重症监护病房获得性虚弱和骨骼肌减少的分子机制.docx

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1、重症监护病房获得性虚弱和骨骼肌减少的分子机制摘要骨骼肌是一个适应性很强的器官，在分解代谢条件下，如危重病, 其数量会下降。衰老伴随着肌肉的逐渐丧失，尤其是体力活动减少时。 重症监护病房获得性无力是危重病人常见且高度严重的神经肌肉并 发症。它是危重病的后果，其特征是全身炎症反应，导致代谢应激, 导致多器官功能障碍的发展。肌肉功能障碍是这种综合征的重要组成 部分，分解代谢的程度与病情严重程度相对应。危重病人正在老龄化，因此，我们面临着另一个负面影响一骨骼 肌减少一与年龄相关的骨骼肌质量和功能下降。随着时间的推移，低 度炎症逐渐积累，抑制蛋白质合成，恶化合成代谢抵抗，增加胰岛素 抵抗。累积的后果是肌

2、肉恢复和肌肉质量逐渐下降。上述两种情况的 临床表现是骨骼肌无力，伴有大分子损伤，共同的机制是线粒体功能 障碍。1.重症监护病房获得性虚弱（ICUAW）导致危重病引起的骨骼肌 萎缩，具有重要的临床意义，严重影响康复，增加发病率和死亡率。 ICUAW有时被称为危重型多发性神经病。当神经受累占优势时被称为 危重型多发性神经病（CIP）,或肌肉受累至关重要的危重型肌病（C IM） o它表现为肌肉无力，发展迅速，可检测肌肉萎缩。我们通常会 看到对称性肢体无力，这种情况在四肢近端（肩、髓）更为明显。横 膈膜和肋间肌也会受到影响，导致中断人工肺通气（未能撤回机械通 气）和长期残疾，称为呼吸机引起的横膈膜功能

3、障碍。mTORCl和mTORC2复合物的结构高度相似，均由Deptor （含mTO R相互作用蛋白的死亡结构域）和mLST8 （g蛋白B亚基样蛋白）复 合物组成。它们对雷帕霉素的重要抑制位点不同：mTORCl含有rapt or （调节相关蛋白mTOR）和PRAS40 （富含脯氨酸的Akt / PKB底物 40kDA） , mTORC2含有rictor （雷帕霉素不敏感伴侣mTOR）和应激 活化蛋白激酶（mSinl） 25,26应激、营养缺乏和雷帕霉素能够阻断mTORCl的活性一即蛋白质 合成一并同时激活蛋白水解。这两个系统具有相反的活性一mTOR激 活抑制自噬，而缺乏能量和氨基酸抑制mTOR并

4、刺激吞噬细胞的形成, 因为mTOR直接与ULK1激酶复合物和死亡相关蛋白1 （DAP1）。mTOR Cl活性的营养敏感调控机制的新发现揭示了一个更为复杂的系统，川 TORC1的氨基酸依赖性激活（亮氨酸、精氨酸、谷氨酰胺）表现出特 殊的效力，葡萄糖依赖性调节mTORCl也起着重要作用。在葡萄糖丰 富的条件下，mTORCl的激活是由胰岛素诱导的。另一方面，ATP缺乏 和葡萄糖剥夺激活腺昔单磷酸激酶（AMPK）,降低mTORCl活性，诱 导自噬。总之，糖酵解通量调节mTORCl活性和mTORCl激活增强糖酵 解支持细胞生长在营养丰富的条件下。另一种可能是氧依赖性调节, 其中缺氧诱导因子1 （HIF-

5、1）抑制mTORCl并激活自噬。活性氧（R0 S）也有类似的作用。PI3K / Akt / mTOR失调导致蛋白质合成减少，导致肌肉萎缩和骨骼肌减少。这种细胞生长和增殖调控关键作用的中断也与其他多种 疾病有关，包括癌变和神经退行性疾病。2.5蛋白质周转中断持续的蛋白质周转在急性疾病中受到影响，主要是蛋白水解的激活，在ICUAW中尤为普遍。与此相反，合成代谢敏感性，因此，蛋白 质合成与肌肉恢复的比例随着年龄的增长而降低，导致骨骼肌减少症 的逐渐发展。3 ICUAW早期肌无力肌无力很早就表现出来，尤其是脓毒症患者的发展与ICUAW。这 种弱点早在我们能够检测到肌肉质量（横截面积）的损失，或通过炎

6、症介导的蛋白水解导致的肌肉蛋白的损失之前就已经出现了。导致肌 无力的机制包括细胞内Ca受损2+体内平衡导致纤维收缩力降低，线 粒体功能障碍与生物能量衰竭，通道功能障碍与膜不兴奋，和高血糖 毒性。3. 1半胱氨酸蛋白酶、钙蛋白酶与肌丝结构断裂功能上，有两种类型的肌纤维。慢肌纤维，被称为I型或红纤维 （高血供）含有更多的线粒体和肌红蛋白。他们有氧，抗疲劳，并侧 重于姿势控制。快速-抽搐肌纤维-H型或白色，无氧纤维提供更强 大的力量，但持续时间较短，疲劳迅速。这些n型纤维对危重病引 起的多因素损伤更敏感。收缩肌丝的完整性和肌动蛋白和肌球蛋白的规则条纹模式是足 够的肌肉力量所必需的。Caspase和c

