IgG4相关性疾病药物治疗进展.docx

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1、IgG4相关性疾病药物治疗进展摘要IgG4 相关性疾病(immunoglobulin-G4 related disease, IgG4- RD)是一种由免疫系统介导、可累及全身多器官的慢性系统性炎症伴 纤维化的罕见疾病。IgG4-RD的发病机制中固有免疫和适应性免疫共 同参与，目前该病的治疗药物有糖皮质激素、传统免疫抑制剂(IMs) 及生物制剂等。IgG4-RD对激素及传统免疫抑制剂反应良好，对于传 统治疗效果不佳、难治性、复发性的患者，作用于不同靶点的生物制 剂有一定的临床应用前景。本文综述IgG4-RD的治疗药物进展和趋势, 以期为IgG4-RD的治疗药物选择提供参考。关键词IgG4相关性

2、疾病；治疗；药物；激素；免疫抑制剂；B细胞清 除IgG4 相关性疾病(immunoglobulin-G4 related disease, IgG4- RD)是一种由免疫介导的慢性系统性炎症伴纤维化的疾病，临床表现 为受累器官肿大及血清IgG4水平明显升高，病理则以IgG4阳性浆细 胞和大量淋巴细胞浸润、席纹状纤维化为特征性表现1。IgG4-RD 患病率约10. 1/10万，大部分确诊年龄为5070岁，最常见于中老年 男性，头颈部受累的男女比例为1.6 ：1,其他器官受累的男女比例 为4： 12。IgG4-RD可累及包括胰腺、泪腺、甲状腺、胆管、肝脏、 肾脏、腹膜等在内的多种器官。IgG4-R

3、D一经确诊，需根据器官受累XmAb 5871是一种新型双特异性抗体，可同时靶向CD 19和抑制 B细胞活性的Fc YRHb。当XmAb 5871与B细胞表面的CD 19结合, 其Fc段自动结合同一 B细胞上的抑制性受体Fc YRIIb,从而抑制B 细胞受体(BCR)介导的B细胞激活和增殖。一项H期单臂开放标签研 究(clinicaltrials. gov ： NCT 0272547)纳入 20 例活动性 IgG4-R D患者，疾病改善定义为治疗169 d后反应指数(RD与基线相比下 降2分，80%患者实现疾病改善，报告出现2例不良反应，包括1 例肺炎和1例慢性淋巴细胞白血病合并慢性炎症性脱髓鞘

4、多发性神 经病。伊奈利珠单抗是一种人源化的抗CD 19的IgG 1k单抗，通过A DCC和抗体介导的细胞吞噬作用(antibody-dependent cell-mediate d phagocytosis, ADCP)来清除表达 CD 19 的 B 细胞21。一项IH期 多中心随机双盲安慰剂对照研究(clinicaltrials. gov ： NCT 0454 0497)目前正在招募患者，以探索伊奈利珠单抗对IgG4-RD患者的疗 效和安全性。3. 1. 3 B淋巴细胞活化因子抑制剂(BAFFi)BAFF(也称BLyS和TNFSF 13 B)是一种B细胞存活因子，贝利 尤单抗(belimum

5、ab)是针对可溶性BAFF的特异性全人源IgG 1入单 克隆抗体，可阻断可溶性BAFF与B细胞上的受体结合，抑制B细胞 存活及分化为浆细胞，目前仅有个案IgG4-RD应用贝利尤单抗治疗取 得良好疗效，但这些个案均合并有系统性红斑狼疮16。一项贝利尤单抗治疗IgG4-RD的前瞻性开放标签的IV期临床试验(clinical trial ： NCT 04660565)正在进行。3. 1. 4布鲁顿氏酪氨酸激酶抑制剂(Brutons tyro-sin kinase inhibitor, BTKi)BTK是在B细胞发育过程中免疫球蛋白重链重排后形成的前B细 胞受体传递信号所必需的信号分子，是B细胞受体和

6、Fc受体信号传 导的关键介质，BTK信号激活B细胞增殖、分化、趋化、转运和黏附 所需的通路。BTKi可能可用于IgG4-RD治疗2, 22。2种BTK抑制 剂利扎鲁替尼(rilzabrutinib, PRN 1008)和泽布替尼(zanubrutin ib)目前正在开放标签的Hb期随机临床试验中进行评估(clinicalt rials, gov ： NCT 04520451 和 NCT 04602598)。具体而言，NCT 0 4520451将旨在比较口服利扎鲁替尼加糖皮质激素与单独使用糖皮质 激素的效果，而NCT 04602598将评估泽布替尼在有症状的局限性颌 下腺和/或泪腺受累患者中的疗

