药剂学 第十三章-皮肤递药制剂.docx

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1、第十三章皮肤递药制剂第一节概述经皮递药系统：TDDS,是指药物以一定速率透过皮肤经毛细血管进入体循环的制剂优点：1、直接作用于靶部位发挥疗效2、避免肝脏首关效应和胃肠因素干扰3、避免药物对胃肠道的副作用4、长时间维持恒定的血药浓度，避免峰谷现象，降低毒副作用5、减少给药次数，提高患者服药依从性6、发现副作用时可以及时停药缺点：1、不适合剂量大和对皮肤有刺激性的药物2、起效慢，不适合起效快的药物3、药物吸收的个体差异和给药部位差异大第二节药物经皮吸收一、皮肤构造及药物经皮吸收的途径(-)皮肤构造L皮肤分为表皮层和真皮层2、表皮层包括：角质层、透明层、有棘层、颗粒层、基底层3、真皮层包含：毛细血管

2、、淋巴、神经丛4、角质层组成：神经酰胺、胆固醇、脂肪酸(-)药物经皮吸收途径L经表皮途径：是指药物透过表皮角质层进入活性表皮，扩散至真皮被毛细血管吸收 进入体循环的途径1)细胞途径：药物穿过角质层达到活性表皮2)细胞间质途径：药物通过角质细胞间类脂双分子层到活性表皮(主要途径)2、经附属器途径：通过毛囊、皮脂腺、汗腺吸收特点：速度快，但量少二、影响药物经皮吸收的因素(-)生理因素1、种属：家兔、大鼠、豚鼠的透过性大于猪皮，猪皮接近人皮2、性别：男性皮肤厚于女性3、部位4、皮肤状态：皮肤受到损伤时的透过性变大5、皮肤温度：温度越高。透过性越大6、代谢作用：不会产生明显的首关效应(-)药物的理化性

3、质1、分配系数和解离度：脂溶性药物容易通过角质层，但太大会难以进入活性表皮2、分子大小与形状3、pKa ：离子型药物难以通过皮肤4、熔点：低熔点更易通过皮肤5、分子结构(三)剂型因素1、剂型：半固体制剂释放快2、基质：基质与药物亲和力太大，难以从基质中释放；太小，载药量不够3、ph4、药物浓度和给药面积5、透皮吸收促进剂三、药物经皮吸收的促进方法（一）化学方法：1、透皮吸收促进剂（首选）：月桂氮卓酮、油酸、肉豆蔻酸异丙酯、N-甲基毗咯烷酮、 醇类、薄荷醇、二甲亚飒、表面活性剂2、离子对：双氯芬酸、氟比洛芬（）物理方法1、离子导入2、微针（三）药剂学方法：微乳、脂质体、传递体、醇脂体、囊泡、纳米

4、粒第三节软膏剂、乳膏剂、糊剂一、概述软膏剂（ointments）:系指药物与油脂性或水溶性基质混合制成的具有一定稠度的均匀半 固体外用制剂乳膏剂（creams）:药物溶解或分散于乳剂型基质中形成的均匀半固体外用制剂 糊剂（pastes）：系指大量的固体粉末均匀分散在适宜基质中所组成的半固体外用制剂 规定：1、均匀、细腻，涂于皮肤或粘膜上无刺激性；混悬性软膏剂和糊剂中固体为细粉 2、具有适当的黏稠度，易涂布于皮肤或粘膜上，不融化，粘稠度随季节变化小 3、性质稳定，均应无酸败、异臭、变色、变硬，乳膏剂不得有油水分离和胀气现象 4、软膏剂、乳膏剂根据需要可添加保湿剂、增稠剂、抗氧剂和透皮吸收促进剂

5、5、软膏剂、糊剂应遮光密闭贮存，乳膏剂应遮光密封，置于25摄氏度以下贮存， 不得冷冻二、软膏剂（-）常用基质条件：1、性质稳定，与主药无配伍禁忌，久贮稳定2、均匀、细腻，具有适宜的稠度、润滑性和涂展性，对皮肤或粘膜无刺激性3、有吸水性，能吸收伤口的分泌物4、无生理活性，不影响皮肤的正常生理功能和伤口的愈合5、容易洗除，不污染皮肤和衣服等6、具有良好的释药性能（1）油性基质特点：对皮肤的润滑、保护作用较其他基质强，性质稳定，不易霉变，涂于皮肤上能 形成封闭性的油膜，促进皮肤的水合作用，使皮肤柔润，防止干裂； 释药性能差，不易于水性液体混合，疏水性强，不能用水洗除包括：1）油脂类2）煌类：凡士林、

