晚期NSCLC的内科治疗现状与展望.ppt

《晚期NSCLC的内科治疗现状与展望.ppt》由会员分享，可在线阅读，更多相关《晚期NSCLC的内科治疗现状与展望.ppt（92页珍藏版）》请在淘文阁 - 分享文档赚钱的网站上搜索。

1、晚期非小细胞肺癌内科治疗现状和展望山东省肿瘤医院 郭其森内容提要1.概述2.对化疗的评价3.根据不同病理类型的化疗的选择4.生物靶向治疗5.化疗+靶向治疗6.维持治疗7.BIOMARK指导下的个体化治疗概述 每年全世界新诊断病例高达1,200,000例，占全球新诊断癌症的12%到2025年,亚洲NSCLC将占80%在世界范围内，肺癌是男性和女性首位的癌症死因 80%以上肺癌为NSCLC鳞癌30%腺癌40%大细胞癌15%小细胞肺癌15-20%非小细胞肺癌的状况1 肺癌是发病率最高的肿瘤之一2 80%以上是非小细胞肺癌,20%小细胞肺癌3 在非小细胞肺癌中,80%诊断时已是晚期4 晚期NSCLC的

2、病程为4-6月5 目前只有化疗和靶向药物被证明是有效且能延长生存 的药物6.化疗的MST10月,1年OS40%药物作用特点及杀伤模式化疗药物肿瘤细胞直接杀伤干扰代谢 破坏DNA破坏结构靶向治疗肿瘤的间接杀伤或抑制肿瘤特有结构受体,因子,酶,蛋白,基因无选择副作用大覆盖面广有选择副作用小有局限性正确的选择人群可能至关重要!内科药物治疗最大的进步对NSCLC的异质性的认识靶向药物的引入个体化治疗的开始内容提要1.概述2.对化疗的评价3.不同病理类型的个体化治疗4.靶向治疗5.化疗+靶向治疗6.维持治疗7.BIOMARK指导下的个体化治疗BMJ,1995,311:899-909 化疗 VS BSC(

3、随机试验的Meta 分析)Single Agent with RR 15%in Patients with Advanced NSCLC铂和三代新药的二联作为一线的疗效Authors Regimen No RR%MS(mos)1-y%Kelly Tax/CBP 208 25 8 38(SWOG9509)VNB/CDDP 202 28 8 36Schiller Tax/CDDP 292 21 8.1 31(ECOG1594)Gem/CDDP 288 21 8.1 36 Doce/CDDP 293 17 7.4 31 Tax/CBP 290 15 8.3 35Scagliotti Gem/CDDP

4、 205 30 9.8 37(ILCP)Tax/CBP 201 32 9.9 43 VNB/CDDP 201 30 9.5 37 Fossella Doce/CDDP 408 32 11.3 46(TAX326)Doce/CBP 406 24 9.1 38 VNB/CDDP 404 25 10.1 41ECOG 1594-Overall Survival0 5 10 15 20 25 30Months0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0%SurvivalCis/PaclitaxelCis/Gemcitabine Cis/GemcitabineCis/DocetaxelCarbo/Pa

5、clitaxel(control)一线化疗疗效进入平台期第三代药在NSCLC的一线疗效比较Meta分析4个Meta,包括了18个随机试验的6671例患者的信息用含吉西他滨,多西他赛,紫杉醇,长春瑞滨和不含各 自药物的比较目的:4个一线药方案的比较(进展风险)Grossi,Francesco.12th WCLC,B2_07三代药物在晚期NSCLC的进展风险Meta疾病立即进展风险0.6 0.7 0.8 0.9 1.0 1.1 1.2 1.3 1.4吉西他滨VS 无吉西他滨多西他赛VS 无多西他赛长春瑞滨VS 无长春瑞滨紫杉醇VS 无紫杉醇0.86(Cl 95%0.76-0.97 P=0.016)

