050113=BS与普通片的对比临床试验方案.docx

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1、盐酸二甲双胍和盐酸二甲双胍缓释片随机比照治疗 2 型糖尿病临床争论方案临床争论单位：临床争论负责人：临床方案拟定人：申办单位：成都恒瑞制药2023 年 10 月 20 日目录1. 简介2. 争论目的3. 争论设计4. 病例选择4.1 纳入标准4.2 排解标准4.3 剔除标准4.4 停药标准5药品及给药方法6观看工程6.1 临床观看6.2 不良反响观看6.3 试验室检查7临床疗效评价标准8不良反响评价标准9药品治理 10统计学分析 11争论期限及进度12. 临床争论药品申办单位13. 临床争论单位签名14. 附件盐酸二甲双胍缓释片临床争论方案一、简介：糖尿病是目前常见的慢性疾病之一，继心血管疾病

2、、癌症之后的严峻危害人类安康的第1三大疾病。糖尿病已成为现代疾病中的主要杀手之一，而且其发病率逐年上升，发病年龄更趋年轻化。糖尿病患者主要属于 2 型糖尿病。2 型糖尿病是一种由于胰岛素抵抗伴胰岛素缺乏，或胰岛素分泌缺陷伴有或不伴有胰岛素抵抗而导致慢性高血糖的代谢性疾病。未治疗的糖尿病患者产生的高血糖水平，导致神经、视力、肾脏等严峻并发症。糖尿病还能使患者心肌梗死和休克的发病率增加 24 倍。因此，糖尿病的乐观治疗具有重要的社会意义。盐酸二甲双胍是一种使用广泛的、疗效好的口服降糖药。二甲双胍属双胍类降糖药，通 过削减肝糖输出，增加外周组织对糖的吸取来到达降低血糖水平的目的。它可以促进自身内 源

3、性胰岛素分泌，削减脂肪合成，可以保持或减轻体重，削减动脉硬化的危急。盐酸二甲双胍缓释片和一般片具有一样的有效成分，盐酸二甲双胍缓释片在体内比一般片发挥作用的时间更长。因此，盐酸二甲双胍缓释片为 2 型糖尿病患者降低血糖水平供给了一种便利而有效的方法。当盐酸二甲双胍一般片一天总是必需服用二次或屡次时，盐酸二甲双胍缓释片只需 要服用一次，从而增加用药的依从性。盐酸二甲双胍缓释片由成都恒瑞制药研制，每片含盐酸二甲双胍 500mg，该缓释制剂承受目前最先进的缓释工艺制得，是治疗 2 型糖尿病的有效药物。本争论由 医院为牵头临床争论单位。二、争论目的:本争论承受成都恒瑞制药生产的盐酸二甲双胍缓释片与公司

4、生产的盐酸二甲双胍一般片进展随机比照临床争论：1.验证倍顺与一般二甲双胍片临床效果等效；2.验证安全性优于一般二甲双胍片。三、争论设计:承受随机单盲比照试验设计，完成试验药盐酸二甲双胍缓释片及比照药盐酸二甲双胍一般片各 40 例的临床争论。随机表附件二由统计专业人员供给。四、病例选择:1. 纳入标准（1） 年龄 1875 岁，性别不限。（2） 经临床和试验室检查确诊的 2 型糖尿病患者1999 年 WHO 标准；2（3） 经全面的临床及试验室检查，无心、肝、肾等主要脏器的并发症，肝肾功能良好；（4） 患者参与试验前已承受盐酸二甲双胍一般片口服治疗至少 8 周，日服药剂量2023mg；2. 排解

5、标准：（1） 对其中二甲双胍有过敏史者；（2） 孕妇、哺乳期妇女及可能受孕者；（3） 有肝、肾功能损害可能对药物观看产生影响的其他疾病者；（4） 有精神疾患，或可能对药物观看产生影响的其它疾病者；有药物或其它物品滥用者如严峻抑郁或酗酒等；（5） 需要胰岛素治疗或有酮症酸中毒病史者；（6） 正在使用其他影响血糖的药物。如：甲状腺激素，类固醇等。（7） 依从性差或不能完成疗程及观看工程者；3. 剔除标准：（1） 试验期间加用或换用其它降血糖药物者；（2） 因故中断治疗且观看期不满4 周，无法评价疗效及安全性者；（3） 因严峻不良反响停药者不纳入疗效评估的PP 分析，但应纳入 ITT 分析和不良反响