7、效。3. 1.5靶向泛素-蛋白酶体途径硼替佐米(borte-zomib)是一种蛋白酶体抑制剂，已广泛应用于 多发性骨髓瘤的治疗。浆细胞因大量产生抗体的功能，对泛素-蛋白 酶体途径的抑制高度敏感，而应用硼替佐米抑制蛋白酶体后，会导致 错误折叠蛋白质的积累，浆细胞死亡，从而抑制自身抗体产生。因此， 硼替佐米可能可应用于IgG4-RD治疗。个案报道提示其在复发难治I gG4-RD肺脏受累合并眶周炎性假瘤患者中治疗有效2。来那度胺(lenalidomide)抑制蛋白质泛素化并抑制T细胞产生IL-2,也已用于多发性骨髓瘤的治疗。国外一项I期临床试验(clin icaltrials. gov ： Chin

8、ese Journal of New Drugs 2022, 31(23)NCT 02705638)评估利妥昔单抗和来那度胺联合标准治疗后仍持续 或复发性IgG4-RD患者的效果，结果尚未公布。3.2 靶向T淋巴细胞T淋巴细胞包括辅助性T细胞2(Th 2)、调节性T细胞(Treg) 和滤泡辅助性T淋巴细胞(Tfh)在IgG4-RD发病中起重要作用。IgG 4-RD外周血及受累组织浸润的淋巴细胞中存在表达SLAMF 7的CD+ 4 细胞毒性T淋巴细胞(cytotoxic T lymphocyte, CTL)激活，通 过分泌颗粒酶B、穿孔素和各种炎性细胞因子诱导细胞凋亡，引起组 织损伤，导致组织纤

9、维化和炎症。因此，靶向T细胞也可能是IgG4- RD中有前景的治疗策略。3.3 . 1 T细胞共刺激调节剂阿巴西普(abata-cept)是生物合成的细胞毒性T淋巴细胞相关 蛋白4(CTLA-4) IgG融合蛋白，通过竞争性结合抗原递呈细胞表面的 CD80/86,干扰与T细胞间的抗原递呈，阻断T细胞活化所需的第二 信号，抑制T细胞激活。在一项前瞻性单臂单中心的临床试验中，1 0例活动性IgG-RD患者应用阿巴西普(125 mg皮下注射，每周1次) 治疗，在24周时，50%有治疗反应，其中3例达完全缓解，1例出现 II度血小板减少，基线的未分化记忆B细胞比例升高与阿巴西普的治 疗反应具有相关性1

10、7。3. 2. 2 SLAMF 7单克隆抗体埃罗妥珠单抗(elo-tuzumab)是一种人源化IgG 1单克隆抗体， 靶向SLAMF 7,通过激活自然杀伤(NK)细胞和ADCC,杀伤对应细胞。 鉴于活化B细胞、浆母细胞、NK和CD+4 CTL的表面均表达SLAMF 7,埃罗妥珠单抗是一种有吸引力的IgG4-RD治疗方法。近期报道埃 罗妥珠单抗在1例多种方案治疗无效的难治性IgG4相关硬化性肠系 膜炎患者中治疗有效18。一项由美国国立卫生研究院资助的评估埃 罗妥珠单抗在IgG4-RD中应用的H期临床试验(clinicaltrials. go v ： NCT 04918147)已启动。4. 3靶向

11、细胞因子. 1 IL-4受体a单克隆抗体度普利尤单抗(dupilumab)是全人源抗IL-4受体a单克隆抗体, 可阻断IL-4和IL-13信号传导，控制2型免疫反应炎症，目前已获 准用于难治性的特应性皮炎和哮喘的治疗。有个案报道度普利尤单抗 成功治疗同时合并哮喘、鼻窦炎或皮炎等过敏表现的IgG4-RD患者1 9 o以600 mg的初始剂量皮下给药，每2周注射300 mg,可观察到 与IgG4-RD疾病活动相关的Tfh 2细胞和浆细胞的减少，并降低血清 IgG4o但1例IgG4相关性泪腺炎和涎腺炎患者，与其他几例联用激 素土免疫抑制剂不同，该例患者单独使用度普利尤单抗治疗未显示出 临床和放射学改