7、alpain最初破坏肌动蛋白和肌 球蛋白肌原纤维的结构，这些肌原纤维随着早期力量的丧失而降低收 缩力。这些蛋白酶通过切割肌动蛋白和肌球蛋白来破坏肌丝结构，并向UPS提供蛋白质，UPS被促炎细胞因子激活。肿瘤坏死因子（TNF）和nf k b加速泛素化：标记蛋白质。Caspases不仅在UPS引起的蛋白质分解中具有活性，而且在细 胞凋亡中也具有活性（Caspase3） o钙蛋白酶是钙依赖性半胱氨酸蛋 白酶,参与UPS （m和u Calpains）的功能,Calpain3 （也称为p94） 是肌肉特有的。它在脓毒症时活化蛋白降解中起重要作用。肌丝结构 的破坏可能导致了早期的力生成损失。肌萎缩主要影响

8、快肌纤维。肌肉质量和力量的减少会导致行动能 力受损，跌倒的风险增加，独立性受损，生活质量下降。3.2肌浆网钙释放减少钙蛋白酶的功能是钙依赖性的，泛素化的激活也是如此。因此, 钙调节蛋白质分解。最重要的是，它对肌肉收缩至关重要，对肌球蛋 白ATP酶有直接影响，并影响糖酵解和氧化代谢。肌浆网保证了钙的 稳态。钙外流2+通过ryanodine受体是ATP依赖。ATP缺乏降低Ca2 +肌浆网释放，影响骨骼肌膜兴奋性。因此，在败血症期间，力量生 成迅速减少。3. 3钠通道与电不兴奋性激发是产生动作电位所必需的，动作电位会导致膜对钠、钾离子, 可能还有钙离子的通透性发生变化。兴奋后，静息能电位（-80到-

9、9 0 mV）增加，达到钠通道开放的阈值电位+因此进入细胞内空间，与 膜的外侧相比，膜的内侧变得越来越带正电荷，导致去极化（+ 20 至+ 30 mV） o钾通道打开+漏出细胞以维持电中性，膜电压降低，引 起复极。在脓毒症患者，改变膜钠泵可引起电兴奋性紊乱。炎性细胞 因子具有神经毒性作用，引起慢性膜去极化，功能上表现为“失神经 支配”。肌纤维的静息膜电位降低，无法达到动作电位，因为电压门 控离子通道遵循全有或全无的规则。因此，肌无力的迅速发展最初更 多的是一个功能问题，影响神经和肌肉。4线粒体功能障碍1危重病人的肌肉肿块和多发性神经肌病足够的能量是肌肉收缩的先决条件；因此，线粒体，作为生物体

10、“发电厂”的细胞器，是肌肉功能的核心线粒体是亚细胞器，为细胞 提供三磷酸腺普(ATP),它们产生的氧化磷酸化，是绝对必要的能 量过程，每个细胞。除了这一极其重要的功能外，它们还参与钙稳态 和细胞内活性氧(ROS)的产生，介导细胞内通讯，调节细胞凋亡。 线粒体损伤与释放能量(ATP)缺乏、活性氧过量产生和细胞色素c 释放有关。线粒体的超微结构损伤和线粒体功能障碍也会导致器官衰 竭。线粒体对氧化损伤敏感。线粒体一方面是自由基的主要来源，另 一方面又是氧化损伤的关键靶点。氧化应激是败血症的典型症状，是 对严重感染的失调反应，但在衰老过程中也很常见。衰老伴随着活性 氧积累的逐渐增加，与抗氧化防御系统能

11、力的逐渐下降相一致。当防 御系统不再能够应付氧化剂产生的速度增加，细胞和亚细胞环境变得 更容易受到损害。线粒体功能障碍已被证实可激活细胞凋亡，并最终 导致器官损伤。因此，线粒体功能障碍是危重病中ICUAW发展的关键角色，在败 血症中表现最为明显。年龄相关的线粒体功能障碍在骨骼肌减少的发 展中起着同样重要的作用，线粒体生物能量学的逐渐下降。典型表现 为最大摄氧量(V0)降低2 (max)以及由此导致的运动耐量下降。此外，线粒体通透性转换孔(mPTP)的改变是骨骼肌减少的机制 之一，导致ROS过量产生，并通过激活FoXO转录因子家族和泛素连 接酶触发肌萎缩，从而激活蛋白水解。开放mPTP可导致促凋

12、亡因子 的释放，释放的细胞色素c可增加蛋白酶体活性。4.2骨骼肌线粒体骨骼肌使运动和保持姿势，但它也有一个作用，体温调节，确保 营养平衡，葡萄糖摄取，是一种激素来源。肌动蛋白在运动过程中从 肌肉中释放出来；它们是具有内分泌和旁分泌功能的蛋白质，可以控 制炎症过程、血管生成和肌原纤维肥大，还可以调节燃料氧化。骨骼肌是一种高能量的组织，通常在三个部位含有线粒体：肌膜 下、核周和肌原纤维。肌纤维线粒体是氧化磷酸化过程中ATP和ca 的来源2+调制。在代谢方面，红肌纤维(I型)的能量来源是慢氧 化(so)有氧氧化。快速(或白色)肌纤维以糖酵解为能量来源，在 Ila型有快速氧化和糖酵解反应(FOG),在