6、统计。4. 停药标准：（1） 消灭严峻不良反响不宜连续用药者；（2） 病人或家属要求停药者；（3） 争论者认为不宜连续用药者。五、药品及给药方法：1. 药品：盐酸二甲双胍缓释片：10 片/盒每片含 500mg 盐酸二甲双胍，成都恒瑞制药供给，批号，密封保存，有效期 24 个月。盐酸二甲双胍商品名： ： 片/盒每片含 mg 二甲双胍， 生产，成都恒瑞制药供给，保存，有效期年。2. 给药方法及疗程：整个试验分为两个阶段：导入期和给药期。3（1） 导入期：患者入组前赐予盐酸二甲双胍一般片口服开放治疗导入期2 周，2 周后符合如下条件的患者进入给药期：A. HbA1c8.5%并且FPG200mg/dl

7、；B. 空腹血糖和筛选时空腹血糖差值2.5mmol/L；C. 空腹血糖和筛选时空腹血糖差值2.5mmol/L，再观看 1 周后与上一次空腹血糖差值2.5mmol/L 者；（2） 给药期：导入期完毕后，入选患者随机安排到试验组和比照组。A. A 组试验组盐酸二甲双胍缓释片：口服，依照患者原盐酸二甲双胍一般片的每日总剂量，按等剂量交换的原则每日1 次，晚餐时服用，疗程6 周。注：如患者服用盐酸二甲双胍缓释片2023mg/日，每日 1 次效果不抱负，可改为 1000mg/ 次，每日 2 次。B. B 组比照组盐酸二甲双胍一般片：口服，每次 片，每日 3 次，疗程 6 周。六、观看工程:1. 临床观看

8、试验期间具体观看患者病症、体征变化血压、心率、体重，入组前、每次随访、用药完毕后各检查一次，并按观看表要求准确记录。2. 不良反响观看试验中亲热观看并记录患者消灭的与治疗目的无关的各种反响、发生时间、表现、程度、处理经过及转归并按观看表要求记录。3. 试验室检查（1） 分别在给药期第 0-第 2-第 6 周测定空腹血糖、餐后 2 小时血糖、糖化血红蛋白， 并记录不良反响发生；（2） 给药期开头及完毕测定体重BMI、总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇。七、临床疗效评价标准:比较两组间空腹血糖、餐后2 小时血糖、糖化血红蛋白、体重Ibs、总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白胆固

9、醇、高密度脂蛋白胆固醇变化的趋势和确定值。八、不良反响评价标准:1、评价不良反响和生化指标特别与争论药物的关系；按确定有关、很可能有关、可能有关、可能无关、无关五级进展评价，前三者计为该药不良反响。确定有关：该反响的消灭符合用药后合理的时间挨次，符合所疑药物的反响类型；4减量或停药后反响消逝；疾病临床表现或非药物的其它缘由不能解释该反响。很可能有关：该反响的消灭符合用药后合理的时间挨次，符合所疑药物的反响类型； 停药后该反响明显改善；疾病临床表现或非药物的其它缘由不能解释该反响。可能有关：该反响的消灭符合用药后合理的时间挨次，符合所疑药物的反响类型； 减量或停药后该反响有所改善；病人的临床状态

10、、其它治疗措施或其它缘由也可能引起类似 反响。可能无关：该反响的消灭不太符合用药后合理的时间挨次，不太符合所疑药物的反响类型；减量或停药后该反响无改善；疾病本身、其它治疗措施或其它缘由也可能引起该反响，且该反响随疾病改善或其它因素去除而减轻。确定无关：该反响的消灭不符合用药后合理的时间挨次，不符合所疑药物的反响类型；减量或停药后该反响无改善；疾病本身、其它治疗措施或其它缘由可引起该反响，疾病状态改善或其它因素去除后反响消逝。2、不良反响按轻、中、重记录见观看表。九、药品治理：1. 争论单位对试验用药品要有专人负责治理、专柜存放。2. 要有药品接收、发放、回收记录以及剩余药品的处理记录。十、统计

