制药用水分类、水质标准及检测要求.docx

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1、制药用水分类、水质标准及检测要求制药用水分类及水质标准水是药物生产中用量最大，使用最广的一种原料，用于生产 过程及药物制剂的制备，而且生产过程中的用水量很大，其中工 艺用水量占相当比例。水在药品生产中是保证药品质量的关键因 素之一，尤其是输液生产中工艺用水显得更为重要。对于一家申 报GMP认证的制药企业，其生产厂房所能达到的洁净级别及制药 用水所能达到的标准，是制药企业在GMP认证中将要重点检查的 两个主要项目。制药用水分类制药用水通常可分为：饮用水、纯化水、注射用水。按中 华人民共和国药典(2020年版)(以下简称20205中国药典)所 收载的制药用水中又另列“杀菌注射用水” 一项。它们的含

2、义是：(1)饮用水(Potable-Water)：通常为自来水公司供应的自 来水，又称原水。按2000中国药典规定；饮用水不能直接用作 制剂和制备或试验用水。(2)纯化水(Purif ideWater)：为饮用水经蒸僵法、离子交 换法、反渗透法或其他适宜的方法制得的制药用的水，不含任何 附加剂。采用离子交换法、反渗透法、超滤法等非热处理制备的纯化 水，一般又称去离子水。采用特殊设计的蒸镭器用蒸俺法制备的纯化水，一般又称蒸僧水。纯化水可作为配制普通药物制剂用的 溶剂或试验用水，不得用于注射剂的配制。(3)注射用水(Waterforlnjection)：是以纯化水作为原 水，经特殊设计的蒸询器蒸储

3、，冷凝冷却后经膜过滤制备而得的 水。目前一般的蒸镭器有多效蒸储水机和气压式蒸储水机等。经 蒸僧后的水需再经徽孔过滤方可作注射用水，徽孔过滤膜的孔径 应为W0. 45 um.注射用水可作为配制注射剂用的溶剂。(4)灭菌注射用水(SterileWaterforlnjec-tion)：为注射 用水依照注射剂生产工艺制备所得的水。灭菌注射用水用于灭菌 粉末的溶剂或注射液的稀释剂。制药用水的水质标准1、饮用水：应符合中华人民共和国国家标准生活饮用水 卫生标准(GB5749-2022) o需定期检测饮用水水质，在当前原 水水质遭受有机物等污染日益加剧的情况下，应针对不同的污染 物，采取有效措施，不使因饮用

4、水水质波动而影响药品质量。2、纯化水：应符合2020中国药典所收载的纯化水标准。 2020中国药典对纯化水在酸碱度、氯化物、硫酸盐、钙盐、硝 酸盐、亚硝酸盐、氨、二氧化碳、易氧化物、不挥发物、重金属 等项均提出了具体的检验方法及要求。在制水工艺中通常采用在线检测纯化水的电阻率值的大小， 来反映水中各种离子的浓度。制药行业的纯化水的电阻率通常应 0. 5MQ.cm/25,对于注射剂、滴眼剂容器冲洗用的纯化水 电阻率应21. OMQ. cm/25o由于生产纯化水的过程中存在水质被污染的可能性，所以对 各种生产装置特别要注意是否有微生物污染，对其各个部位及其 流出的水应经常监测，尤其是当这些部位停用

5、几小时后再使用 时。为防止微生物的滋生和污染。应定期清洗设备管道、更换膜 组件或再生离子交换树脂。3、注射用水：应符合2020中国药典所收载的注射用水标 准。2020中国药典对注射用水的水质除对氯化物、硫酸盐、钙 盐、硝酸盐、亚硝酸协、二氧化碳、易氧化物、不挥发物、重金 属各项依照纯化水项下的方法检查，并应符合规定外，在氨的测 试中所采用的氯化核溶液（为对照液）的用量作了变动，由1.5ml 减为1.0ml,并对水中细菌内毒素的含量提出了检测方法及要 求，要求每1ml注射用水中含细菌内毒素应小于0. 25EUo检验制药用水需要注意的问题制药用水所检项目有哪些制药用水根据不同的使用范围分为饮用水、

6、纯化水、注射用 水和灭菌注射用水。这里我们只针对纯化水（PW）和注射用水 （WFD进行分析讨论。根据中国药典规定，PW需检验项目为：性 状、酸碱度、氨、硝酸盐、亚硝酸盐、电导率、总有机碳 （T0C）、不挥发物、重金属、微生物限度。WFI所需检验项目与 PW相比，将酸碱度更换为pH值，增加了细菌内毒素控制，其余 检验项目与PW基本相同，但是微生物的控制标准要严于PW的标 准。检验前准备工作需要注意哪些1、仪器设备及耗材：检测前要根据所要检测的项目，检查 所用仪器/设备（如天平、pH计、电导率仪、培养箱等）是否经过 了校准，是否在校准效期内，有些仪器还需要使用前校准或日 校，比如天平，pH计。微生