6、液状石蜡、固体石蜡、微晶石蜡、地蜡3）类脂类：羊毛脂、蜂蜡、鲸蜡4）合成（半合成）油脂性基质：角鲨烷、羊毛脂衍生物、硅酮、脂肪酸 （2）水溶性油脂：特点：释药较快，无刺激性、易洗除，可吸收组织分泌液包括：聚乙二醇、FAPG、（3）软膏的附加剂：抗氧剂、防腐剂、保湿剂、吸收促进剂（-）制备1、基质的处理：油脂性基质，使用前需加热熔融后趁热过滤，除去杂质，再加热至1 50摄氏度灭菌1小时以上，并除去水分2、药物的处理1）不溶性固体药物：研成细粉过六号筛后使用，药物细粉先与少量基质研匀或与液 体成分研成糊状，再与其余基质研匀，或将药物细粉在不断搅拌下加 入到融化的基质中，不停搅拌至冷凝2）可溶于基质

7、的药物：先与适宜溶剂溶解，再与基质混匀3）半固体黏稠性药物：直接与基质混合，必要时可先与少量羊毛脂或篦麻油混匀再 与凡士林等油脂性基质混匀4）中药浸出物：为液体时，先浓缩至稠浸膏再与基质混匀，固体先与少量水或稀醇 等研成糊状，再于基质混匀5）共熔组分：先共熔，再与降温至40摄氏度以下的基质混匀6）对热敏感或挥发性药物：在基质降温至40摄氏度左右是加入3、制备方法1）研磨法：先将药物粉末与适宜基质研成糊状，再按等量递加法与其余基质混合 适合：由半固体和液体组成得到软膏基质，对热不稳定且不溶于基质的药物2）熔融法：先将高熔点的基质加热熔化，再将其余基质按从高到低逐一加入，最后 加入液体成分，熔合成

8、均匀基质，再经灭菌、过滤、称量后加入药 物，不断搅拌，均匀冷却至膏状即得适合：基质组分熔点较高，常温下不能均匀混合注意：a）冷却速度不能太快，以免基质中高熔点成分成块析出b）冷却过程不断搅拌，防止不溶性药物下沉，分散不均匀c）对热不稳定及挥发性应待冷却至接近室温时加入d）冷凝成膏状后停止搅拌，防止带入过多气泡4、灌封与包装：大批量时采用软膏管自动灌装、轧尾、装盒机联动灌封与包装 三、乳膏剂（-）常用基质O/W型基质：雪花膏，含水量高，能与水混合，油腻性较小，易于涂布和洗除，药物 的释放和吸收较快；贮存过程易霉变，水分易蒸发而变硬W/O型基质：冷霜，油腻性较油脂性基质小，易于涂布，水分从表面蒸发

9、时有和缓的 冷却作用（-）制备：乳化法，包括融化过程和乳化过程将处方中油脂性和油溶性组分一起加热至80摄氏度左右使熔化，过滤后得到油相；将 水溶性组分溶于水后加热至80摄氏度左右，得到水相，将水相慢慢加入到油相中，边 加边搅拌至冷凝，还可以在冷凝至30摄氏度左右通过胶体磨或软膏研磨机使产品更加 细腻水、油混合方法：L同时掺合，适用于大量生产的机械操作2、分散相加到连续相，适用于含小体积分散相的乳剂系统3、连续相加到分散相中，适用于多数乳化剂，混合时乳剂发生转型，分散相粒子更细 四、糊剂单项含水凝胶性溶剂以淀粉及水溶性高分子物质为基础，脂肪糊剂以凡士林、羊毛脂或 其他混合物为基质，粉末含量较高，