6、0.93(Cl 95%0.81-1.06 P=0.28)1.06(Cl95%0.92-1.21 P=0.93)1.21(Cl 95%1.06-1.38,P=0.0045)HR降低立即进展风险 增加立即进展风险2007WCLC化疗在治疗NSCLC的地位1合适的化疗能延长晚期NSCLC的生存2各个不同的三代新药和铂的联合未发现生存上的差异,但在疾病控制上以吉西他滨和多西他赛为好.一线周期数以4-6个为好.3非选择性化学治疗其疗效已近平台.要使疗效 进一步提高：新药和治疗模式改变内容提要1.概述2.对化疗的评价3.不同病理类型的个体化治疗4.靶向治疗5.化疗+靶向治疗6.维持治疗7.BIOMARK指

7、导下的个体化治疗培美曲赛/顺铂VS吉西他滨/顺铂晚期NSCLC III期试验1(JMDB)时间：July 2004-Dec 2005 26个国家,177个中心 共 1725例IIIB-IV期NSCLC 主要终点:总生存(非劣效研究)预设HR上限1.17647Scagliotti G.JTO,2007,2(8)Supplement 4Aug,s306Scagliotti G.JCO,2008,26(21):3543-3551培美曲赛/顺铂VS吉西他滨/顺铂晚期NSCLC III期试验2IIIB-IV 期NSCLC1725 例PS 0-1Chemonaive尽量留组织 随 机 入 组培美曲赛500

8、mg/m顺铂 75mg/m d13 周X6(862 例)吉西他滨1250mg/mD1,8顺铂75mg/m d13 周X6(863 例)RR PFS MS 1y 2y 31%4.8 10.3 44%19%28%5.1 10.3 42%14%HR 1.04 0.94结论:PC 在总生存及无进展生存均达到非劣效培美曲赛/顺铂VS吉西他滨/顺铂晚期NSCLC III期试验3亚组分析根据肿瘤类型腺癌847 例大细胞癌153 例鳞癌473 例PC VS GC12.6m vs 10.9m10.4m vs 6.7m 9.4m vs 10.8m HRHR0.84 Cl 0.71-0.98HR0.68 Cl 0.

9、48-0.97HR1.22 Cl 0.99-1.50结论:第一个NSCLC试验铂类二联在不同组织类型具不同的生存.u u4 4月 月11 11日，培美曲塞联合顺铂在欧洲被批准用于非鳞 日，培美曲塞联合顺铂在欧洲被批准用于非鳞NSCLC NSCLC（腺癌和大细胞癌）的一线治疗（基于（腺癌和大细胞癌）的一线治疗（基于JMDB JMDB的结果：的结果：培美曲塞 培美曲塞+顺铂 顺铂 vs.vs.健择 健择+顺铂）顺铂）报道链接 报道链接:http:/http:/u9 9月 月29 29日，日，培美曲塞 培美曲塞被美国 被美国FDA FDA批准为非鳞 批准为非鳞NSCLC NSCLC（腺癌和大细（腺癌

10、和大细胞癌）的一线治疗 胞癌）的一线治疗JMDB小结此为第一个NSCLC预设不同组织学亚型的III期试验在总疗效一致的情况下 非鳞癌 培美曲塞/顺铂吉西它滨/顺铂 鳞癌 吉西它滨/顺铂培美曲塞/顺铂不同的二联组合在总疗效一致的情况下,可以各有所长!内容提要1.概述2.对化疗的评价3.不同病理类型的个体化治疗4.靶向治疗5.化疗+靶向治疗6.维持治疗7.BIOMARK指导下的个体化治疗8.小结靶向治疗一种效/副比理想的新型药物 靶向治疗(Targeted Therapy;Novel Agent)主要针对肿瘤细胞内一些特有的生物学标志或信号传导通道中重要的蛋白质或酶(表皮生长因子受体-酪氨酸激酶)

11、为了与传统的细胞毒药物(cytotoxic drugs)区别，这类药物被称为细胞增殖抑制药(cytostatic drugs)基因变化静息通路激活正常结构变化功能蛋白合成指令信息传导 细胞增殖血管生成凋亡抑制肿瘤转移各种因素症状,死亡化学治疗 靶向治疗 根本治疗 肿瘤靶向药物的出现-进步对症治疗治疗的推进.NSCLC 的差异研究中的肺癌相关分子靶向药物I期II期III期Approved吉非替尼特罗凯AZD2171BortezomibVandetanibMotesanibSorafenibAvastinMatuzumabCetuximabBexaroteneImatinibAZD6244Tipi