11、学分析:统计分析拟承受SAS 或SPSS 或Stata 等公认统计分析软件包进展分析。数据集分为PP、ITT 和安全性三种。假设检验水准 取 0.05。定量变量资料承受均数标准差进展统计描述。与用药前基线值进展比较，承受配对t 检验或配对秩和检验。两组治疗前后的变化的比较承受方差分析(ANOVA)或两样本 t 检验或Wilcoxon 秩和检验。分类变量资料承受频数(或构成比)进展统计描述。与用药前基线值进展比较，承受配对c 2 检验。两组治疗前后变化的比较承受c 2 检验或Fisher 精准概率法或非参数检验。脱落分析：两组总脱落率和由于不良大事而脱落率的比较承受c 2 检验或 Fisher

12、精准概率法。可比性分析：承受两样本 t 检验或c 2 检验来比较人口学资料和其它基线指标，以衡量两组均衡性。5有效性分析：承受方差分析或c 2 检验。考虑中心效应对疗效的影响，承受协方差分析或 CMH c 2 检验。安全性分析：承受c 2 检验或 Fisher 精准概率法比较两组不良大事发生率。列表描述本次试验所发生的不良大事，试验室检验结果在试验前后正常/特别的变化状况以及发生特别转变时与试验药物的关系。十一、试验期限及进度：2023 年 11 月前，预备阶段、制定方案和CRF 表等。2023 年 2 月 25 日前将总结及论文交申办单位。十二、临床争论药品申办单位: 十三、临床争论单位：十

13、四、附件：病例观看表、随机表、诊断标准等。6盐酸二甲双胍缓释片临床争论病例观看表第 1 页共 11 页随机号入组组别A B入选日期年月日盐酸二甲双胍缓释片临床争论病例观看表患者姓名： 家庭地址：联系 ：争论单位：主管医师：负责医师：试验开头日期：年月日试验完毕日期：年月日申办单位：成都恒瑞制药争论单位科室第一联白：临床争论单位留存其次联黄：申办单位留存盐酸二甲双胍缓释片临床争论病例观看表第 2 页共 11 页填表留意事项请按争论方案及以下要求认真填写本表。1. 请统一用黑色圆珠笔认真填写，保证观看表的二联均字迹清楚。2. 筛选合格的病例才填写正式病例观看表3. 主管医师应认真观看病情变化，逐项

14、填写病例观看表，对填写内容确证无误后签名。 上级医师需审核、签名。4. 表格填写务必准确、清楚，不得任凭涂改。假设确需订正填写错误时，应在修改处划单横线以示删除，在其旁填写更改内容，并签名及注明更改日期；严禁使用涂改液或橡皮擦。5. 全部选择工程的内用标注。如：。如表格内为无，应划“/”线。6. 全部表格均需填写，不能留空。如因故有未查或漏查工程者，请填写“未查”。8填写观看表时，全部试验室检查结果均需填写具体值或描述特别状况。8. 请将各项试验室及关心检查复印件整齐粘贴於观看表末页。9. 请留意观看表各局部内容填写时间：（1） “病例筛选表”在患者初诊时填写；（2） “病例入选登记表”在患者

15、入组后，治疗开头前填写；（3） “临床治疗观看表”及“不良反响观看表”需在治疗期间每天填写；（4） “关心检查结果表”按方案要求在获得检查结果后准时填写；（5） “病例总结表”在疗程完毕后填写；（6） “严峻不良大事报告表”在发生严峻不良大事后准时填写。严峻不良大事报告患者在临床争论期间假设消灭任何严峻不良大事，无论是否与所争论的药物有关，争论者均应在24 小时内向申办单位成都恒瑞制药监查员报并告应，马上报告药品监视治理局及卫生行政治理部门。假设发生严峻不良大事，需准时救治，并查明造成不良大事的缘由，具体记录不良大事发生时间、表现、抢救治疗经过、转归和结局，应尽快向前述单位提交书面报告。争论单