13、Hb型纤维中只有快速 糖酵解反应(FG) o2. 1华堡效应应激代谢引起的高血糖是典型的条件，如败血症，SIRS和创伤性脑损伤与促炎细胞因子的存在。后者伴有高乳酸血症是预后不良的 标志。新的发现表明，高血糖受到明显上调的糖异生和胰岛素抵抗（G LUT4转运体受阻阻止葡萄糖进入肌肉）的影响，以及即使在有足够 氧替代的情况下仍存在持续性糖酵解，即所谓的Warburg效应。在巨 噬细胞和树突状细胞中，脂多糖（LPS）激活诱导型一氧化氮合酶（i NOS）,从而增加一氧化氮（no）的产生，而一氧化氮又使线粒体电 子传递链中的铁硫蛋白亚硝基化，导致氧化磷酸化受到抑制。LPS还 刺激mTOR,增加缺氧诱导因

14、子1 a （HIF-1 a ）的产生，而HIFT a又能抑制TCA （Krebs循环），从而增强氧化糖酵解。4. 2. 2乳酸梭乳酸不仅是糖酵解的最终产物，而且还是重要的代谢底物。乳酸 是一种重要的能量来源，也是代谢调节的信号分子。骨骼肌在乳酸穿 梭中起着不可或缺的作用，即在产生乳酸的组织或细胞和利用乳酸的 组织或细胞之间交换这种能量来源。一个典型的例子是在体育锻炼中, 骨骼肌为心肌、大脑或肝脏产生乳酸（Cori循环，乳酸代谢回葡萄 糖）。然而，乳酸穿梭在细胞-细胞运输中也有作用，在产生乳酸的 白色肌纤维和消耗乳酸的红色肌纤维之间。因此，在能源需求增加的 条件下，乳酸似乎是红色骨骼肌、心脏和大

15、脑的主要燃料。4. 3线粒体质控机制线粒体必须迅速适应不断变化的能量需求，有氧或无氧途径的能 量供应，以及氧化应激。线粒体对能量需求的可塑性是由多种分子信 号调控的。这种调控发生在从线粒体生物发生，通过线粒体动力学（融 合和裂变），线粒体自噬（有丝分裂）的阶段。线粒体质量控制能力 下降导致线粒体功能障碍一多器官衰竭的关键标志。骨骼肌是早期受 到严重影响的肌肉之一。4. 3. 1线粒体生物线粒体生物发生是产生新线粒体的过程。线粒体生物发生的主要 调控因子是增殖物激活受体丫辅激活因子1 a (PGC-1 a)。这与 其他转录因子，如！子(NRF1,NRF2)相互作用3. 2线粒体动力线粒体的数量、

16、形态和大小适应能量需求，在GTP酶的影响下可 以融合或分裂。控制线粒体裂变的GTPases包括裂变蛋白动力蛋白相 关蛋白1 (Drpl)及其受体线粒体裂变蛋白(fisl)、线粒体裂变因 子(Mff)和线粒体动力学蛋白(MiD49,MiD51) o融合由丝裂霉素(M fn)和视神经萎缩1 (OPA 1)控制。5. 3. 3线粒体自噬质量控制的最后一步是线粒体自噬或有丝分裂。这个过程通过形 成双膜自噬体来消除受损的细胞器，然后自噬体与溶酶体融合，其中 的内容物被降解。这需要识别受损线粒体的受体，其中线粒体的主要 调节因子是Pinkl / Park2o Pinkl (PTEN诱导的推测蛋白激酶)和

17、Park2作为e3泛素连接酶。在健康的线粒体中，Pinkl从外膜位置移 动到线粒体内膜，当Pinkl的n端线粒体靶向序列(MTS)暴露于基 质中时，基质加工肽酶(MPP)识别Pinkl,将p64形式的Pinkl裂解 为P53形式，随后释放到细胞质中，被蛋白酶体裂解。因此，Pink 1不会激活健康线粒体的自噬。而线粒体受损的情况并非如此，败血症导致线粒体膜电位丧失。 Pinkl不移动到内膜，而是隔离在线粒体的外膜，随后被结合的泛素 连接酶Park2识别和标记。Mfn (线粒体融合蛋白)也被标记，随后 被蛋白酶体切割，阻止线粒体融合。Park2构建泛素链，足以招募自 噬受体，如蛋白62 (p62)

18、、核斑点蛋白(NDP52)、视神经磷酸酶 等，从而引发自噬小体的形成，从而引发有丝分裂。这样可以清除受 损的线粒体。抑制这种“清除”作用导致MODS的进展，从而增加死 亡率。受损线粒体的积累已被证明会引发运动神经元和肌纤维变性, 当肌肉功能障碍进展时，可导致ICUAW或骨骼肌减少。5干预ICUAW的潜在目标没有干预措施可以持续治疗ICUAW或骨骼肌减少症，因此，大多 数干预措施侧重于减少或消除危险因素。尽管如此，一些新的信号通 路的潜在目标目前正在临床试验中评估。6. Io线粒体监测和治疗利用线粒体DNA PCR (MtDNA)监测线粒体功能障碍已经成为可 能。一种新的高灵敏、定量的液滴法可以