12、farnibTalabostatPF-3512676CelecoxibSunitinibAS1404VEGF TRAPLapatinibRAD001CP-751871ABT-751VatalanibPanitumumab血管发生抑制剂EGFR/HER抑制剂其余分子靶向治疗药物HKI-272用于肺癌的靶向治疗药物EGFR抑制剂 吉非替尼(Iressa)埃罗替尼(Tarceva)Lapatinib 西妥昔单抗(C-225)曲妥珠单抗(Herceptin)Pertuzumab血管生成抑制剂 抗VEGF(bevacizumab)Interferon-/Marimastat ZD5416,ZD6474，

13、Su5416,Su6688 EMD121974，SCH221153 内皮抑素(血管抑素)沙利度胺基质金属蛋白酶抑制剂 Marimastat Tanomastat Neovastat Prinomastat法尼基转移酶抑制剂 sch66336，r115777 蛋白激酶C抑制剂 enzastaurinn 谷胱甘肽S转移酶抑制剂 TLK286n 组蛋白脱乙酰酶抑制剂 Pivanex维甲类 bexarotene n Cox-2抑制剂 Celecoxib n 反义技术与基因治疗 LY900003 Oblimerson(G-3139)野生型P53n 疫苗 gvax 多靶点药物 Lapatinib(GW57

14、2016)2 个关键的生存试验ISEL 和BR21(Phase3)(欧美人为主体的试验)2个试验都显示出了对晚期治疗失败的没有更好治疗的NSCLC 的有效性特征性人群亚洲人种非吸烟者女性腺癌EGFR 突变或扩增群体有效有效率分别为8%和8.9%中位生存分别为5.6月和6.7月Thatcher N.Lancet,2005,366(29):1527-1537Frances A.N Engl J Med,2005,353(2):123-13212.4-18.9%18.1-24.7%14.4-14.7%11.9-13.9%非特征性人群非亚洲人种吸烟者男性非腺癌6.8-7.5%3.9-5.3%5.1-6

15、.0%4.1-4.8%亚洲人的中位生存在10-13 个月NSCLC异质性临床特点的背后-分子生物学特点TKI EGFR-TKEGFR 受体蛋白IHCEGFR 基因考贝-FISHEGFR 基因突变-测序不同的表达,疗效是不一样的晚期肺癌：我们的治疗手段在变化 个体化治疗医生选择不同类型的患者给予不同的治疗Walgren,R.A.et al.J Clin Oncol;23:7342-7349 2005非小细胞肺癌基础研究显示不同类型及分子生物学特点的NSCLC对治疗的反应是不一样的不同人群分别对待RR 可能上升生存延长可有不同组合突变患者使用TKI治疗的前瞻性研究研究人员#screened EGF

16、R 突变药物RR TTPInoue199 16吉非替尼75%9.7 mosPaz-Ares21047 127厄洛替尼82%13.3 mosOkamato3118 32吉非替尼75%NDSutani4100 38吉非替尼78%9.4 mosMorikawa5123 46吉非替尼62%9.7 mosSequist698 31吉非替尼55%11.4 mos1JCO 2006;2-5ASCO 2006;6ASCO 2007吉非替尼：IPASS研究设计Mok T et al.Annals of Oncology 2008,19(S8):LBA2.n 入组条件：腺癌、不吸烟或少吸烟n 亚洲国家/地区n 主

17、要终点为PFS，采用非劣效性检验并有得到优效性结果的可能n 次要终点为OSn 总共入组1212例既往未经治疗的晚期NSCLC患者随机入组吉非替尼 250 mg紫杉醇 紫杉醇+卡铂 卡铂最多 最多6 6个周期 个周期(DC)主要终点卡铂紫杉醇(DC)生存随访标准治疗疾病进展死亡Carboplatin/paclitaxelGefitinibMedian PFS(months)4 months progression-free6 months progression-free12 months progression-free5.761%48%25%5.874%48%7%609 212 76 24