16、位科室第一联白：临床争论单位留存其次联黄：申办单位留存盐酸二甲双胍缓释片临床争论病例观看表第 3 页共 11 页随机号患者姓名流程图盐酸二甲双胍缓释片临床试验流程图阶段随访导入期第一次分组其次次第三次给药期第四次周数-2026病史病症、体征血常规尿常规体重BMI导入给药空腹血糖餐后 2 小时血糖糖化血红蛋白、总胆固醇甘油三酯低密度脂蛋白胆固醇高密度脂蛋白胆固醇记录不良大事填病例观看表粘贴化验单复印件争论单位科室第一联白：临床争论单位留存其次联黄：申办单位留存随机号患者姓名病例筛选表盐酸二甲双胍缓释片临床争论病例观看表第 4 页共 11 页是否入选标准1年龄 1875 岁，性别不限；2经临床和试

17、验室检查确诊的 2 型糖尿病患者；3临床及试验室检查无心、肝、肾等主要脏器的并发症，肝肾功能良好；4试验前承受盐酸二甲双胍一般片500mg 一日两次口服治疗至少 8 周；如以上任何一个答案“否”，此受试者不能参与试验。是否排解标准1 对试验药或比照药任何组份有过敏史的患者；2孕妇、哺乳期妇女及可能受孕者；3有肝、肾功能损害可能对药物观看产生影响的其他疾病者；5需要胰岛素治疗或有酮症酸中毒病史者；6正在使用其他影响血糖的药物。如：甲状腺激素，类固醇等。7 依从性差或不能完成疗程及观看工程者。如以上任何一个答案为“是”，此受试者不能参与试验。是否入组标准1患者入组前赐予盐酸二甲双胍一般片口服开放治

18、疗导入期2 周，2 周后 HbA1c8.5%并且FPG200mg/dl；2导入期末空腹血糖和筛选时空腹血糖差值 2.5mmol/L；或空腹血糖和筛选时空腹血糖差值2.5mmol/L，再观看1 周后与上一次空腹血糖差试验值2.5mmol/L；如以上任何一个答案“否”，此受试者不能参与试验争论单位科室第一联白：临床争论单位留存其次联黄：申办单位留存筛选医师签名日期年月日随机号患者姓名病例入选登记表盐酸二甲双胍缓释片临床争论病例观看表第 5 页 共 11 页一般资料患者姓名 本表在病例入组后，治疗开头前填写入选日期2023 年月日性别男女年龄岁体重kg 导入期完毕空腹血糖mmol/L糖化血红蛋白%餐

19、后 2 小时血糖mmol/L总胆固醇mmol/L甘油三酯mmol/L低 密 度 脂蛋 白 胆 固mmol/L高密度脂蛋白胆固醇诊断mmol/L醇既 往 盐 酸二 甲 双 胍服药史现病史无无2 型糖尿有有病家族史开头患病日期：年月日药物名称给药途径每日给药量给药日期疗效口服年 月日无效 再发试验前其无肌注年 月日副作用终止它降血糖静滴g/日不详药物 治疗状况有不详口服 肌注静滴g/日年 月年 月日日无效 再发 副作用终止不详口服 肌注静滴g/日年 月年 月日日无效 再发 副作用终止不详主管医师签名：日期年月日争论单位科室第一联白：临床争论单位留存其次联黄：申办单位留存盐酸二甲双胍缓释片临床争论病

20、例观看表第 6 页 共 11 页随机号患者姓名临床治疗观看表年月日年月日年月日年月日年月日本次试验给药日期：2023 年月日 停药日期：200年月 日总药量：g药物名称给药途径每日给药量给药日期影响试验药物疗效判定口服g/日年月日是否口服g/日是否口服g/日是否临床治疗观看日期日/月试验室检查空腹餐后 2 小糖化血总甘油低密度脂总胆固醇高密度脂蛋白体重血糖时血糖红蛋白三酯蛋白胆固mmol/L胆固醇 mmol/Lmmol/Lmmol/L%mmol/L醇 mmol/L导入期末 日2 周1 日6 周1 日用药完毕后：空腹血糖偏离基线的变化=糖化血红蛋白偏离基线的变化= 餐后 2 小时血糖偏离基线的变