10、常用淀粉、氧化锌、白陶土等制备：药物先粉碎成细粉，再与基质搅匀成糊状。基质需要加热时不过70摄氏度。五、质量检查L外观性状，：色泽均匀一致，质地细腻，软膏剂、乳膏剂、糊剂应无酸败、异臭、变 色、变硬，乳膏剂不得有油水分离及胀气现象2、主药含量测定3、物理性质评价：1）熔点或滴点：熔点：油脂性基质可用熔点来检查质量滴点：样品在标准条件下受热熔化从管口滴出第一滴时的温度，常4555摄氏度 2）黏度和流变性测定：牛顿流体测黏度，非牛顿流体测黏度、屈服值、触变指数3）酸碱度：加适当溶剂振摇后测酸碱度，O/W型乳膏剂：不大于83 W/O型：不 大于8.54）刺激性：软膏剂、乳膏剂，将供试品涂在已剃毛的家

11、兔皮肤至少4个小时，去除 药物后3060分钟,、24小时、48小时和72小时肉眼观察并记录涂敷 部位无红斑、水肿等5）稳定性：软膏剂、乳膏剂的加速试验在温度（30正负2）摄氏度，相对湿度65 正负5%条件6个月。乳膏剂还应进行耐热、耐寒试验，将供试品分别置 于55摄氏度恒温6个小时及负15摄氏度放置24小时，应无油水分 离。（一般W/O型乳膏剂耐热差，油水易分离；O/W型乳膏剂耐寒性 差，易变粗）6）粒度：除另有规定外，混悬型乳膏剂取供试品适量，涂成薄层，薄层面积相当与 盖玻片面积，共涂三片，照粒度和粒度分布法检查均不得检出7）装量：最低装量检查法检查8）无菌：用于烧伤或严重创伤的软膏剂和乳膏

12、剂按照无菌检查法检查9）微生物限度：微生物限度检查法检查10）药物释放和穿透及吸收性的测定方法A）释放度检查法：表玻片法、渗析池法、圆盘法表玻片法：在表玻片与不锈钢网之间装一个铝塑的软膏池，可将半固体制剂 装入其中，用三个夹子将三层固定，按药典中桨法测定。B）体外试验法：离体皮肤法、半透膜扩散法、凝胶扩散法、微生物扩散法离体皮肤法：将剥离的动物皮肤固定在扩散池中测定不同时间从供给池穿透 皮肤进入接受池溶液的药物量，以计算药物对皮肤的渗透率C）体内试验法：将制剂涂于人或动物皮肤上，一定时间后进行测定测定方法：生理反应法、放射性示踪原子法、体液与组织器官中药物含 量测定法第四节凝胶剂一、概述凝胶剂

13、（gels）:系指药物与能形成凝胶的辅料制成溶液、混悬或乳状液型的稠厚液体 或半固体制剂乳胶剂（emulgels）:乳状液型凝胶剂 胶浆剂：高分子基质制成的凝胶剂混悬型凝胶剂：小分子无机药物的小粒子以网状结构存在于液体中形成的凝胶剂 要求：1、凝胶剂应均匀、细腻，常温时保持胶状，不干涸或液化2、混悬型凝胶剂中的胶粒应分散均匀，不应下沉结块3、根据需要凝胶剂中可加入保湿剂、防腐剂、抗氧剂、增稠剂和透皮吸收促进剂4、凝胶剂基质不应与药物发生相互反应5、除另有规定外，凝胶剂应遮光密封，置于25摄氏度以下贮存，并应防冻 二、水性凝胶基质优点：1、无油腻感、易于涂展、易于洗除2、能吸收组织渗出液，不妨碍

14、皮肤组织正常功能3、稠度小，利于药物释放，特别是水溶性药物缺点：润滑性差，容易失水和霉变，常需加入大量保湿剂和防腐剂常用：1、卡波姆：商品名卡波普1）引湿性强，水中迅速膨胀，但不溶解，水分散液呈酸性，黏度较低2）用碱中和时，水中逐渐溶解，黏度迅速增加，形成胶体3）对应凝胶剂有释药快、无油腻性、易于涂展、润滑舒适、对皮肤无 刺激性，适合脂溢性皮肤病2、纤维素衍生物1） CMC-Na :易分散于水中，在乙醇中不溶，ph10黏度下降 遇强酸、多价金属离子和阳离子性药物形成沉淀MC ：溶于冷水，不溶于热水、无水乙醇、乙醛、丙酮 在冷水中形成胶体溶液，ph212时稳定 与鞋酸、氯甲酚、硝酸银有配伍禁忌2