18、5 0608 118 22 3 1 03634120 4 8 12 16 20 24 Months0.00.20.40.60.81.0 Probabilityof PFSAt risk:Progression-free survival in ITT population609453(74.4%)608497(81.7%)NEventsHR(95%CI)=0.741(0.651,0.845)p0.0001GefitinibGefitinib demonstrated superiority relative to carboplatin/paclitaxel in terms of PFSPr

19、imary Cox analysis with covariatesHR 1 implies a lower risk of progression on gefitinibCarboplatin/paclitaxelMok et al ESMO LBA 2,2008Gefitinib,HR=0.19,95%CI 0.13,0.26,p0.0001No.events M+=97(73.5%)No.events M-=88(96.7%)Carboplatin/paclitaxel,HR=0.78,95%CI 0.57,1.06,p=0.1103No.events M+=111(86.0%)No.

20、events M-=70(82.4%)0 4 8 12 16 20 24Time from randomisation(months)0.00.20.40.60.81.0Probabilityof PFSGefitinib EGFR M+(n=132)Gefitinib EGFR M-(n=91)Carboplatin/paclitaxel EGFR M+(n=129)Carboplatin/paclitaxel EGFR M-(n=85)Hazard ratio 1 implies a lower risk of progression in the M+group than in the

21、M-groupM+,mutation positive;M-,mutation negativeIPASS:PFS与EGFR基因突变状态Gefitinib,HR=0.19,95%CI 0.13,0.26,p0.0001No.events M+=97(73.5%)No.events M-=88(96.7%)Carboplatin/paclitaxel,HR=0.78,95%CI 0.57,1.06,p=0.1103No.events M+=111(86.0%)No.events M-=70(82.4%)0 4 8 12 16 20 24Time from randomisation(months

22、)0.00.20.40.60.81.0Probabilityof PFSGefitinib EGFR M+(n=132)Gefitinib EGFR M-(n=91)Carboplatin/paclitaxel EGFR M+(n=129)Carboplatin/paclitaxel EGFR M-(n=85)Hazard ratio 1 implies a lower risk of progression in the M+group than in the M-groupM+,mutation positive;M-,mutation negativeIPASS:PFS与EGFR基因突变

23、状态EGFR突变和野生型的疗效Gefitinib Carboplatin/paclitaxelEGFR M+odds ratio(95%CI)=2.75(1.65,4.60),p=0.0001 EGFR M-odds ratio(95%CI)=0.04(0.01,0.27),p=0.0013 Overallresponserate(%)(n=132)(n=129)(n=91)(n=85)疗效的差异是有无EGFR突变,突变频率越高的人群疗效越好,反之相反.由此可看出这是两种不同的肿瘤71.2%47.3%1.1%23.5%0 4 8 12 16 20 24 1.0 0.8 0.6 0.4 0.20

24、 4 8 12 16 20 24 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2G-CP-PFS:EGFR 突变 VS EGFR 无突变0.00.40.20.60.81.048 12 16 20 240.00.40.20.60.81.048 12 16 20 24 0 0月HR(95%Cl)=0.48(0.36,0.64)p0.0001HR(95%Cl)=2.85(2.05-3.98)p0.0001PFSEGFR 突变者 EGFR 无突变者EGFR mutation positive status and clinical characteristicsBR-21 III 期临床试验KRAS 突变降低

25、生存TRIBUTE研究：KRAS突变与生存Eberhard DA et al.J Clin Onco,2005对具有活化对具有活化EGFREGFR突变或基因扩增或不吸烟的晚期或突变或基因扩增或不吸烟的晚期或转移性转移性NSCLCNSCLC患者一线治疗采用厄洛替尼患者一线治疗采用厄洛替尼+/-+/-化疗；化疗；如已知如已知KRASKRAS突变突变,则不推荐则不推荐厄洛替尼治疗厄洛替尼治疗TKI 小结 ISEL 和BR-21 显示：TKI 能降低化疗失败以后患者的死亡风险,但根据其临床特点降低的程度是不一样的.EGFR 基因突变频率,与性别、吸烟的程度和组织学类型相关.这部分特征人群TKI 的疗效