21、化=主管医师签名：日期年月日争论单位科室第一联白：临床争论单位留存其次联黄：申办单位留存盐酸二甲双胍缓释片临床争论病例观看表第 7 页共 11 页批准文号国家药品监视治理局 2023L01254 号批件随机号患者姓名临床治疗观看表工程治前月日特别值有无临床意义血常规尿常规正 异备注试验室检查：RBC(1012/L)正异有口无口Hb(g/L)正异有口无口WBC(109/L)正异有口无口蛋白定性正异有口无口糖定性正异有口无口尿胆原定性有口无口镜检正异有口无口盐酸二甲双胍缓释片临床争论病例观看表第 8 页共 11 页随机号患者姓名不良反响观看表不良反响观看日期不良反响表现胃肠道不适头晕头痛流感样味觉

22、异肌肉疼低血压处理转归病症常痛治前有口无口治后 1 周有口无口2 周有口无口3 周有口无口4 周有口无口5 周有口无口6 周有口无口随访有口无口说明：不良反响程度按以下代号填写：=无；+=轻度，勿需处理，不影响日常生活及工作；+=中度，介于轻、重度之间；+=重度，影响日常生活及工作，需卧床休息，需处理及停用试验药物。不良反响与药物的关系按以下代号填入：1. 确定有关；2.很可能有关；3. 可能有关；4.可能无关；5.确定无关。举例：患者消灭中度恶心，与药物确定有关，则在相应栏中填入+1+示中度、1 示确定有关时间药 名用法用量其它处理方法不良反响处理：1.勿需处理2.处理：请填下表不良反响转归

23、：1.消逝2.减轻3.无变化4.加重主管医师签名：日期年月日争论单位科室第一联白：临床争论单位留存其次联黄：申办单位留存盐酸二甲双胍缓释片临床争论病例观看表第 9 页共 11 页随机号患者姓名严峻不良大事报告表严峻不良大事：无有严峻不良大事报告表略盐酸二甲双胍缓释片临床争论病例观看表第 10 页共 11 页随机号患者姓名病例总结表完成退出剔除是否完成疗程缘由：缘由：试验期间加用或换用其它降血糖药物者；因故中断治疗且观看期不满 4 周，无法评价疗效及安全性者；因严峻不良反响停药者不纳入疗效评估的PP分析，但纳入ITT 分析和不良反响统计。与药物关系结果判定临床疗效评价疗程完毕后 11.空腹血糖2

24、.糖化血红蛋白3.餐后 2 小时血糖天1 日1表现231轻1中1重不良反响观看：程度2轻2中2重包括临床表现和试验室检3轻3中3重查特别确定有关很可能有关可能有关可能无关确定无关无11111有22222313333处理及转归 23主管医师签名：日期年月日争论单位科室第一联白：临床争论单位留存其次联黄：申办单位留存随机号患者姓名化验单粘贴页盐酸二甲双胍缓释片临床争论病例观看表第 11 页共 11 页化验单粘贴页争论单位科室附 件 三2 型糖尿病诊断标准血 糖 浓 度 mmol/l ( mg/dl )全 血血 浆静 脉静 脉空 腹服糖后 2 小时毛 细 血 管糖 尿 病6.1(110)6.1(11

25、0)10.0 (180)11.1(200)7.0 (126)11.1(200)IGT糖耐量损害空 腹服糖后 2 小时6.1(110)及6.7(120)6.1(110)及7.8(140)7.0(5.6(100)及6.1(110)6.7(5.6(100)及6.1(110)7.8(140)6.1(110)及7.0(126)7.8(140)1999 年 WHO 标准诊断要求：1. 严峻病症和明显高血糖者，要求血糖值超过以上指标即可诊2. 在急性感染、外伤、手术或其他应激状况下，虽测出明显高血糖，亦不能马上诊断为 DM。3. 无病症者不能依一次血糖诊断，必需另一次也超过诊断标准4. 儿童 DM 多数病症严峻，血糖高，尿糖、尿酮体阳性，无需做糖耐量试验；少数病症不严峻，则需测空腹血糖或糖耐量试验。