12、善23 o度普利尤单抗治疗IgG4-RD的有效性仍需进 一步评估。3.3.2 IL-5单克隆抗体美泊利珠单抗(mepolizumab)是一种全人源化IL-5单克隆抗体, 与嗜酸性粒细胞表面受体结合，降低嗜酸性粒细胞水平，减少嗜酸性 粒细胞所介导的炎症。IgG4-RD患者产生IL-5的记忆Th 2细胞增加， 且组织中IL-5高度表达，IgG4-RD病理表现之一为嗜酸性粒细胞浸 润，外周血嗜酸性粒细胞增多也与较高的疾病活动和复发率相关。据 报道患有重叠IgG4-RD和嗜酸性粒细胞增多综合征的患者尝试使用 美泊利珠单抗，可改善嗜酸性粒细胞相关器官损伤，但无法控制非嗜 酸性粒细胞相关的IgG4-RD表

13、现(肺结节、淋巴结、胆管炎)24 o其他生物制剂有些生物制剂可能对IgG4-RD治疗有潜在益处，但有待进一步的 研究和验证，包括：ICOSL抑制剂普瑞鲁单抗(prezalumab, AMG-5 57)是抗ICOSL全人IgG2 a抗体，阻断ICOS信号抑制Tfh细胞的产 生。TNF-a抑制剂少数病例报道成功治疗激素难治性IgG4相关眶 周病变25,但尚未得到广泛临床应用。抑制Janus激酶的小分子 靶向药物JAK抑制剂已被用于治疗不同的自身免疫疾病、纤维化性疾 病，可能有助于控制IgG4-RD患者的组织炎症和预防纤维化等26。4结语综上所述，IgG4-RD作为一种可累及多器官的系统性炎症及纤维

14、 化性疾病，目前治疗的手段尚有限。糖皮质激素仍被推荐为该病的一 线治疗，传统的免疫抑制剂与激素联合应用可提高疗效并减少复发, 生物制剂可用于难治性或复发性IgG4-RD的治疗。利妥昔单抗是目前 唯一有充分研究证实单独给药也可发挥疗效的生物制剂，近年来临床 试验和初步研究提示越来越多的生物制剂可能具有治疗lgG4-RD的 前景，但有待高质量循证医学证据以进一步证实。通过发病机制寻找 有效药物，给予患者个体化的精准治疗是该领域的发展方向。类型、严重程度以及相应病理机制选择合适的治疗和随访策略。早期 规范治疗可避免重要器官不可逆的损伤，减少并发症。随着不同领域对IgG4-RD认识的不断深入，许多具有

15、里程碑意义 的国际指南与共识相继产生：包括2015年关于IgG4-RD管理和治 疗国际指南声明、2019年美国风湿病学会(ACR) /欧洲抗风湿病 联盟(EULAR) IgG4-RD分类标准和器官特异性诊治指南，以及202 1年制定的IgG4相关性疾病诊治中国专家共识1,为临床医生 提供了疾病诊断和治疗的指导，有助于为IgG4-RD患者制定个性化的 随访和治疗策略。本文旨在对IgG4-RD的药物治疗进展和趋势进行综 述，为IgG4-RD治疗药物选择提供参考。1 糖皮质激素(glucocorticoid, GC)糖皮质激素是IgG4-RD治疗的基石，是IgG4-RD公认的一线治疗 药物，可用于活

16、动期诱导缓解和缓解期维持治疗预防疾病复发1。对于IgG4-RD诱导缓解的治疗，推荐剂量是以中等剂量糖皮质激 素起始，相当于泼尼松3040 mg , d-1或0. 6 mg , kg-1 , d-l 1-3, 持续24周，评估病情控制后规律减量，每2周减5 mg, 36个月 逐渐减量至W10 mg-d-1,以最小有效剂量维持治疗，后续随访根据 病情和复发风险再考虑逐渐减停或长期维持治疗1。在上述原则下, 激素的具体剂量还需根据患者的年龄、体重、受累器官、病情严重程 度及合并症等进行适当调整，基线时病情较重的患者可适当增加激素 起始剂量。激素治疗24周后，应通过症状、体征、血清学及影像学 等检查评