26、等同一线化疗.对于TKI,EGFR 基因突变是疗效的阳性预测指标;KRAS 基因突变是疗效的阴性预测指标.内容提要1.概述2.对化疗的评价3.不同病理类型的个体化治疗4.靶向治疗5.化疗+靶向治疗6.维持治疗7.BIOMARK指导下的个体化治疗8.小结(1)化疗和TKI的联合(EGFR-TKI)EGFR-TKI 化疗 例数 化疗OS 化疗/TKI OS 获益 吉非替尼 Cb/Pac 1037 9.9m 9.2m NO 吉非替尼 Cis/Gem 1093 9.9m 10.9m NO 厄罗替尼 Cb/Pac 1059 10.5m 10.6m NO 厄罗替尼 Cis/Gem 1172 10.2m 9

27、.9m NO化疗+TKI=NO!2.化疗+VEGF单抗一线治疗NSCLC 抗血管生成治疗是目前最引人瞩目的热点促进肿瘤血管正常化，改善肿瘤局部微环境，尤其是缺氧的改善，使更利于药物的传送,从而减少化疗耐药，因此可能使生存时间延长(2)ECOG4599 TRIAL(III期随机)878 例NSCLC未行化疗非肺鳞癌无咯血无脑转移随 机 入 组卡铂 AUC 6紫杉醇 200mg/m2贝伐单抗15mg/kg卡铂 AUC 6紫杉醇200mg/m2 RR PFS OS 29%6.4m 12.3m 13%4.8m 10.3m p0.0001 0.0001=0.013(死亡23 VS 9)Sandler A

28、B.ASCO 2005,Abs LBA4贝伐单抗+化疗一线治疗非鳞NSCLC：ECOG 4599(MST)泰素/卡铂泰素 泰素/卡铂 卡铂/贝伐单 贝伐单抗 抗12 mo.24 mo.MS 43.7%43.7%16.9%10.2 16.9%10.251.9%22.1%12.3HR:HR:0.77(0.65,0.93)0.77(0.65,0.93)p 0.007 p 0.007ProbabilityA.B.Sandler WCLC 2005(O-086a)首个证实对此类患者一线治疗中位 首个证实对此类患者一线治疗中位生存期可超过 生存期可超过12 12个月的 个月的III III期研究 期研究E

29、COG4599 亚组分析(老年)Total No 有效率 无进展生存 中位生存(p)3-5 Toxicities TRD70(224)PC 17%4.9m 12.1m(p=0.4)61%(p0.001)2 PCB 29%5.9m 11.3m 87%7Ramalingam SS.JCO,2008,26(1):60-5贝伐单抗+GC VS GC III期1B017704（AVAIL）1043 例晚期或复发非鳞-NSCLCECOG PS 0-1无脑转移chemonaive随机入组健择1250mg/m d1,8顺铂75mg/m d13 weeks x 6 周期贝伐单抗7.5mg/kg健择1250mg/

30、m d1,8顺铂75mg/m d13 weeks x 6 周期贝伐单抗15mg/kg健择1250mg/m d1,8顺铂75mg/m d13 weeks x 6 周期 RR PFS MS 34%6.7m 13.6m30%6.5m 13.4m 20%6.1m 13.1mPFS-HR3:1 0.75 2:1 0.82(0.62,0.90)(0.68,0.98)Reck M.JCO,2009,27:1227-1234化疗和抗血管生成单抗的联合E 4599 非鳞癌850 例AVAIL非鳞癌1043 例CPCP/贝伐单抗15GPGP/贝伐单抗7.5GP/贝伐单抗15RR PFS OS15%4.5 10.3