7、物限度检验所用的生物安全柜（或超净工作台）、微生物 过滤系统和培养箱应保证在确认效期内。用到的关键耗材，如微 孔滤膜及滤杯等物料应保证其无菌性，可购买一次性无菌过滤 器，也可在经验证的灭菌程序下灭菌，并在经验证的有效期内使 用，但微孔滤膜不建议用户自行湿热灭菌，因为湿热灭菌可能会 引起滤膜孔径的改变，除非有充分的证据证明灭菌后的滤膜仍满 足使用需求。这些的确认合格与否，将直接关系到检验结果的准 确性。细菌内毒素的检验可以在超净工作台内进行，也可以在普 通试验台上进行试验操作，但仍需注意操作环境的洁净状况，操 作房间应保持较好的卫生状况，避免环境对测试结果的影响。2、试剂试液检查要检测项目所用到

8、的试剂是否在有效期 内。pH计校准所用标准缓冲液是否合适，一般定点用的缓冲液 与所测样品的pH值接近，样品的pH值要在定点和调斜率的缓冲 液pH值范围内。pH缓冲液的温度应在25七2。范围内。检测微生物限度所用的培养基为R2A琼脂培养基，配制时应 使用在有效期及开瓶有效期内的干粉培养基，培养基应进行培养 基适用性检查，中国药典规定，如培养基配制过程已经过验证， 则可以只针对每批干粉培养基进行适用性检查，EP和USP则要 求须对每个配制批进行检查。检测细菌内毒素所用赏试剂和内毒素标准品是否在效期内， 凝胶法宣试剂应进行灵敏度复核试验，光度法用邕试剂应进行标 准曲线的可靠性试验。影响电导率结果有哪

9、些因素影响电导率测定结果的因素有样品的温度和可溶性气体（如 空气中的C02）。将取样容器取满，密封，应在尽量短的时间内 进行测定，能够减少可溶性气体对测定结果的影响。测定TOC时应注意哪些事项TOC测定时，应避免有机物和C02对测定结果的影响。取样 时应采用密闭玻璃容器，容器顶空应尽量小，取样后，应立即测 试，以减少塞子和容器对测定结果的影响。在测定需比色的检验项目时应注意的事项在测定硝酸盐、亚硝酸盐、重金属和氨时，均采用比色法， 需要注意遵守平行原则，须采用同套的比色管，对比时所有比色 管中液体应体积相同。观察方式有两种，一种是在白色背景上自 上而下透视，适于色泽较浅时采用，另一种是在白色背

10、景前平视 观察，适于色泽较深时采用。同时检验人员不应有色弱或色盲 等。微生物限度检查时应注意哪些事项人员应经过培训且考核合格，应具备微生物的基础知识和洁 净室的行为规范。进入洁净区前后应检查洁净区内压差及温湿度 是否在规定范围内；准备所需物品和样品经消毒剂擦拭消毒后， 放入传递窗对表面进行紫外消毒，紫外消毒只能作为辅助手段，而不能完全代替化学消毒剂，紫外消毒时应注意避免对样品的影 响。检验时，最好将检验所用物品器具和样品一次性全部放入检 验设备中，但实际工作中如物料很多，全部传入影响操作和气 流，可以分多次，一般先检验WFI再检验PW。检验开始前，手 部应放入设备内与物料一起自净数分钟。操作进

11、行中，应避免微 生物的污染，手部最好不要离开操作区域，不可避免时，应注意 对手部及腕部的消毒。检验中动作幅度要小，避免影响气流流 向。应采用薄膜过滤法对WFI及PW进行检验，样品过滤后，应 保证滤膜的干燥度。贴滤膜时，应避免产生气泡，而影响微生物 的生长。水系统运行稳定时，为了使检验结果更加能反映出水系 统的真实情况，样品检验量在满足法规的前提下，可根据样品中 微生物负载情况定期评估后确定。检验过程中应全程持续监测沉降菌，检验结束后要对设备表 面和人员双手进行表面微生物监测，浮游菌和悬浮粒子也应定期 监测。样品培养时，可不必逐天记录微生物生长数量，但应注意 避免个别时出现严重的菌落蔓延情况而导

12、致无法计数。细菌内毒素检查时应注意的事项细菌内毒素工作标准品和赏试剂在使用前应逐支检查外观， 发现安瓶有裂缝，或试剂颜色改变时，不能使用，使用前应保证 其温度处于室温。开安甑瓶时要注意安全问题，必要时可借助工 具开启。溶解赏试剂及混匀供试品和赏试剂时，不要剧烈振荡避 免产生气泡。由于凝集反应是不可逆的，所以在反应过程中及观 察结果时应注意不要使试管受到振动，以免使凝胶破碎产生假阴 性结果。乙醇消毒剂有可导致BET出现假阴性的风险，检验过程 中应避免使用。不合格情况处理对测定结果不合格的样品，应及时报告主管，并启动00S调 查，找出根本原因，并制定预防措施，防止再次发生类似情况。 所有检项测定完成后，出具检验报告。