19、监测受刺激外周血单个核细 胞的线粒体DNA拷贝。在危重病和衰老过程中，它们水平的降低都是 氧化应激的标志，氧化应激(ROS)和一氧化氮(NO)抑制电子传递 链，导致线粒体肿胀。目前的方法是调节亚细胞水平的作用。线粒体 生物发生的激活用于线粒体治疗；在败血症中，恢复线粒体功能的努 力可以防止器官衰竭。L-肉碱，琥珀酸，ATP-MgC12细胞色素c和泛 醒(辅酶q)都有相同的作用。吸入C。可挽救脓毒症时的肝衰竭(通 过诱导血红素氧合酶T介导的NF-E2相关因子2),辅酶q可通过改 善线粒体生物发生来预防LPS诱导的线粒体功能障碍。苯扎贝特是一 种治疗血脂异常的药物，是过氧化物酶体增殖物激活受体(P

20、PAR)的 激动剂，能增加PGC-1 a的表达。同样，口服降糖药二甲双胭激活 线粒体生物生成。谷胱甘肽和褪黑激素可作为线粒体抗氧化剂。LPS通过对鞘脂代谢的多效性作用破坏骨骼肌线粒体生理。myoc rin是一种新生鞘脂生物合成抑制剂，通过减少败血症诱导的Drpl 表达和随后恢复线粒体形态，抑制线粒体过度裂变和恢复融合与裂变 之间的平衡来改善骨骼肌功能障碍。然而，对线粒体动力学的治疗干 预旨在抑制肌肉萎缩和骨骼肌减少的发展一例如，通过抑制的 过表达来减轻与衰老相关的线粒体功能障碍和骨骼肌减少的积累一 可能会产生相互矛盾的结果。信令级联网络非常密集，有许多反馈回 路。必须保持线粒体裂变，以确保线粒

21、体和肌肉健康。有丝分裂受损也有助于扩大器官衰竭脓毒症。针对这一清除过程 是线粒体治疗的另一种选择。卡马西平、锂和丙戊酸钠被用作自噬通 量增强剂。雷帕霉素和活化蛋白c是诱导自噬的药物。然而，雷帕霉 素影响许多其他代谢途径(例如，通过mTOR系统的蛋白质合成)。 目前对危重病人的营养建议就是基于这一原则。建议在开始时逐渐增 加能量和C白质的低热量营养，以免自噬变得过量。腺昔单磷酸 激活蛋白激酶(AMPK)和沉默交配型信息调节2同源sirtuin (sirt 1)是两种最著名的代谢传感器，可直接影响PGCT a敏感性和线粒 体生物发生。适度长期运动通过激活PGC-1 a、AMPK和SIRT1通路刺激

22、老年 骨骼肌的代谢适应。耐力运动不仅刺激线粒体生物生成，而且引起氧 自由基重复负荷。这导致抗氧化能力的增加。除了在运动中产生活性 氧外，肌原纤维也会受损，因此，运动后随着氨基酸池的增加和随后 蛋白质合成的刺激而刺激蛋白质分解，从而增加肌肉质量和力量。有 规律的运动倾向于维持低水平的氧化损伤和改善蛋白稳定，防止骨骼 肌减少。血流限制运动（BFR）使用气动止血带系统在工作肌肉组织 导致氧气供应不足。BRF通过蛋白质信号和卫星细胞增殖介导肌肉肥 大的程度超过单纯抗阻运动。重症患者和老年患者往往无法施加足够 的训练负荷，以增加肌肉质量。神经肌肉电刺激对预防危重病人骨骼 肌无力和消瘦显示积极效果。6.2

23、 蛋白水解系统的临界性质肌肉代谢非常活跃，不断受到机械、氧化和热应激的挑战。一个 正常运作的蛋白水解系统是必不可少的，以维持适当的功能和组织恢 复。不适当的蛋白分解导致肌病；鉴于蛋白分解的负面影响，它适应 应激的原始目标就丧失了。激活的骨骼肌蛋白水解及其对危重病患者 多发性神经肌病发展的影响可用于抑制蛋白水解，但蛋白酶体抑制的 适当时机因此至关重要。骨骼肌细胞（成肌细胞）的分化依赖于适当的生肌因子的早期激 活。UPS参与细胞分化，最初去除配对盒转录因子Pax3和Pax7,从而 启动卫星细胞的转化。它的作用是关键的肌生因子MyoD的早期激活, 通过去除其抑制剂Id,以及其他需要蛋白水解的肌生因子

24、，如E2A它的发病率在25-31%之间，程度取决于疾病本身，也取决于患 者的治疗。糖皮质激素治疗、长期镇静、神经肌肉阻滞剂、制动和人 工肺通气会加重肌肉萎缩，见于比较典型的ARDS、新冠肺炎患者。 在使用人工肺通气的呼吸功能不全患者中，25-75%的患者存在严重 的ICUAW。炎症因子可引起运动神经元轴突肿胀，导致“失神经支配” 或神经失用症。肌肉快速丢失发生在败血症状态下，以应对微生物的 侵袭（PAMPs,病原体相关分子通路）或与受损器官释放的alarmins 协同作用（DAMPs,损伤相关分子通路）,从而导致应激代谢的激活。 代谢性酸中毒和胰岛素抵抗进一步加速肌肉丧失。在严重损伤的情况 下