31、 35%*6.2*12.3*20%6.1 13.1m 34%*6.7*13.6m 30%6.5*13.4mE4599 目前是唯一的1 个NSCLC 中化疗和抗血管靶向单抗药物联合阳性结果的随机试验Genentech Press release,April 20,2008ESMO2008,LBA1,Manegold C化疗是基础PS 0-1晚期NSCLC患者，化疗+Bevacizumab联合/单用化疗仍是一线治疗的首选(3)顺铂/长春瑞滨/C225 VS 顺铂/长春瑞滨III期随机试验1(FLEX)R Pirker A.ASCO,2008,PartII,1006s,Abs 3.1125例NSCL

32、C IIIB-IV期ECOG PS 0-2ChemonaiveEGFR 可测得阳性 随机入组C225 400mg/m/d1C225 250mg/m/weeklyN 25mg/m/d1,8P 80mg/m/d1N 25mg/m/d1,8P 80mg/m/d1主要终点OS（3）FLEX(EMR 62202-046)一线治疗b/期NSCLC 的随机、期研究n=557 n=557n=568 n=568FLEX(EMR 62202-046)一线治疗b/期NSCLC 的随机、期研究A组(CV+C225)B组(CV)POS 11.3月 10.1月 0.0441高加索人(n=945)10.5月 9.1月 0.

33、0025亚裔(n=121)17.6月 20.4月 0.4992腺癌(n=412)12.0月 10.2月 0.0673鳞癌(n=347)10.2月 8.9月 0.0567结论 结论:联合治疗对高加索人总生存期的改善优于亚洲人，联合治疗对高加索人总生存期的改善优于亚洲人，而且独立于组织学分型，不过亚洲人总生存期较长 而且独立于组织学分型，不过亚洲人总生存期较长 FLEX(EMR 62202-046)一线治疗b/期NSCLC 的随机、期研究C225/NVB/DDP亚组分析三周内出现痤疮样皮疹 早发皮疹亚组290 无早发皮疹亚组228 有效率 44%28%无进展生存(月)5.4 4.3总生存期(月)1

34、5.0 8.8(HR0.631 P0.001)ASTRO2008PS 0-2PS 0-2晚期晚期NSCLCNSCLC患者，满足患者，满足CetuximabCetuximab治疗条件，治疗条件，Cetuximab+Vinoreibine/cispiatinCetuximab+Vinoreibine/cispiatin作为作为一线治疗一线治疗化疗和靶向单抗的联合小结 E4599和FLEX是目前为止唯有的2个化疗和靶向单抗联合和单独化疗比较生存出现阳性结果的试验 E4599中回顾性研究显示老年加用贝伐单抗不获益.FLEX中回顾性研究或相似研究显示3周内早发皮疹可从西妥昔中获益 任何加用单抗治疗的患者

35、都应符合试验中的入组条件才可得出同样的获益结果晚期NSCLC一线治疗进展NSCLCBJC 1995化疗 VS BSCNSCLC铂为基础二联方案非鳞癌2005ASCOE4599铂二联/贝伐2007WCLCJMBD力比泰/顺铂 VS健择/顺铂2008ASCOFLEX爱必妥/化疗VS 化疗不吸烟腺癌2008ESMOIPASS易瑞沙VS化疗EGFR+标准治疗基础治疗不同组织学内容提要1.概述2.对化疗的评价3.不同病理类型的个体化治疗4.靶向治疗5.化疗+靶向治疗6.维持治疗7.BIOMARK指导下的个体化治疗传统晚期NSCLC 的治疗模式诊断CR/PR/SD一线治疗含铂两药化疗(46 周期)治疗间期

36、PD二线治疗直到PD死亡l 如明确有EGFR 活化突变或基因扩增且患者无吸烟史，可考虑EGFR TKI 化疗方案。NCCN 中文版 2008年第一版晚期NSCLC 治疗新模式 一线化疗未PD 的患者继续接受治疗可能 延缓疾病进展 延缓症状恶化 延缓死亡时间诊断 PD二线治疗直到PD死亡一线治疗含铂两药化疗(46 周期)CR/PR/SD维持治 疗维持治疗的治疗模式化疗后有效人群(CR+PR+SD)维持治疗BSC二线治疗了解PFS及生存情况决定治疗模式一种选择培美曲塞的维持治疗III期多中心随机对照试验663 例IIIB-IV 期NSCLCPS0-14 周期铂类方案获(CR,PR,SD)2:1随机