15、） HPMC ：溶于冷水，不溶于热水、乙醛、无水乙醇在冷水中形成黏性溶液，ph311稳定黏附性较强，易失水三、制备水凝胶剂制备时，先将处方中水溶性药物溶于部分水或甘油，必要时加热，处方中其 余成分按基质配制方法先制成水性凝胶基质，再与药物混匀，然后加水至足量搅匀。水不 溶药物先用少量水或甘油研细、分散，在与基质搅匀 四、质量检查1、粒度：混悬型凝胶剂取适量供试品，涂成薄层，薄层面积相当于盖玻片面积，共涂 3片，按照粒度和粒度分布测定法检查，均不得检出大于180微米粒子2、装量：最低装量检查法3、无菌：用于烧伤或严重创伤的凝胶剂，按照无菌检查法4、微生物限度：微生物限度检查法第五节涂膜剂一、概述

16、涂膜剂（paints）:系指药物溶解或分散在含成膜材料的溶剂中，涂搽患处后形成薄膜 的外用制剂特点：制备工艺简单、不需要特殊的机械设备、使用方便、不易脱落、易洗除规定：1、无毒、无局部刺激2、无酸败、变色现象，根据需要可加入防腐剂或抗氧剂3、应遮光、密闭贮存4、通常启用后最多使用4周5、标签应标明不可口服二、处方组成：药物、成膜材料、挥发性有机溶剂：最低成膜材料：聚乙烯醇(PVA)、聚维酮、聚乙烯醇缩甲乙醛、聚乙烯醇缩甲丁醛挥发性溶剂：乙醇、丙酮或两者混合液三、制备溶解法制备：若药物可溶于溶剂中，则直接加入溶解；若药物不溶于溶剂中，则用少量溶 剂充分研磨后加入；若为中药，则应先制成乙醇提取液或

17、提取物的乙醇-丙酮 溶液，再加到成膜材料溶液中四、质量检查1、装量：最低装量检查法2、无菌：用于烧伤或严重创伤的涂膜剂按照无菌检查法3、微生物限度：照微生物限度检查法第六节贴膏剂贴膏剂(adhesive plasters):系指药材提取物和(或)化学药物与适宜的基质和基 材制成的供皮肤贴敷可产生局部或全身作用的一类片状外用制剂包括：橡胶膏剂、凝胶膏剂硬膏剂：系将药物溶解或混合于黏性基质中，涂于被衬材料上制成供皮肤贴敷用的 近似固体的外用制剂，药物可透过皮肤起局部或全身作用包括：贴膏剂、膏药要求：1、提取物按规定方法提取，除另有规定外，固体药物先粉碎成细粉或溶于适宜 溶剂中2、必要时可加入透皮吸

18、收促进剂、表面活性剂、保湿剂、防腐剂、或抗氧剂3、膏料应涂布均匀，膏面应光洁，色泽一致，无脱膏、失黏现象；被衬面应平 整、洁净、无漏膏现象4、贴膏剂每片长度和宽度按中线部位测量，均不得小于标示尺寸5、除另有规定外，贴膏剂应密封贮存一、凝胶膏剂()概述凝胶膏剂(gel palters):原称巴布林膏，系指提取物、饮片或(和)化学药物与适宜亲水 性基质混匀后，涂于被衬材料上制成的贴膏剂与橡胶膏剂相比，凝胶膏剂的特点：1、与皮肤的生物相容性好，亲水性高分子基质具有透气性、耐汗性、无致敏性、无刺激性2、载药量大，尤其适合中药浸膏3、释药性能好，与皮肤的亲和性强，能提高角质层的水化作用，有利于药物的透