17、估病情是否改善。绝大多数IgG4-RD患者激素治疗起效迅速、 治疗反应好。据报道，95%以上的IgG4-RD患者对激素治疗有效3。但治疗反应还取决于病程、受累器官类型及个体差异，对激素有 治疗反应可作为IgG4-RD诊断的支持。如缺乏对激素的反应，应质疑 IgG4-RD的诊断，并高度警惕如肿瘤等模拟IgG4-RD的其他疾病，重 新审视诊断的准确性，避免误诊。对激素治疗无客观反应在2019年 IgG4-RD的ACR/Eular分类标准中是作为诊断的排除标准。单用激素 治疗的复发率为14. 6%30%,而激素停药后复发率可高达34%3。大 多数复发的患者可通过再次使用激素诱导缓解，有效率达95%9

18、7. 1% 4o众多研究表明，经诱导缓解后，小剂量激素维持治疗可降低复 发率，维持治疗时间推荐3年1, 3o长期服用激素需警惕感染、肥胖、血糖升高、血压升高、骨质疏 松、白内障等激素相关不良反应。鉴于IgG4-RD人群中老年患者居多， 长期应用糖皮质激素的不良反应将更为突出，故在拟定治疗策略时， 需注意在维持疾病稳定的前提下，尽量减少糖皮质激素用量及时间。 如患者出现明显的激素不良反应、单用激素不能充分控制病情、疾病 持续激素不能递减或疾病反复等情况，推荐联合使用免疫抑制剂和生 物制剂等1。2 免疫抑制剂(immunosuppressive agents, IMs)免疫抑制剂也称传统合成的改善

19、病情抗风湿病药(conventional synthetic disease modifying anti-rheumatic drugs, cDMARDs), 包括吗替麦考酚酯、硫哇喋吟、甲氨蝶吟、来氟米特、环磷酰胺、环 抱素、他克莫司、艾拉莫德、沙利度胺等。在IgG4-RD治疗过程中联 合IMs治疗可提高疗效，IMs可于初始治疗时与激素联用，或在激素 减量过程中合用，有助于激素减量。一项包含1169例患者的15项研 究荟萃分析提出，接受激素联合IMs治疗的IgG4-RD患者的缓解率高 于单用激素OR=3. 36, 95%CI(1.44, 7. 83)、单用 IMs OR=55. 31, 9

20、5%CI(13. 73, 222. 73),激素联合IMs治疗与单独使用激素相比复 发率较低0R=0. 39, 95%CI (0. 20, 0. 80),安全性也具有可比性5。3 . 1 吗替麦考酚酯(mycophenolate mofetil, MMF)MMF在肝脏迅速水解为具有活性的霉酚酸(MPA),选择性抑制次 黄喋吟单核甘酸脱氢酶，阻断鸟喋吟核甘酸的从头合成，抑制主要依 赖嘿吟从头合成途径增殖的淋巴细胞，对非淋巴组织器官毒性较小。 有专家推荐MMF可在IgG4-RD累及肾脏、胰腺、胆管及硬脑膜等重要 脏器时使用1-2 o 一项开放标签的前瞻性随机临床试验将新诊断为 IgG4-RD的69

21、例患者随机分为两组，第1组单用激素(0.60.8 mg -k g-1 - d-1),第2组接受激素联合MMF(11.5 g-d-1),两组激素 均逐渐减停，与单用GC相比，GC联合MMF组1年缓解率显著增加(7 6. 47%vs 51. 42%),而复发率显著降低(H. 76%vs 34. 29%)。因此, 激素联合MMF治疗比单一激素治疗更有效，并且复发后再次激素联合 MMF仍可能具有与初始治疗同样的效果6。4 . 2 硫嗖嘿吟(azathioprine, AZA)AZA通过谷胱甘肽转移酶转化为活性代谢产物6-疏基喋吟(6-MP)o 6-MP是次黄喋吟和鸟喋吟类似物，干扰喋吟核甘酸的生物合成

22、， 从而抑制DNA和RNA的合成，抑制T淋巴细胞、B淋巴细胞增殖；并 且可在CD+4 T细胞内激活线粒体凋亡途径，导致活化T细胞凋亡, 从而减轻炎症反应。尽管AZA可引起罕见的急性胰腺炎药物并发症, 但国际经验偏向在肝胆胰受累的患者应用AZA2O一项荟萃分析纳入4504例自身免疫性胰腺炎(AIP)患者，其中 346例使用AZA,使用AZA治疗的难治性IgG4-AIP患者无复发率为8 0. 8%,接受AZA的患者复发风险的优势比为0. 52(P=0. 15),虽然无 统计学意义，但提示AZA可能可以用于维持治疗，后续需要高质量随 机对照临床试验(RCT)等证实7。但AZA治疗期间应密切监测可能