25、，线粒体损伤是显著的，诱导进行性持续炎症和分解代谢（持续炎 症，免疫抑制和分解代谢综合征或PICS）,随后，肌肉损失。骨骼肌减少是年龄相关性骨骼肌减少。骨骼肌减少症的特点是对 三个参数的反应水平较低：（1）肌肉力量，（2）肌肉数量/质量， （3）身体表现一严重程度的指标。由于蛋白质合成和蛋白质分解之 间的不平衡，肌肉质量（横截面积）和力量的丧失在55岁以后开始 显现。它的发生变化很大，取决于许多因素，其中耐力训练、久坐不 动的生活方式、健康饮食和蛋白质摄入似乎是至关重要的。大约从5 0岁开始，肌肉体积开始以每年1%的速度下降，或者说每十年下降 8%,肌肉力量以每年5%的速度下降。已经表达骨骼肌

26、减少的老 年患者是患ICUAW风险最高的人群之一。除了使运动和保持姿势张力，肌肉也有内分泌的作用。肌细胞在收缩过程中产生肌激酶，肌激酶作用于几乎所有器官，从中枢神经系 蛋白，丝氨酸，Myf5和肌生蛋白。这启动了转化的卫星细胞首先成 肌细胞，然后向肌管。在整个肌肉发生过程中产生的所有活性氧也需 要清除。在抗阻运动后肌肉肥大过程中，蛋白质合成和受损蛋白质降解增 加，UPS （通过蛋白酶体轴（MuRFl-肌肉特异性环指蛋白1,mafbx-at roginl）促进肌丝重组和生长。Caspases除启动细胞凋亡外，在骨骼肌成肌细胞分化中起重要 作用。它们激活了前肌源性激酶MST1、HIPK2、NEK5和

27、CAD的裂解和 Pax7 （Caspase3）的裂解后的卫星细胞。Caspase3增强成肌细胞融 合，这是肌肉成熟的关键步骤。由于自噬是蛋白质降解的主要途径之 一，加剧的自噬可诱发ICUAW。另一方面，“基本”自噬是维持肌肉 质量和防止肌肉萎缩所必需的。它在预防骨骼肌减少方面有重要作用, 在衰老过程中，干细胞衰老限制了肌肉再生。如果没有自噬，在运动 或饥饿后的肌肉应激适应过程中，受损细胞器和蛋白质的有效清除就 不起作用。运动可以激活beclil （通过磷酸化和从bcl2-beclil复 合物中释放），允许自噬小体形成。自噬信号的激活程度受运动时间 和强度的影响。自噬在超耐力跑步者运动过程中被激

28、活，骨骼肌中关 键自噬基因如Atg4b、Atgl2. LC3、Bnip3等的高度表达是清除功能 失调蛋白和满足更高的能量需求所必需的。蛋白酶体活化的同时，F 0X03磷酸化降低。因此，平衡的自噬是维持正常蛋白质周转的必要 条件饥饿与应激代谢的作用营养补充在预防ICUAW和骨骼肌减少的发生，尤其是蛋白质充足 方面起着重要作用，试图影响蛋白质合成mTOR和蛋白水解性UPS之 间的联系。mTOR的主要刺激物包括支链氨基酸，特别是亮氨酸及其 代谢产物羟甲基丁酸酯（HMB）。亮氨酸同时使用胰岛素依赖性（IG F-IR / Akt / mTORCl）和胰岛素非依赖性（RagD / mTORCl）途径刺 激

29、代谢物HMB。其他氨基酸使用其他激活途径，例如精氨酸和谷氨酰 胺使用溶酶体传感蛋白SLC38A9 / mTORCl X充足的维生素D也起着重要作用，维生素D被认为是一种类固醇 激素。维生素D受体（VDR）存在于各种组织中，也存在于骨骼肌中， 主要存在于快肌。维生素D与氧化应激、肌肉能量代谢、线粒体功能 和Ca中的acts有关2+内稳态，这是肌肉收缩所必需的。通过降低C a2+重新摄取到肌质网，延长肌肉收缩的舒张期。维生素D缺乏降低 蛋白质合成（通过信号级联：IGF-1 / Akt / mTOR降低），另一方 面，IGF-1 / Akt降低激活FoXO,并通过MuRFl和atrogin-1升高引

30、 发肌肉萎缩。通过类固醇受体辅激活复合物（Src）的衰减和PGC-1 a的降低来刺激UPS。维生素D的有效性随着年龄的增长而降低，因 此它在骨骼肌减少中起作用。补充维生素D,最低限度为75-100 nm ol / 1 （30-40纳克/毫升），可以减轻肌病的症状。当然，仅靠维 生素D不能完全解决这些问题，重要的是生物利用度和适当的水平。尽管如此，仍然缺乏有力的证据。6.3 。糖皮质激素的作用全身炎症和细胞因子(TNF, IL1JL6)升高导致肌肉萎缩。它们激活丝裂原活化蛋白激酶(MAPK),上调阿曲霉素-1 (MAFbx)和MuRFlo糖皮质激素常用于病人，以抑制危重病人的细胞因子风暴，包括

31、新冠肺炎病人。然而，它们对肌肉功能障碍有明显的负面影响，激活 UPS伴随着atrogin-1和MuRFl的增加。治疗上，糖皮质激素受体阻 滞剂可用于管理糖皮质激素诱导的骨骼肌萎缩。这可以减弱酸中毒, 胰岛素抵抗，或败血症激活UPS。有许多抑制剂可以阻断MAFbx和/ 或MuRFl,包括eIF3-f、MyoD和myogenin。然而，这种疗法的成功程 度并不高，可能是因为萎缩的不同原因，多种信号通路，以及没有一 种针对萎缩所有阶段的特异性抑制剂。然而，IL1阻滞与anakinra 在脓毒症患者的生存中显示出令人钦佩的结果。6.4 骨骼肌减少症的治疗治疗骨骼肌减少症，或减缓衰老引起的肌肉萎缩，依赖