19、皮吸收4、应用透皮吸收控释技术，使血药浓度平稳，药效更持久5、使用方便，不污染衣物，易洗除，可反复粘贴6、生产过程中不使用汽油及其他有机溶剂，避免污染环境(-)组成背衬层：作为膏体的载体，常用无纺布、人造棉布膏体层：基质和主药部分，在贴敷中产生一定黏附性与皮肤紧密接触，达到治疗目的 防黏层：保护膏体，常用防黏纸、塑料薄膜、硬质纱布基质的条件：1、对主药的稳定性无影响，无不良反应2、有适当的黏性和弹性3、对皮肤无刺激和过敏性4、不在皮肤上残留，能保留巴布林膏的形状5、不因汗水而软化，在一定时间内具有稳定性和保湿性（三）制备1、基质原料和药物的前处理2、基质成型：影响因素有基质原料类型及配比、基质

20、与药物的比例、配制程序3、药物成型（四）质量检查L外观检查：膏料应涂布均匀，膏面应光洁，色泽一致，无脱膏、失黏现象；被衬 面应洁净、平整，无漏膏现象2、含膏量：取供试品一片，按规定方法检查，应符合各项规定3、赋形性：取供试品一片，置于37摄氏度、相对湿度64%的恒温恒湿箱中30分 钟，取出，用夹子将供试品固定在一平整钢板上，钢板与水平面倾斜角 为60度，放置24小时，膏面应无流淌现象4、黏附性：除另有规定外，按规定方法检查，应符合各项规定5、微生物限度：除另有规定外，照微生物限度检查。应符合规定 二、橡胶膏剂（）概述橡胶膏剂（rubber-plasters）:系指提取物或（和）化学药物与橡胶等

21、基质混匀 后，涂于被衬材料制成的贴膏剂特点：直接贴于皮肤应用，不污染皮肤或衣物，基质化学惰性膏层较薄，载药量小，维持时间短，有刺激性、过敏性、易老化的缺点 （-）组成1、背衬层：常用漂白细布无纺布2、膏料层：基质和药物3、膏面覆盖层：常用硬质纱布、塑料薄膜、防黏纸（三）制备1、溶剂法：常用溶剂为汽油、正己烷1）药材处理：药材用适宜溶剂和方法提取、滤过、浓缩后备用，化学药物则粉碎成 细粉或溶于溶剂中2）制料膏：取生橡胶洗净，在5060摄氏度干燥或晾干后，切成大小适宜的条 状，在炼胶机中炼成网状薄片，放冷，消除静电后在适量汽油中浸泡 1824小时，溶胀成凝胶状后移入打膏机搅拌34小时，分次加入凡

22、士林、羊毛脂、氧化锌、松香等制成基质，再加入药物搅拌成胶浆， 经滤胶机过滤后的膏浆为膏料3）涂膏4）回收溶剂5）加衬、切割及包装2、热压法取橡胶洗净，5060摄氏度干燥或晾干后切成大小适宜的条块，在炼胶机中塑炼 成网状薄片，加入处方中油脂性药物使溶胀，再加入其他药物和松香等炼压均匀，放 入烘箱（60摄氏度以上）2030分钟，保温涂膏、切割、力口衬、包装特点：制造工艺省去汽油，制成的药膏黏性小而持久，剥离时不伤皮肤，成品的香味也 好（四）质量检查1、外观检查：膏料应涂布均匀，膏面应光洁，色泽一致，无脱膏、失黏现象；被 衬面应平整、洁净、无漏膏现象2、含膏量：供试品2片。按照相关规定检查，应符合规

23、定3、耐热试验：除另有规定外，取供试品2片，除去盖衬，在60摄氏度加热2小 时，放冷后膏背面应无漏油现象；膏面应有光泽，手摸仍有黏性4、微生物限度：除另有规定外，照微生物限度检查法检查，每10平方厘米不得 检出金黄色葡萄球菌和铜绿假单细胞菌第七节贴剂贴剂（patches）:系指原料药物与适宜材料制成的供粘贴在皮肤上可产生局部湖全身作用 的薄片状制剂1979年第一个贴剂：东葭着碱贴剂一、选择药物的原则（-）剂量：药物剂量要小、药理作用强，以日剂量最好小于10mg为宜（-）药物理化性质：相对分子质量500D,油水分配系数的对数值12,熔点 200摄氏度，在水和液状石蜡溶解度lmg/ml,饱和水溶液