37、入组培美曲塞500/m/d1BSC3 周重复至PD安慰剂/d1BSC3 周重复B12,folate and dexamethasone given in both armsPFSCiuleanu TE.ASCO2008,Abs 8011无进展生存曲线PFS24%censoredHR=0.599(95%CI:0.490.73)p 0.00001Time(months)Progression-free probabilityPemetrexed:4.04 mos(95%CI:3.064.44)Placebo:1.97 mos(95%CI:1.542.76)1.0 生存曲线(初步的)N=663Pem

38、etrexed:13.01 mos(95%CI:11.4014.42)Placebo:10.18 mos(95%CI:8.5713.17)Time(months)Survival probabilityHR=0.798(95%CI:0.631.01)p=0.06055%censored 不同组织学的疗效Median PFS m CR+PR+SD*,%OS mPem Plac p-value Pem Plac p-value Pem Plac p-valueNonsquamous(n=482)4.37 1.84 0.00001 54.3 26.6 0.001 14.4 9.4 0.005Aden

39、o(n=329)4.60 2.66 0.00001 58.2 29.6 0.001 16.4 11.7 0.091Large cell(n=20)4.53 1.45 0.104 30.0 25.0 0.999 9.1 5.5 0.154Other(n=133)4.11 1.58 0.0001 47.5 18.9 0.004 11.3 7.0 0.005Squamous(n=181)2.43 2.50 0.896 33.3 34.5 0.999 9.6 11.9 0.231*Clinical response(CR+PR+SD)was significantly improved with pe

40、metrexed vs placebo in the intent-to-treat population(49%vs 29%,p 0.001).培美曲塞维持治疗小结从整体来说培美曲塞是在维持治疗中最接近延长生存的化疗药物,而在非鳞癌中维持治疗明显延长生存,在腺癌中中位生存可达16.4个月.维持小结二线有效的药物作为维持是有理由的维持必须是有选择的(肿瘤类型及患者的情况)延长PFS可能意味延缓症状的出现,延长生存意味着治疗模式的合理性目前的一、二线选择1 NSCLC 铂二联是基楚用药2 非鳞癌可选治疗 培美曲塞/顺铂 铂二联+/-贝伐单抗 铂二联+/-西妥昔(EGFR+)3 鳞癌可选治疗 GP

41、 二联+/-西妥昔(EGFR+)4 不吸烟/EGFR 基因突变/EGFR 基因扩增 TKI+/-化疗5 二线选择仍是 多烯他赛 培美曲塞 吉非替尼 厄罗替尼内容提要1.概述2.对化疗的评价3.不同病理类型的个体化治疗4.靶向治疗5.化疗+靶向治疗6.维持治疗7.BIOMARK指导下的个体化治疗 化疗生物标记物(BIOMARK)的进展药物遗传学：研究与药物反应性/毒性相关的个体间DNA序列/基因多态性的差异。药物基因组学：将全基因组技术（即基因表药物基因组学：将全基因组技术（即基因表达数据）用于预测一个患病个体对一个达数据）用于预测一个患病个体对一个/一组一组药物的敏感性或抵抗性。药物的敏感性或

42、抵抗性。传统化疗药物的分子标记物 ERCC1 RRM1 TS-tubulin 通过检测ERCC1，RRM1，B-tubulin，TS等基因可以有效选择最合适得化疗药ERCC1 用于判断是否合适铂类用药：参与最重要的DNA 修复途径核苷酸切除修复 诱导ERCC1 基因水平下调可增加肿瘤对铂的敏感性，反之可产生对铂的耐药 对IALT 试验进行回顾性研究表明：只有ERCC1 低表达者受益于顺铂辅助化疗 对于未接受辅助化疗的患者，ERCC1 高表达者生存期长于低表达患者Olaussen KA,et al.N Eng J Med,2006,355:983-991.ERCC1(Excision repai

