗粒符合中国兽药典 注射剂通则要求微生物限度100 (CFU/ml)残留物浓度10X10-6PH与初始注射用水 pH 一致澄明度与不溶性 颗粒符合中国兽药典 注射剂通则要求检查人：复核人：日期:结果评价：评价人：日期：15.2清洁有效期的验证：生产结束立即对清洗输液管、灌注器，分药器、针头等关键部件进行清洁，消 毒，符合清洁标

19、准后分别按0h，24h，48h，72h对针头、灌注器和分药器关键部件 用棉签擦拭取样进行微生物限度检查。15.2. 1针头微生物限度检测结果，见下表：设备编码前一批产品 批号生产结束时间清洁 时间取样部位取样日期 及时间标准(CFU/cm2)结果(CFU/cm2)针头12针头2针头3针头4针头5针头6针头1针头2针头3针头4针头5针头6针头1针头2针头3针头4针头5针头6检查人：复核人：日期:结果评价：评价人：日期:15.2.2灌注器和分药器微生物限度检测结果，见下表：设备编码前一批产品 批号生产结束时间清洁 时间取样部位取样日期 及时间标准(CFU/cm2)结果(CFU/cm2)灌注器12灌

20、注器2灌注器3灌注器4灌注器5灌注器6分药器灌注器1灌注器2灌注器3灌注器4灌注器5灌注器6分药器灌注器1灌注器2灌注器3灌注器4灌注器5灌注器6分药器检查人：复核人：日期:结果评价：评价人：日期：14、偏差分析与整改15、结果分析及评价：对清洁验证结果作出分析评价。16、再验证：若存在下列情形之一，需进行设备清洁程序的再验证： 清洁方法改变； 清洁剂或消毒剂更换； 产品组或产品批量改变，致使有更难清洁的产品，或可接受限度改变; 设备组改变； 设备构型有重大变更，导致表面积改变； 规定的清洁程序的验证周期：三年一次。17、相关文件：2020年验证总计划18、相关记录：灌封机设备清洁验证记录19

21、、文件发放范围：质保部（存档）、小容量注射剂车间。20、附件：灌封机设备清洁验证记录附件：灌封机设备清洁验证记录Nd1、验证依据：灌封机设备清洁验证方案2、验证小组成员：姓名部门职务职责质保部质量受权人负责验证方案、报告的批准厂区生产副总经理负责验证方案的审核生产经理负责验证方案的审核及监督实施质保部验证负责人负责验证方案及报告的审核及过程的协调指导车间组长负责验证工作的组织协调和监督副组长负责验证方案的起草与实施部署设备部成员负责验证过程中各仪表设备的维保及校验工 作、验证数据的收集QA成员负责验证数据的收集、整理QC成员负责验证过程检验工作及数据的收集、整理3、验证前资料检查设备清洁验证前

22、，与验证有关的所有设备、仪器应运行正常，仪表、计量器具 等应校验合格。3.1验证所需文件：文件名称文件编码存放位置合格标准检查结果安甑拉丝灌封机清洁、消毒规程齐全且为有 效文本检品取样管理规程微生物限度检查法标准操作规程气相色谱仪标准操作规程鱼腥草注射液检验操作规程检查人：复核人：日期:结果评价：评价人：日期：3. 2.验证人员培训及健康检查：培训情况：参与本次验证的人员健康状况是否良好，是否都接受了验证有关内 容、有关的文件等的培训，是否有完整记录。结果评价:评价人：日期:结果评价:评价人：日期：4、验证原理：按本设备的清洁标准操作规程清洁后，对设备清洁情况外观检验、淋洗及擦拭 样品检验，将

23、所得结果与可接受限度比较，若低于可接受限度，则可证实清洁程序 的有效性及稳定性。5、清洁方法、清洁剂及清洁产品：5.1清洁对象：灌封机。5.2实施频次：生产操作前、生产结束后各清洁1次；更换品种时必须按本程序清洁 消毒；维修时必须彻底清洁消毒。5.3清洗地点：小容量注射剂车间灌封间。5.4清洁用设备和器具：不脱落纤维的灭菌清洁布、橡胶手套、毛刷、清洁盆、撮子、 镊子。5.5清洁用清洁剂：0.2%新洁尔灭溶液；75%乙醇溶液；3%双氧水5.6清洁、消毒方法：5.6.1生产操作前：用75%乙醇溶液擦拭灌封机进瓶斗、出瓶斗、齿板及外壁。5.6.2生产结束后：5.6.2.2.1关闭燃气阀，把缓冲瓶内残

24、余的药液排放掉；5.6.2.2.2把缓冲瓶在器具间清洗三遍至洁净；5.6.2.2.3往缓冲瓶内加入10L左右纯化水，接入灌装系统；5.6.2.2.4在灌装头上接上硅胶软管，一端接入废液桶；5.6.2.2.5开启灌装机，把缓冲瓶内的纯化水通过灌装机全部抽出至废液桶内；5.6.2.2.6关闭电源开关，拔下电源插头，拆卸灌注系统，放在指定容器内。5.6.2.2.7将进瓶斗、出瓶斗、齿板以及灌封机各部存在的碎玻璃屑清除干净。5.6.2.2.8用清洁布将进瓶斗、出瓶斗、齿板以及灌封机外壁擦拭干净。5.6.2.2.9用消毒剂擦拭进瓶斗、出瓶斗、齿板以及灌封机外壁。5.6.2.2.10清除灌封机周围地面玻璃