24、ph59,分子中 氢键受体和供体2（三）生物学性质：药物的生物半衰期短，对皮肤无刺激性，不发生过敏反应二、贴剂的种类组成：背衬层、含药基质、压敏胶、防粘层（-）黏胶分散型贴剂：药物分散在压敏胶中特点：生产方便、顺应性好、成本低；释药速度随时间减慢，导致剂量不足（-）周边黏胶型贴剂：含药骨架上涂压敏胶特点：亲水性骨架能与皮肤紧密接触,，通过润湿皮肤促进药物吸收（三）储库型贴剂：高分子材料将药物和头皮吸收促进剂包裹成储库，利用包裹材料的性 质控制释药速度特点：生产工艺复杂，顺应性较差、贴剂面积较大三、贴剂的辅助材料（一）压敏胶作用：1、使贴剂紧密与皮肤贴合2、作为药物的储库3、调节药物的释放速度要

25、求：具有良好的生物相容性、对皮肤无刺激性、不引起过敏反应、具有足够的黏附力 和内聚强度、化学稳定性好、对温度和湿气稳定、有能黏结不同皮肤的适应 性、能容纳一定量药物与经皮吸收促进剂而不影响化学稳定性和黏附力常用：1、聚丙烯酸酯压敏胶：常温下具有优良的压敏性和黏合性，不需加入增黏剂、抗 氧化剂等，很少引起过敏反应和刺激性，具有优良的耐老化性、耐光性和耐水性，长期贮放压敏性能不会明显下降2、聚异丁烯压敏胶：非常稳定，耐候性、耐热性及抗老化性良好，对水的通透性 很低3、硅酮压敏胶：耐热氧化性、耐低温、疏水性和内聚强度较低，常温下具有良好的 流动性、柔软性、黏附性4、热熔压敏胶：生产过程不需有机溶剂和

26、干燥设备，贴剂表面不出现气泡，生产过 程安全、节能、环保(-)系统组件材料：背衬材料、控释膜、骨架和储库材料、防黏层材料四、贴剂的生产工艺(-)黏胶分散型贴剂的生产工艺(-)贮库型贴剂的生产工艺五、贴剂的质量控制(-)体外评价方法：体外经皮透过性研究目的：预测药物的经皮吸收特性，揭示经皮吸收的影响因素，为处方设计、选择经皮吸收 促进剂及压敏胶提供试验依据内容：将剥离的皮肤或高分子材料膜夹在扩散池中，药物给予皮肤角质层一侧，经一定时 间间隔测定另一侧接受介质中的药物浓度，解析药物经皮吸收动力学， 求算药物经皮吸收的稳态速率、扩散系数、透过系数、时滞等参数1、试验装置：扩散池，由供给池和接受池构成

27、分类：1)卧式，主要用于药物溶液经皮透过的基本性质研究2)立式，主要用于贴剂、软膏剂、凝胶剂的体外透过性研究2、离体皮肤制备：临床上给药部位的离体人皮为佳，兔、大鼠、豚鼠皮肤透过性大于人， 乳猪、猴的皮肤与人皮肤接近试验最好采用新鲜皮肤，皮肤保存应是真空封闭包装后在负70摄氏 度下，一个月内使用3、接受液的选择：常用生理盐水、等渗磷酸盐缓冲液，使用前脱气4、温度控制：接近皮肤表面：32摄氏度5、数据处理：Fick扩散定律(-)体内药物动力学评价方法生物利用度的测定方法：血药法、尿药法、血药加尿法血药法：对受试者分别给予经皮给药制剂和静脉注射，测定对应的血药浓度，计算相 应的生物利用度(三)贴剂的质量要求L外观：应完整光洁，有均一的应用面积，冲切口应光滑，无锋利的边缘2、残留溶剂含量测定3、黏附力测定：初黏力：压敏胶与皮肤轻轻的快速接触时表现出对皮肤的黏接能力，即手感黏性 持黏力：压敏胶内聚力的大小，压敏胶抵抗持久性剪切外力引起破坏的能力 剥离强度：压敏胶黏结力的大小4、释放度的测定5、含量均匀度的测定6、微生物限度