43、r cross-complementation group 1):切除修复交叉互补基因1依据ERCC1表达设计的药物对照研究(第一个III期试验)444 例IV 期NSCLC均有组织标本1:2随机入组对照组多西他赛顺铂ERCC1低表多西他赛顺铂ERCC1高表多西他赛吉西他滨ERCC1m RNA 表达 有效率 39.3%50.7%ERCC1检测结论:ERCC1的检测可预测多西他赛/顺 铂的疗效Cobo M.JCO,2007,25(19):2747SpainPrimary objectiveRR正在进行的III 期试验Spanish Lung Cancer GroupNCT00617656768

44、例晚期NSCLCChemonaiveECOG PS 0-1 随机入组对照组多西他赛顺铂21 天重复X6BRCA1 低BRCA1 中BRCA1 高吉西他滨/顺铂多西他赛/顺铂多西他赛TTPRRM1 用于判断是否合适吉西他滨用药 参与DNA 合成及吉西他滨的抗肿瘤通路 基础研究显示RRM1 是唯一影响吉西他滨疗效的因子 临床研究也显示RRM1 的表达情况可以预测吉西他滨的疗效 低表达者疗效好，高表达者疗效差(13.7m vs 3.6m)Rosell R,et al.Clin Cancer Res,2004,10:1318-1325.Bepler G,et al.J Clin Oncol,2006,

45、24:377s.RRM1(Ribonucleotide Reductase M1)：核苷酸还原酶调节因子1-tubulin用于判断是否合适抗微管类（紫杉醇，去甲长春花碱）用药-tubulin:微管蛋白 微管的主要成份，参与细胞的有丝分裂及紫杉类/长春碱类的抗肿瘤途径 有研究显示-tubulin 低表达，紫杉类/长春碱类化疗效果好；反之则差 JBR10 研究：-tubulin 高表达者预后差，但更受益于NP 化疗Seve P,et al.Mol Cancer Ther,2005,4(12):2001-2007 Seve P,et al.Clin Cancer Res,2005,258(2):19

46、1-195Save P,et al.Clin Cancer Res,2007,13:994-999TS用于判断是否合适培美曲塞用药 各种NSCLC组织学类型的TS表达水平存在差异 鳞癌及大细胞癌中的TS水平明显高于腺癌 TS酶的过表达降低了对培美曲塞的敏感性，所以鳞癌效果不如腺癌。因此选用培美曲塞之前必须检测TS酶的表达情况。Scagliotti et al,Cancer 2006 1;107(7):1589-96Scagliotti G,et al.ASCO 2009 abstract 7521.TS（Thymidylate synthetase）：胸苷酸合成酶预测化疗敏感性的生物标志物TS

47、顺铂敏感性表达水平-tubulin抗微管药物敏感性RRM1吉西他滨敏感性ERCC1培美曲塞敏感性 以分子标记物选择患者，可以富集肺癌群体中少数特定分子变异亚型患者，针对性进行个体化的药物治疗，提高治疗效果，延长生存。NSCLC患者的治疗选择 以经验为基础：现行的标准治疗，考虑患者的基本特征和体力情况 以分子为基础：依据肺癌生物学特征（肿瘤分子情况和宿主遗传学特征）现在经验为基础分子为基础未来分子为基础经验为基础晚期晚期NSCLCNSCLC治疗策略（治疗策略（PSPS评分较好者）评分较好者）ERCC1 低表达TS 高表达 TS 低表达RRM1 低表达吉西他滨/顺铂+/-贝伐单抗或西妥昔单抗RRM1 高表达其他/顺铂+/-贝伐单抗或西妥昔单抗EGFR 突变阳性TKI 类药物进展化疗方案TKI 培美曲塞 贝伐单抗方案选择建立在先前治疗基础上?？培美曲塞/顺铂+/-贝伐单抗或西妥昔单抗贝伐单抗或西妥昔单抗+/-培美曲塞ERCC1 高表达非铂类两药联合 方案 一线 维持二线 分子水平