25、屑，用消毒剂清洁、消毒地面。5.6.2.2.11再次生产前将灌注系统各部件用纯化水冲洗一遍，再用注射用水冲洗一 遍；5.6.2.2.12灌封机清洁消毒后，填写设备清洁记录，经质检员检查合格，并贴挂“已 清洁”状态标示卡，退出灌封室将门关严。5.7清洁效果评价：目测灌封机表面无污迹，光亮、清洁。5.8 灌注系统的灭菌：5.8.1在洁净区清洁间，用纯化水冲洗各部件，用75%乙醇或3%双氧水浸泡。5.8.2把灌装系统接入药液管道，同配液罐一起用纯蒸汽灭菌；5.9清洁工具的清洗消毒：按清洁工具清洁规程对C级清洁工具清洁、消毒，并在清 洁工具间指定地点存放。6、参照产品与限度：见方案7、淋洗取样和擦拭取

26、样的关键部件：7.1淋洗液取样：最后一遍淋洗水；7.2擦拭取样关键部件：针头、灌注器、分药器8、擦拭法回收率测定（3次重复试验，具体操作见方案）:针头（316 L不锈钢材质）:方形板编号供试液编号供试液峰1面积对照液峰1面积回收率112233平均回收率RSD灌注器和分药器（玻璃材质）:方形板编号供试液编号供试液峰1面积对照液峰1面积回收率112233平均回收率RSD检测人：复核人：日期:结果评价：评价人：日期:9、取样方法及检验方法：见方案10、外观检查结果：检查日期设备编号前一批产品批号清洁时间要求结果目视无残留物，外壁光 洁见本色。检查人：复核人：日期:结果评价：评价人：日期：11、对照品

27、制备与供试样品处理：对照溶液制备:精密吸取鱼腥草注射液43.31,置10ml量瓶中，先用适量正己烷将对照品溶解，再加正己烷稀释至刻度，摇匀，滤过，作为对照溶液。样品编号对照品量（U1）稀释量（ml）操作人复核人日期供试溶液：将擦拭后的棉签放入管中，加入正己烷10ml萃取，即为供试样品 溶液。12、取样检测生产结束后放置24小时后对清洗输液管、灌注器，分药器、针头等进行清洗、 消毒，将最后一次淋洗水收集到干净的不锈钢桶中，然后从中取200ml，送QC检测。 12.1清洁效果：淋洗样检测结果，见下表： 设备编号：SB-32-008设备编码前一批产品 批号生产结束时间清洁 时间取样日期 及时间检测项

28、目标准结果微生物限度100 (CFU/ml)残留物浓度10X10-6PH与初始注射用水 pH 一致澄明度与不溶性 颗粒符合中国兽药典 注射剂通则要求微生物限度100 (CFU/ml)残留物浓度10X10-6PH与初始注射用水 pH 一致澄明度与不溶性 颗粒符合中国兽药典 注射剂通则要求微生物限度100 (CFU/ml)残留物浓度10X10-6PH与初始注射用水 pH 一致澄明度与不溶性 颗粒符合中国兽药典 注射剂通则要求设备编号：SB-32-009设备编码前一批产品 批号生产结束时间清洁 时间取样日期 及时间检测项目标准结果微生物限度100(CFU/ml)残留物浓度10X10-6PH与初始注射

29、用水 pH 一致澄明度与不溶性 颗粒符合中国兽药典 注射剂通则要求微生物限度100 (CFU/ml)残留物浓度10X10-6PH与初始注射用水 pH 一致澄明度与不溶性 颗粒符合中国兽药典 注射剂通则要求微生物限度100 (CFU/ml)残留物浓度10X10-6PH与初始注射用水 pH 一致澄明度与不溶性 颗粒符合中国兽药典 注射剂通则要求检查人：复核人：日期：结果评价：评价人：日期：12.2清洁有效期的验证：生产结束后立即对清洗输液管、灌注器，分药器、针头等关键部件进行清洁， 消毒，干燥，符合清洁标准后分别按0h，24h，48h，72h对针头、灌注器和分药器 关键部件用棉签擦拭取样进行微生物

30、限度检查。12.2. 1针头微生物限度检测结果，见下表：设备编号：SB-32-008设备编码前一批产品 批号生产结束时间清洁 时间取样部位取样日期 及时间标准(CFU/cm2)结果(CFU/cm2)针头12针头2针头3针头4针头5针头6针头1针头2针头3针头4针头5针头6针头1针头2针头3针头4针头5针头6设备编号：SB-32-009设备编码前一批产品 批号生产结束时间清洁 时间取样部位取样日期 及时间标准(CFU/cm2)结果(CFU/cm2)针头12针头2针头3针头4针头5针头6针头1针头2针头3针头4针头5针头6针头1针头2针头3针头4针头5针头6检查人：复核人：日期：结果评价：评价人：

31、日期:12.2.2灌注器和分药器微生物限度检测结果，见下表:设备编号：SB-32-008设备编码前一批产品 批号生产结束时间清洁 时间取样部位取样日期 及时间标准(CFU/cm2)结果(CFU/cm2)灌注器12灌注器2灌注器3灌注器4灌注器5灌注器6分药器灌注器1灌注器2灌注器3灌注器4灌注器5灌注器6分药器灌注器1灌注器2灌注器3灌注器4灌注器5灌注器6分药器设备编号：SB-32-009设备编码前一批产品 批号生产结束时间清洁 时间取样部位取样日期 及时间标准(CFU/cm?)结果(CFU/cm2)灌注器12灌注器2灌注器3灌注器4灌注器5灌注器6分药器灌注器1灌注器2灌注器3灌注器4灌注器5灌注器6分药器灌注器1灌注器2灌注器3灌注器4灌注器5灌注器6分药器检查人：复核人：日期：结果评价：评价人：日期:13、偏差分析与整改：14、结果分析及评价: