小容量注射剂_机械制造-机械.pdf
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1、.v .1最终灭菌小容量注射剂的生产流程与环境要求图 饮用水 注射用水 纯化水 原料 安瓿 理 瓶 配 制 粗 滤 精 滤 灌 装 粗 洗 多效蒸馏 离子交换 印 字 灭菌、检漏 灯 检 封 口 精 洗 冷 却 枯燥灭菌 全项检验合格 过滤 过滤 检验合格 包装 入库待验 合格成品出厂 纸盒 纸箱 100000 级区域 10000 级区域.v .2.小容量注射剂验证检查要点 小容量注射剂指将配制好药淮灌入小于 50ml 安瓿内的注射剂。根据药品新版 GMP 原那么要求,结合注射剂生产影响药品质量的关键环节,提出小容量注射剂 GMP 检查要点,旨在督查药品生产企业质量保证体系和实际运行状态。检查
2、组须对如下内容按照药品 GMP 要求,逐一核实。1、机构与人员 a)主管生产和质量管理的企业负责人、生产管理和质量管理部门负责人均应具有医药或相关专业大专以上学历,并具有药品生产和质量管理经历,并履行其职责。b)企业负责人和各级管理人员应定期承受药品管理法律法规培训。c)质量检验、生产、维修保养、清洁人员应定期进展卫生和微生物学根底知识、干净作业等方面的培训和考核,并具有实际操作技能。2、厂房设施的管理要点及检查重点 a)干净区:我国药品生产质量管理标准对最终灭菌的无菌药品生产厂房干净度级别的要求是:粗洗精洗枯燥灭菌冷却配制粗滤精滤灌装封口检验合格印字灯检灭菌检漏包装入库待验全项检验合格合格成
3、品出厂纸盒纸箱级区域级区域小容量注射剂验证检查要点小容量注射剂指将配制好药淮灌入小于安瓿内的注射剂根据药品新证体系和实际运行状态检查组须对如下内容按照药品要求逐一核实机构与人员主管生产和质量管理的企业负责人生产管理和质量管理部门负责人均应具有医药或相关专业大专以上学历并具有药品生产和质量管理经历并履行其职责企生物学根知识干净作业等方面的培训和考核并具有实际操作技能厂房设施的管理要点及检查重点干净区我国药品生产质量管理标准对最终灭菌的无菌药品生产厂房干净度级别的要求是浓配或采用密闭系统的稀配应在级干净区内进展.v .浓配或采用密闭系统的稀配应在 100000级干净区内进展;稀配、滤过、灌封、直接
4、接触药品的包装材料的最终处理等操作应在 10000级干净区内进展;物料、中间品应经过物流缓冲间或传递柜进、出干净区。称量配料间如产尘应与干净走廊呈相对负压,必要时设捕尘设施。中国药典规定:微生物限度检查、无菌检查应在 100 级或 10000级背景下的局部 100级区内进展,并与生产区分开。微生物限度检查与无菌检查用的实验室和空气净化系统最好彼此分开,以尽可能减少对无菌检查的干扰。b)空气净化系统 应能确保干净区的干净度级别、温湿度、压差等符合生产工艺要求并经过验证。初效、中效过滤器应明确清洗/更换周期,高效过滤器应定期检测其完整性,如有泄漏或阻塞应及时更换。空气净化系统应每天 24小时运行,
5、停用后再次运行应进展清洁、消毒并经过再验证,符合要求的方可开场生产。c)与产品直接接触的压缩空气、氮气、二氧化碳等辅助设施 这些气体因与产品直接接触,不得对产品带来污染。应对系统进展验证。PQ 测试工程包括干净度级别、含水量、含油量等。d)注射用水(WFI)系统 粗洗精洗枯燥灭菌冷却配制粗滤精滤灌装封口检验合格印字灯检灭菌检漏包装入库待验全项检验合格合格成品出厂纸盒纸箱级区域级区域小容量注射剂验证检查要点小容量注射剂指将配制好药淮灌入小于安瓿内的注射剂根据药品新证体系和实际运行状态检查组须对如下内容按照药品要求逐一核实机构与人员主管生产和质量管理的企业负责人生产管理和质量管理部门负责人均应具有
6、医药或相关专业大专以上学历并具有药品生产和质量管理经历并履行其职责企生物学根知识干净作业等方面的培训和考核并具有实际操作技能厂房设施的管理要点及检查重点干净区我国药品生产质量管理标准对最终灭菌的无菌药品生产厂房干净度级别的要求是浓配或采用密闭系统的稀配应在级干净区内进展.v .以纯化水为原水,经多效蒸馏制得。制水系统应能提供足够量的符合质量要求的注射用水。注射用水制备和分配系统材质应无毒、耐腐蚀,设计和安装应防止死角和盲管;储罐应密闭,并安装有经完整性检查合格的无菌级别的疏水性过滤器,设有保温装置;管道通过卡箍连接,有一定的倾斜度,最地位出水,阀门用隔膜阀而不是球阀;注射用水的储存应采用 80
7、o C 以上保温或 65o C 以上保温循环,应有温度控制和指示装置;设有必要的取样口包括注射用水储罐的入水口、总出水口和总回水口,并便于取样;储罐、增压泵、管道可以排空便于清洁、消毒或灭菌。e)纯蒸汽系统 纯蒸汽通常用于与产品接触物品的灭菌及产品的最终灭菌,质量应符合要求,纯蒸汽系统应经过验证并定期监测。f)实验动物房 应与其他区域严格分开,实验动物应符合国家有关规定。3、设备 a)配制系统 粗洗精洗枯燥灭菌冷却配制粗滤精滤灌装封口检验合格印字灯检灭菌检漏包装入库待验全项检验合格合格成品出厂纸盒纸箱级区域级区域小容量注射剂验证检查要点小容量注射剂指将配制好药淮灌入小于安瓿内的注射剂根据药品新
8、证体系和实际运行状态检查组须对如下内容按照药品要求逐一核实机构与人员主管生产和质量管理的企业负责人生产管理和质量管理部门负责人均应具有医药或相关专业大专以上学历并具有药品生产和质量管理经历并履行其职责企生物学根知识干净作业等方面的培训和考核并具有实际操作技能厂房设施的管理要点及检查重点干净区我国药品生产质量管理标准对最终灭菌的无菌药品生产厂房干净度级别的要求是浓配或采用密闭系统的稀配应在级干净区内进展.v .称量用秤的精度应符合物料的称量要求,并定期校验,贴有合格标志。配制罐体积应与生产批量相匹配,材质应符合要求,禁用铁类容器或露铁搪瓷桶,配有搅拌、降温等装置,可定容。配制罐宜自带称量系统或液
9、位电极、或液位标尺,如采用玻璃液位管应能拆卸,以便清洗。因配制需要在低于 30、CO2饱和的注射用水溶解原辅料,应有有效的控温装置,CO2输送管道终端应连有 0.45 m 或精度更高的疏水性过滤器。配有粗滤所需要的 0.45 m 过滤器。配有终端过滤所需要的 2 个 0.22 m 过滤器及过滤器完整性测试设备。过滤器的安装应符合工艺要求,一个 0.22 m 的过滤器应可能接近灌封机欧盟无菌药品附录要求,与产品直接接触的过滤器材质应不得吸附药液组分和释放异物应有验证数据支持。反复使用的过滤芯应灭菌枯燥后保存,并规定有灭菌有效期和使用次数。配制系统宜采用密闭系统,并配有自动清洗、消毒或灭菌装置。管
10、道通过卡箍连接,使用完毕应能排空。b)洗、烘、灌封联动线 洗瓶机:应安装在 100000 级干净区。洗安瓿能力应能满足工艺需要,洗净后安瓿的清洁度符合要求。粗洗精洗枯燥灭菌冷却配制粗滤精滤灌装封口检验合格印字灯检灭菌检漏包装入库待验全项检验合格合格成品出厂纸盒纸箱级区域级区域小容量注射剂验证检查要点小容量注射剂指将配制好药淮灌入小于安瓿内的注射剂根据药品新证体系和实际运行状态检查组须对如下内容按照药品要求逐一核实机构与人员主管生产和质量管理的企业负责人生产管理和质量管理部门负责人均应具有医药或相关专业大专以上学历并具有药品生产和质量管理经历并履行其职责企生物学根知识干净作业等方面的培训和考核并
11、具有实际操作技能厂房设施的管理要点及检查重点干净区我国药品生产质量管理标准对最终灭菌的无菌药品生产厂房干净度级别的要求是浓配或采用密闭系统的稀配应在级干净区内进展.v .隧道烘箱:应安装在 100000 级干净区,分为预热、高温、冷却三个局部,应有温度记录装置,应有传送速度显示仪,温度控制仪与温度记录装置应分开。传送带不得穿越十万级与万级区域,应分段。定期检测隧道烘箱内干净度和风速,如:尘埃粒子、沉降菌等数据。高效过滤器应定期或根据两端压差的变化情况进展更换,更换后应进展检漏试验。灌封系统:应安装在 10000级干净区,能有效控制装量,灌装过程中药液无溅壁现象,安瓿封口完好。灌装头、灌装管道等
12、灌装器具应按规定的程序清洁、消毒或灭菌。控制与显示关键参数的仪表如:温度,传送速度应经过定期校验,并贴有合格校验标签。c)灭菌设备 用高压灭菌釜对产品进展湿热灭菌的方法包括冷空气重力置换法、预真空法、脉冲真空法、蒸汽-空气和蒸汽-水-空气灭菌法、过热水浸没灭菌法。企业应根据产品特性选择适宜的灭菌设备,能满足产品的最终灭菌和生产用器具的灭菌要求。灭菌设备应具灭菌温度、时间自动监测、记录装置,其能力应与生产批量相适应。仪表经过校验,并贴有校验合格标志。直接与产品接触的器具和产品的灭菌应用纯蒸汽。检漏用色水宜粗洗精洗枯燥灭菌冷却配制粗滤精滤灌装封口检验合格印字灯检灭菌检漏包装入库待验全项检验合格合格
13、成品出厂纸盒纸箱级区域级区域小容量注射剂验证检查要点小容量注射剂指将配制好药淮灌入小于安瓿内的注射剂根据药品新证体系和实际运行状态检查组须对如下内容按照药品要求逐一核实机构与人员主管生产和质量管理的企业负责人生产管理和质量管理部门负责人均应具有医药或相关专业大专以上学历并具有药品生产和质量管理经历并履行其职责企生物学根知识干净作业等方面的培训和考核并具有实际操作技能厂房设施的管理要点及检查重点干净区我国药品生产质量管理标准对最终灭菌的无菌药品生产厂房干净度级别的要求是浓配或采用密闭系统的稀配应在级干净区内进展.v .经过灭菌处理。d)文件 每台主要设备都应建立设备使用标准操作程序SOP、清洁、
14、消毒或灭菌标准操作程序、维护保养标准操作程序、使用记录和设备档案。4、物料的管理要点及检查重点 a)物料的采购 应由具有产品专业知识的人员负责,从企业质量审计合格的供给商处采购。内包装材料为低硼硅玻璃安瓿,应符合国家药用包装容器 材料标准,标准号:国家药用包装容器 材料 标准 试行 YBB00332002。b)原辅料的检验、贮存及分发 物料应保存于企业规定的适宜的环境中并有明确的标识,质控部门应按批取样、检验、签发。取样应具有代表性,样品应按企业内控标准进展检验。原辅料应经质量部门签发后在有效期内使用。不合格的原辅料不得用于生产。c)包装材料 低硼硅玻璃安瓿经检验合格前方可投入使用。药品标签和
15、说明书应与药品监视管理部门批准的内容、式样、文字相一致,经企业质量管理部门校对无误后印制、发放、使用。标签发放、使用、销毁应有记录。粗洗精洗枯燥灭菌冷却配制粗滤精滤灌装封口检验合格印字灯检灭菌检漏包装入库待验全项检验合格合格成品出厂纸盒纸箱级区域级区域小容量注射剂验证检查要点小容量注射剂指将配制好药淮灌入小于安瓿内的注射剂根据药品新证体系和实际运行状态检查组须对如下内容按照药品要求逐一核实机构与人员主管生产和质量管理的企业负责人生产管理和质量管理部门负责人均应具有医药或相关专业大专以上学历并具有药品生产和质量管理经历并履行其职责企生物学根知识干净作业等方面的培训和考核并具有实际操作技能厂房设施
16、的管理要点及检查重点干净区我国药品生产质量管理标准对最终灭菌的无菌药品生产厂房干净度级别的要求是浓配或采用密闭系统的稀配应在级干净区内进展.v .d)不合格品 不合格物料、产品应专区存放,应有易于识别的明显标志,并按有关规定及时处理,并有记录。对不合格产品应查明原因并采取必要的纠正措施。e)退回产品、收回产品 应按相关程序处理并作适当记录。5、验证的管理要点及检查重点 a)HVAC 系统及干净室的验证 新车间应进展前验证,包括 IQ、OQ 和 PQ,车间运行一定时间或停顿运行后再次使用前应进展再验证。验证测试工程应重点检查干净度级别尘埃粒子、微生物、高效过滤器完整性DOP 、压差、温、湿度应能