32、于摄入足 够的优质蛋白质(亮氨酸、苯丙氨酸和精氨酸一新建议将蛋白质摄入 量增加到1.5克/千克/天)，限制饱和脂肪，摄入足够的omega3脂 肪酸和维生素D,同时进行锻炼。积极的生活方式和运动可以促进肌 肉修复性肌肉发生，增加神经元型N0S的表达，从而激活卫星细胞(s c)。sc位于肌纤维的基底膜和肌膜之间，是肌肉修复和生长的主要 贡献者，在衰老过程中显著减少。此外，肌肉生长抑制素，转化生长 因子超家族的细胞外信使，抑制因子调节肌肉发生。运动已被观察到 减少这种肌肉生长抑制信使。在运动中，血管内皮生长因子(VEGF) 和表皮生长因子（EGF）水平的增加可以调节氧化应激，改善脑源性 神经营养因子

33、（BDNF）,从而改善骨骼肌收缩的刺激。一些临床研究探索了可能的药物干预信号通路，以管理骨骼肌减 少。其中包括肌肉生长抑制素抑制剂（Bimagrumab和最近的trevog rumab和domagrozumab） o Ghrelin,对具有合成代谢特性的食物摄 入很重要，正在测试食欲下降和营养不良。ACE抑制剂，如培噪普利 或选择性at抑制剂氯沙坦，也被认为是有益的增加IGF-1水平。6.在肌肉分解代谢过程中，蛋白质分解的速度超过了蛋白质合 成的速度。活化蛋白水解在ICUAW中至关重要。促进肌肉降解的两个主要途 径一UPS和失调的自噬。营养和康复是治疗或预防的主要因素：早期 活动、运动（卧床周

34、期测力、血流受限运动）和肌电刺激（EMS）, 以及支链氨基酸的摄入、肠内营养、胰岛素和葡萄糖靶向治疗。新的 治疗方案正在考虑影响线粒体功能障碍，全身炎症和信号级联。骨骼肌减少是肌肉力量和肌肉质量的损失，在衰老或继发由于不 活动或营养不良。其根本原因是蛋白质合成逐渐减少，从而导致肌肉 再生不足。慢性低度促炎状态，伴随着衰老过程中免疫反应的受损， 即所谓的“免疫衰老”或“炎症”，氧化应激，活性氧和运动神经元 丢失都是导致这种情况的原因。同样，富含优质蛋白质的营养，积极 的生活方式与运动，抗氧化剂，肌肉生长抑制素抑制剂，和其他信号 级联是至关重要的预防和治疗。这两种肌肉分解代谢状态的病因是多因素的，

35、因此，需要多因素 的方法来解决它们。线粒体功能障碍是ICUAW和骨骼肌减少之间的联 系，因此形象地描述了危重病和衰老（衰老）之间的联系。看来，危 重病加速了衰老过程。线粒体功能障碍似乎也是在亚细胞水平上的联 系，在危重病和衰老的病理生理学中，即在肌肉损伤、骨骼肌减少和 多发性神经肌病这两种情况之间。统（其代谢物尿氨酸减少具有神经保护作用），通过抑制炎症影响免 疫功能，在蛋白质和糖代谢中起重要作用，作用于肝脏、胰腺、肠道， 提高胰岛素敏感性。因此，肌肉萎缩会带来严重的长期后果。ICUAW基本上是一种临床状态，从危重病中康复后，往往包括器 官支持（如长期通气支持、肾脏替代治疗或ECMO）,患者往往

36、遭受 长期的不良后果一主要是多发性神经肌病，伴有认知和精神损害一 这大大降低了患者的生活质量。2.在健康的肌肉中，肌肉蛋白质有一个不断的更替，蛋白质合成 和蛋白质分解之间的平衡对于维持肌肉质量至关重要。这些过程根据 合成代谢刺激（饮食，运动）交替进行。蛋白质合成发生在餐后阶段， 而蛋白质分解发生在餐后吸收阶段。这种肌肉不断更新的能力使它能 够对机体迅速变化的需求作出反应。一旦肌糖原耗尽，肌肉就会释放 氨基酸作为糖异生的能量来源。运动后肌纤维的恢复允许通过膳食蛋 白质（亮氨酸，羟甲基丁酸酯）和受损纤维的肽（肌原纤维）刺激蛋 白质合成。随着年龄的增长，合成代谢刺激变得“迟钝”，蛋白质合成不再 能够

37、达到必要的周转，需要更高剂量的蛋白质来刺激餐后蛋白质合成。 这种进步的合成代谢抵抗是由于胰岛素抵抗，肌肉血液供应减少，营 养流量减少，内皮功能降低等。蛋白分解基本上没有变化，逐渐导致 肌肉质量损失，肌肉萎缩和骨骼肌减少。在老年患者中，由于合成代谢抵抗，蛋白质合成在餐后减少；与年轻患者相比，蛋白质平衡随着时间的推移变为负值，导致骨骼肌减 少。吸收后两餐间蛋白水解无明显变化。在危重病人中，一方面蛋白 合成因合成代谢抵抗而受到影响，但最重要的是蛋白分解被明显激活, 这是由于蛋白质作为应激代谢来源的需要一激活糖异生。蛋白质平衡 为负值，ICUAW发展迅速。危重病人由于脓毒症、全身炎症反应综合征（SIR

38、S）、制动等多 种原因，导致肌肉力量迅速下降，导致肌肉萎缩，发生ICUAW。当身 体试图生存时，会发生一些病理生理学变化，作为身体对压力（败血 症、急性疾病、创伤、手术）的代谢反应的一部分：交感神经系统的 激活、分解代谢激素（儿茶酚胺、糖皮质激素）和促炎细胞因子的释 放。由此产生的合成代谢抵抗抑制蛋白质合成，大量蛋白分解被激活。2. 1应激代谢. 1泛素-蛋白酶体系统（UPS）UPS是大多数受损蛋白降解的主要蛋白降解机制，这些蛋白被标 记（泛素化），随后在26 s蛋白酶体中降解。这个过程包括三个步 骤，由相互关联的ATP依赖的酶促反应调节，最终导致泛素附着在蛋 白质上被降解。E1泛素激活酶就像

39、一个“闹钟”，激活泛素。泛素结合e2酶然 后结合这个激活的泛素。最后一步是e3连接酶的作用一在肌肉中， 这些是MuRFl （肌肉特异性蛋白1）和MAFbx （atrogin-1） o E3共价 地将泛素附着在目标底物的赖氨酸残基上。目标蛋白被一个或多个泛 素分子（几个单链或互连链）标记。泛素化蛋白随后被26 s蛋白酶 体识别并降解为单个肽。26 s蛋白酶体是一个2. 5MDa的大分子，含 有多种降解蛋白质的蛋白酶。它由几个亚基组成，20 s核心蛋白酶 (CP)具有肽酶活性，在一端或两端被19 s调节粒子(RP)限制。C P能切割多种多肽。UPS系统用于降解短寿命的调节多肽或受损多肽。 虽然UP

40、S在降解骨骼肌蛋白和肌肉萎缩中起主要作用，但它不能从细 胞骨架中释放肌动蛋白和肌球蛋白。这需要另外两个重要的蛋白水解 酶系统calpain和caspase3的活性。脓毒症激活蛋白酶体系统，炎症增加泛素化和nf k b (IkB) 抑制剂的降解。TNF和nf k b激活肌肉特异性e3连接酶(MuRFl和 atrogin-1),并导致呼吸和四肢肌肉的肌肉蛋白降解(与对照组相 比分别增加30%和50%)。呼吸肌经常受到影响一尤其是由于败血 症和不活动导致的横膈膜一这使得由于呼吸机引起的横膈膜功能障 碍(VIDD) oCalpains 和 Caspases钙蛋白酶是钙依赖性半胱氨酸蛋白酶，家族由14个

41、成员组成， 钙蛋白酶口和钙蛋白酶m在肌肉萎缩中广泛表达。有一种肌肉特异性 钙蛋白酶3,称为p94,也参与一些肌肉营养不良。钙蛋白酶活性在脓 毒症中增加，它们参与肌球蛋白裂解。Caspases也有同样的功能；除了肌肉萎缩外，它们还与细胞死 亡和凋亡有关。2.2.2 自噬-溶酶体系统 自噬是骨骼肌分解代谢的基本途径，能够降解较大的细胞结构。它是去除受影响的蛋白质和无功能细胞器(线粒体-噬菌体和蛋白酶 体-噬菌体）的必要途径。一方面，自噬是确保肌肉“健康”所必需 的，但在各种分解代谢条件下，在促炎细胞因子、氧化应激或禁食的 作用下，其“净化”作用被过度激活。自噬由FoXO（叉头盒-o类）、 mT0R

42、Cl.LC3和Atg7调节（更多关于这一点的内容在下面第4. 3节）。 在这样的条件下，自噬-溶酶体系统变得失调，导致肌肉蛋白的过度 降解。随着UPS的激活，这加剧了肌肉萎缩，由此导致的蛋白稳态失 衡导致重症患者的ICUAWo肌肉蛋白降解的分子机制蛋白水解的上调是ICUAW的典型特征。在提到的四个系统中，U PS主要参与肌肉分解代谢。它导致肌动蛋白和肌球蛋白的快速降解， 是糖异生的重要氨基酸来源。TNF / NF k b / UPS轴被激活，导致蛋白质分解。肌肉生长抑 制素和糖皮质激素也诱导了相同的轴，通过抑制IGF-1 / Akt / mTO R （雷帕霉素机械靶）轴刺激蛋白质合成受到抑制。

43、Akt 一方面通过 激活mTOR激活蛋白质合成，另一方面导致FoXO磷酸化（从而失活） 和蛋白水解的抑制。IGF-1 /胰岛素/ Akt轴失活也抑制FoXO下游磷 酸化。FoXO因此保留了其活性形式，并通过UPS泛素是热休克蛋白家族的一员，存在于所有细胞中，并在所有需 要ATP的反应中被激活。然而，它不能切割大的肌原纤维分子。这个 最初的蛋白水解步骤是由caspase3完成的，它裂解肌动球蛋白/肌原 纤维产生26 s蛋白酶体（UPS）的底物。caspases的激活和随后的 蛋白水解与蛋白质合成mTOR系统的活性精确协调。caspases的激活 抑制了对立系统的活动。蛋白质合成的抑制是对饥饿和营

44、养剥夺的一 种适应，mTOR抑制通过UPS和自噬激活蛋白质的整体降解。在营养 丰富的环境中，mTOR减少了 UPS对蛋白质的降解，稳定了长寿命蛋 白质，但不影响短寿（错误折叠或损坏）蛋白质的分解。2. 3. 1PI3K/Akt 信号通路哪些细胞信号激活肌肉蛋白降解？确定UPS激活的初始步骤可 能有助于治疗管理一些分解代谢疾病中肌肉萎缩的快速进展，包括I CUAW或年龄相关性骨骼肌减少。磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）活性和Akt激酶（Akt激酶）（抑制 mTOR和蛋白质合成）的抑制是分解代谢状态（脓毒症、炎症、静止） 中UPS激活和启动蛋白水解的信号。Akt活性的下调阻断了 FoXO,这 种转录因

45、子上调了关键的e3泛素结合酶atroginT / MAFbx的表达。 低PI3激酶活性诱导凋亡因子BAX,然后将细胞色素c从线粒体释放 到细胞质中，进而增加caspase3活性（图2）MAFbx / atroginT和MuRF-1是两种肌肉特异性e3泛素连接酶。 MuRF-1靶向厚肌球蛋白丝，从而引发ICUAW期间红肌纤维的主要损 失。与mTOR抑制不同，mTOR抑制在30分钟内增强蛋白水解，FoXO 介导的蛋白降解需要数小时泛素连接酶的转录和翻译才能生效。2. 3. 2糖皮质激素途径糖皮质激素（GC）是已知的增加肌肉萎缩脓毒症。GC通路是蛋 白水解的第二个信号级联，激活两个主要的蛋白水解级联

46、一caspase 3和UPS。核因子k b （NF k b）及其抑制剂（IkB）在UPS活化过 程中相互对立，促炎细胞因子导致IkB降解。NF k b随后增加MuR FT的表达，提示在肌肉特异性萎缩中起作用。这种增加可以被糖皮 质激素受体拮抗剂抑制。糖皮质激素受体还能增强另一种萎缩因子肌 肉生长抑制素的信号传导。2.4肌肉蛋白合成下调及其在ICUAW尤其是骨骼肌减少中的作 用在促炎细胞因子的影响下，蛋白质合成的减少几乎立即开始，而 固定和失神经支配的减少则逐渐增加，蛋白质分解速率超过蛋白质合 成速率。骨骼肌减少症的情况则不同，合成代谢抵抗和蛋白质合成减 少是肌肉萎缩的主要因素。肌肉合成代谢阻力

47、的原因之一是营养血流 受损，由于微循环受损，没有足够的合成代谢产物到达目的地。2.4. 1胰岛素/ IGF1信号主要的合成代谢信号级联是从胰岛素/ IGF-1 （胰岛素样生长因 子）到Akt （丝氨酸/苏氨酸激酶）的途径，Akt在能量供应时被激活。 IGF1是一种酪氨酸激酶受体，它招募PI3K,随后增加磷脂酰肌醇-3, 4, 5-三磷酸（Ptdins （3,4,5） p3）的水平，从而激活Akt。Akt具有多种作用，主要作用是激活mTOR系统，从而增加蛋白 质合成。另一方面，Akt还磷酸化FoXO转录因子，并通过阻止其核 转位使其失活。它随后抑制e3泛素连接酶（MuRF-1和atrogin-1

48、） 的表达，从而抑制蛋白水解。此外，Akt磷酸化多种下游效应器，调 节葡萄糖转运蛋白4 （GLUT4）,从而调节葡萄糖摄取和糖原合成的 糖原合成酶激酶3 （GSK3）,除Akt信号通路外，IGFT还激活丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)级联，促进成肌细胞增殖。败血症和肌肉废用通过降低niTOR活性降低IGF-1活性，从而导致肌肉蛋白合成减少。2. 4. 2.mT0R 信号mTOR是主要的合成代谢调节因子，在合成代谢条件下，通过生 长因子、胰岛素和营养物质(特别是充足的氨基酸)的刺激，保证细 胞的生长和增殖。其重要功能之一是通过调控蛋白质翻译起始的核糖 体蛋白s 6激酶(s 6 k 1)和e 4结合

49、蛋白1 (e 4-BP 1)等效应 分子调控蛋白质翻译，维持可利用的氨基酸库。后者通过结合和限制 真核生物启动因子4e (eIF4E)的活性，作为蛋白质翻译起始的抑制 剂。mTOR磷酸化E4-BP 1,从而释放eIF4E,并允许核糖体帽依赖性 翻译开始。mTOR还参与脂质合成的调节/激活与Akt相似，mTOR是一种由2549个氨基酸和几个保守结构域组 成的丝氨酸/苏氨酸激酶。FKBP12-雷帕霉素结合(FRB)结构域是FK BP12-雷帕霉素复合物抑制作用的位点。mTOR中的其他结构域有激酶 结构域(KD)、阻遏物结构域(RD),功能上最相关的是调节mTOR 激酶活性的脂肪竣基末端结构域第一个这样的蛋白质是mTORCl,它通过在真核生物起始因子4e (eIF4E)与核糖体帽结合后启动翻译来确保蛋白质的合成。它在调 节能量稳态方面起着核心作用。mTORC2除影响能量代谢外，还参与