23、发生的骨髓抑制和肝功能异常等不良反应，一旦发生立即停药。2. 3 甲氨蝶吟(methotrexate, MTX)MTX是叶酸还原酶抑制剂，通过高亲和力竞争性结合二氢叶酸还 原酶，阻止二氢叶酸转化为四氢叶酸，干扰DNA的合成，抑制淋巴细 胞增殖。MTX也抑制胸腺核甘酸合成酶，抑制胸腺喀咤脱氧核甘酸合 成，干扰T淋巴细胞增殖活化，减少成纤维细胞因子的产生，并有下 调炎症的作用。目前MTX常用于病情较轻的IgG4-RD患者，如淋巴结、 泪腺、颌下腺等浅表器官受累，或用于重要器官受累诱导缓解后的降 阶梯维持治疗相关研究报道甲氨蝶吟可诱导缓解治疗IgG4相 关I型AIP,在初始及首疗程激素治疗后复发患者

24、中使用都能达到临 床和影像学的缓解，降低血清IgG4、浆母细胞及浆细胞水平8。MT X的主要不良反应有肝损伤、骨髓抑制、脱发、胃肠道反应、口腔黏 膜糜烂等。2.4 来氟米特(leflunomide, LEF)LEF是具有抗增殖活性的异嘎类衍生物，可逆性抑制二氢乳清酸脱氢酶，抑制嗜味核甘酸的从头合成途径，从而抑制淋巴细胞的增殖;有效抑制细胞免疫反应，并阻止炎性渗出，减轻炎症反应。我国的 一项随机非盲对照临床试验对比评估LEF(20 mg - d-1)联合激素和 激素单药治疗IgG4-RD的有效性及安全性9,纳入66例活动性IgG 4-RD患者，随机分成两组，每组33例，联合治疗组和激素单药治疗

25、组的疾病复发分别为6例(18. 2%)和14例(42. 4%, P=0. 032)。联合 治疗的复发率、复发时间、达到完全缓解时间、持续缓解时间均明显 优于GCs单药组，累积激素量更小，初步证实LEF联合GCs治疗IgG 4-RD的有效性及安全性。LEF的主要不良反应为腹泻、肝功能损伤、 瘙痒、皮疹、高血压、白细胞下降、脱发等。2. 5 环磷酰胺(cyclophosphamide, CTX)CTX为烷化剂类抗肿瘤药，也是细胞毒性免疫抑制药物，属非特 异性细胞周期药物，是目前应用的各种免疫抑制剂中作用最强的药物 之一。CTX可抑制DNA的合成，抑制细胞免疫和体液免疫，使淋巴细 胞数目下降和抗体产

26、生减少。对于IgG4-RD的治疗，CTX多用于腹膜 后纤维化、AIP、肺脏、肾脏或中枢神经系统等重要脏器受累的患者， 主要不良反应包括骨髓抑制、出血性膀胱炎、性腺抑制、肝功能损伤 等。我国的一项前瞻性队列研究纳入102例2gG4-RD患者10, CTX 联合激素治疗与单用激素比较，疾病缓解率分别为44/50(88.0%)和 31/52(59. 6%) , 1年累计复发率分别为12. 0%和38. 5%。2. 6钙调磷酸酶抑制剂制alcineurin inhibitor, CNI)2. 6. 1 环抱素 A(cyclosporinA, CsA)可与亲环抱素形成复合物，再与依赖钙/钙结合蛋白的钙调

27、磷酸 酶作用，抑制NF-AT的去磷酸化，使其不能进入核内，减少IL-2的 产生，抑制效应T细胞激活及增殖。目前CsA用于IgG4-RD治疗仅有 个案报道11。CsA的主要不良反应包括肝肾损伤、高血压、继发感 染、多毛、齿龈增生等。2. 6. 2 他克莫司(tacrolimus, FK 506)他克莫司与CsA同属CNIo 一项回顾性研究报道了他克莫司在5 例复发性IgG4-RD患者中的有效性，治疗期间没有增加激素剂量12。 Tian等15报道1例IgA肾病合并IgG4相关肾小管间质肾炎患者， 接受激素、来氟米特联合他克莫司诱导缓解后，使用他克莫司长期维 持治疗，暂停他克莫司后蛋白尿再次出现，在