17、满足生产工艺要求、局部 100级区的气流流型、干净室的清洁及消毒措施等。b)压缩空气、氮气、二氧化碳等辅助系统的验证 新系统应进展前验证,包括 IQ、OQ 和 PQ,系统运行一定时间后应进展再验证。气体储存及分配系统材质应无毒,并设终端过滤器。验证测试工程应包括干净度级别尘埃粒子、微生物、含水量、含油量等。c)注射用水系统的验证 粗洗精洗枯燥灭菌冷却配制粗滤精滤灌装封口检验合格印字灯检灭菌检漏包装入库待验全项检验合格合格成品出厂纸盒纸箱级区域级区域小容量注射剂验证检查要点小容量注射剂指将配制好药淮灌入小于安瓿内的注射剂根据药品新证体系和实际运行状态检查组须对如下内容按照药品要求逐一核实机构与人
18、员主管生产和质量管理的企业负责人生产管理和质量管理部门负责人均应具有医药或相关专业大专以上学历并具有药品生产和质量管理经历并履行其职责企生物学根知识干净作业等方面的培训和考核并具有实际操作技能厂房设施的管理要点及检查重点干净区我国药品生产质量管理标准对最终灭菌的无菌药品生产厂房干净度级别的要求是浓配或采用密闭系统的稀配应在级干净区内进展.v .新的注射用水系统应进展前验证,包括 IQ、OQ 和 PQ。注射用水储罐和分配系统选用材质应无毒、耐腐蚀,管道的设计和安装应防止了死角、盲管,储罐应安装有疏水性过滤器,储罐和管道应能排空,注射用水及分配系统的保温效果应能到达设计要求80o C以上保温或 6
19、5o C 以上保温循环。注射用水质量应不低于中国药典2005年版注射用水质量标准,验证测试时间应不少于 3 周,并应监测季节变化对水质的影响。企业应根据验证结果规定注射用水系统的清洗、灭菌周期。企业应制定注射用水系统监测方案,包括对微生物、内毒素、理化指标,并按方案对水质进展监测并有完整记录,鼓励企业做趋势分析、年度回忆。d)洗、烘、灌封联动机组的验证 新系统应进展前验证,包括 IQ、OQ 和 PQ,系统运行一定时间后应进展再验证。洗瓶机清洗安瓿后的干净程度清洗后往安瓿中参加注射用水,振摇后检查澄明度和不溶性颗粒。隧道烘箱高效过滤器的完整性和隧道烘箱内干净度级别、隧道烘箱空载热分布、负载热穿透
20、试验以及微生物挑战试验。灌装机装量准确性、灌装后安瓿熔封效果等。e)湿热灭菌工艺的验证 粗洗精洗枯燥灭菌冷却配制粗滤精滤灌装封口检验合格印字灯检灭菌检漏包装入库待验全项检验合格合格成品出厂纸盒纸箱级区域级区域小容量注射剂验证检查要点小容量注射剂指将配制好药淮灌入小于安瓿内的注射剂根据药品新证体系和实际运行状态检查组须对如下内容按照药品要求逐一核实机构与人员主管生产和质量管理的企业负责人生产管理和质量管理部门负责人均应具有医药或相关专业大专以上学历并具有药品生产和质量管理经历并履行其职责企生物学根知识干净作业等方面的培训和考核并具有实际操作技能厂房设施的管理要点及检查重点干净区我国药品生产质量管
21、理标准对最终灭菌的无菌药品生产厂房干净度级别的要求是浓配或采用密闭系统的稀配应在级干净区内进展.v .中国药典2005年版要求,对热稳定的产品,可采用过度杀灭法,其无菌保证水平SAL应10-12,热稳定较差产品的标准灭菌时间 F0 一般不低于 8 分钟,此情况下,应在生产全过程中,对产品中污染的微生物严加监控,并采取各种措施降卑微生物污染水平,确保被灭菌产品到达无菌保证要求。在注射液生产中,产品的最终灭菌和与产品直接接触的器具如过滤器的灭菌等采用湿热灭菌。该产品最终灭菌的工艺参数为 121C 20 分钟。进展灭菌验证时,被灭菌物品的数量和装载方式、灭菌温度和时间或 F0 必须在验证方案中明确规
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