28、恢复他克莫司治疗后再 次缓解，也初步证实他克莫司的疗效。3. 7 艾拉莫德(iguratimod)艾拉莫德可以抑制NF-kB的活性，进而抑制炎性细胞因子的生 成，可抑制T细胞介导的细胞免疫，抑制B细胞产生免疫球蛋白和自 身抗体，但不影响B细胞的激活和增殖。由于IgG4-RD患者的B淋巴 细胞和浆母细胞比例显著增加，血清免疫球蛋白IgG和IgG4明显升 高，为艾拉莫德治疗IgG4-RD提供理论依据。有研究显示艾拉莫德对 于IgG4-RD有一定疗效，可改善临床症状，降低血清免疫球蛋白和I gG4 水平13。2.8 沙利度胺(thalidomide)沙利度胺促进mRNA降解，激活单核细胞和巨噬细胞，

29、抑制肿瘤坏死因子-a (TNF- a )产生，稳定溶酶体膜，抑制中性粒细胞趋化， 产生抗炎作用。Karim等14报道沙利度胺成功治疗皮肤受累的IgG 4-RD患者，目前国内有一项激素联合沙利度胺治疗IgG4-RD的随机 双盲对照研究正在招募患者。3生物制剂(biologies)生物制剂又称生物合成的bDMARDs,用于传统治疗失败、存在激 素抵抗或不耐受、激素减量过程中复发、难治或重症患者的治疗。随 着精准医学的发展，生物靶向治疗在IgG4-RD中的应用也正在被广泛 研究，目前有应用前景的生物靶向治疗包括：B细胞清除治疗抗CD 20单抗、抗CD 19单抗、B淋巴细胞活化因子(BAFF)抑制剂、

30、Janu s酪氨酸激酶(BTK)抑制剂、硼替佐米、靶向T淋巴细胞阿巴西普、 信号淋巴细胞激活分子家族成员7(SLAMF 7)单克隆抗体、可诱导共 刺激分子配体(IC0SL)抑制剂、靶向细胞因子(IL-4, IL-5, TNF- a )和靶向细胞内信号通路JAK抑制剂等。3. 1 B 细胞清除治疗(B cell depletion therapies, BCDT)BCDT是利用抗体药物靶向结合B细胞表面特异性抗原，通过抗 体依赖细胞介导的细胞毒性作用(antibody-dependent cell-mediat ed cytotoxicity, ADCC)或补体依赖的细胞毒性作用(complem

31、ent dependent cytotoxicity, CDC)清除B细胞。也可靶向作用于B细 胞存活所需要的细胞因子诱导B细胞凋亡，以清除B细胞。IgG4-RD 患者外周血中的B细胞，尤其记忆B细胞和浆母细胞显著增多，其中 浆母细胞与疾病活动呈正相关20。目前研究发现靶向B细胞治疗取 得了良好效果。3. 1. 1 抗 CD20单克隆抗体代表药物利妥昔单抗(rituximab, RTX)是在IgG 4-RD患者中应用最早和最广泛的生物制剂。RTX应用在IgG4-RD的诱 导缓解和复发后治疗均有效，疾病缓解率达88. 9%100%,并有助于 早日减停糖皮质激素2。目前推荐的RTX用法有2种：静脉

32、输注每 周375 mgm-2X4次，或隔2周1次1000 mgX2次，2种方式疗效 类似,69个月可重复,用药前可予甲泼尼龙100 mg预防输注反应1。 一项荟萃分析纳入15项研究，1169例IgG4-RD患者比较GC, IM和R TX单药或联合应用的疗效和安全性，RTX维持治疗的复发率较GC+IM 联合治疗降低0R=0. 10, 95%CI(0. 01, 1.63),在治疗排序方面，R TX维持治疗是降低复发率的最佳治疗(P=0.94),其次是GC+IM(P=0. 62)、IM(P=0. 50)、RTX 诱导(P=0. 35)和 GC(P=0. 09)。该研究中 严重感染等不良事件的风险没有增加5。4. 1. 2 抗 CD19单克隆抗体奥贝丽单抗(obex-elimab, XmAb 5871)、伊奈利 珠单抗(inebilizumab)靶向表达CD 19的B细胞，CD 19在全生命 周期的B细胞以及浆母细胞均有表达，因此，CD 19单抗靶向的细胞 范围比CD 20单抗更广，除B细胞外，可直接针对与IgG4-RD发病密 切相关的浆细胞和浆母细胞。