2020年生物医药行业市场分析报告.pdf

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1、2020年 生 物 医 药 行 业 市 场 分 析 报 2020年 11月 3拥 抱 生 物 医 药 第 三 次 产 业 革 命 向 阳 花 木 易 为 春，基 因 治 疗 优 势 明 显 且 市 场 潜 力 无 限 我 们 在 前 文 拥 抱 生 物 医 药 第 三 次 革 命(上)中 基 于 行 业 的 监 管 情 况 以 及 行 业 生 命 周 期，论 述 了 基 因 治 疗 领 域 技 术 新、更 新 快，业 界 对 其 的 了 解 处 于 不 断 加 深 过 程 中，监 管 体 系 也 在 和 基 因 治 疗 同 步 成 长、不 断 规 范，为 基 因 治 疗 领 域 的 长 期 稳

2、 健 发 展 奠 定 了 坚 实 的 基 础。同 时 基 因 治 疗 行 业 经 历 多 年 的 曲 折 前 行 与 技 术 积 累，技 术 端 不 断 成 熟，不 断 有 重 磅 产 品 在 商 业 化 上 取 得 重 大 进 展，行 业 正 处 于 蓬 勃 发 展 期。本 文 作 为 衔 接 上 文 的 下 篇，将 重 点 在 基 因 治 疗 行 业 的 技 术 先 进 性 以 及 市 场 潜 力 的 广 阔 性 上 做 重 点 论 述。1、守 得 云 开 见 月 明-基 因 治 疗 渐 进 式 前 行 以 1972年 Friedmann和 Roblin正 式 提 出“gene thera

3、py”这 一 概 念 为 起 点,基 因 治 疗 领 域 已 经 发 展 了 近 5 0个 年 头。尽 管 期 间 历 经 起 伏，近 年 来 基 因 治 疗 药 物 的 不 断 涌 现 证 实 基 因 治 疗 正 在 不 断 走 向 成 熟。回 顾 基 因 治 疗 的 发 展 史，经 历 了 以 下 几 个 发 展 阶 段：(1)前 两 个 十 年：初 期 探 索 1984年，Cepk。团 队 成 功 设 计 逆 转 录 病 毒 载 体 系 统；1989年，第 一 个 获 得 授 权 的 基 因 治 疗 在 美 国 展 开。基 因 治 疗 此 时 仍 处 于 谨 慎 小 心 的 探 索 阶

4、段。(2)第 三 个 十 年：火 热 开 展 上 世 纪 9 0年 代，基 因 治 疗 的 临 床 试 验 开 始 火 热 展 开。1995年 第 一 个 基 因 治 疗 的 成 功 临 床 案 例 更 是 令 基 因 治 疗 风 头 无 两。然 而，1999年 美 国 一 名 患 者 在 接 受 基 因 治 疗 后 因 腺 病 毒 载 体 引 发 的 严 重 免 疫 副 反 应 死 亡，以 及 随 后 一 系 列 试 验 暴 露 出 的 严 重 副 作 用，使 得 基 因 治 疗 跌 落 神 坛。然 而 关 于 基 因 治 疗 的 研 究 并 没 有 停 滞，1998年 RNAi机 制 的

5、发 现 打 开 了 基 因 治 疗 的 另 一 扇 大 门，视 线 纷 纷 转 向 siRNA药 物 研 发 中。(3)第 四 个 十 年：螺 旋 上 升 进 入 2 1世 纪 后，siRNA药 物 先 后 经 历 了 资 本 的 火 热 追 捧 和 临 床 不 顺 后 资 本 的 冷 遇，缺 乏 安 全 有 效 的 递 送 系 统 成 为 这 个 阶 段 siRNA药 物 发 展 的 最 大 掣 肘。随 着 慢 病 毒、AAV、LNP、Galnac等 递 送 系 统 在 基 因 疗 法 中 应 用 的 逐 渐 成 熟，基 因 治 疗 逐 渐 走 出 困 境。(4)第 五 个 十 年：迎 来

6、曙 光 2012年 第 一 个 基 因 治 疗 产 品 Glybera在 欧 盟 上 市，且 随 后 三 年 里 不 断 有 ASO药 物 4问 世，基 因 治 疗 不 断 回 温。201 7年 两 款 CAR-T产 品 获 批 上 市，201 8年 第 一 个 siRNA药 物 Onpattro的 获 批 更 是 极 大 地 提 振 了 小 核 酸 药 物 及 整 个 基 因 治 疗 领 域。近 年 来，基 因 治 疗 多 款 产 品 已 经 展 现 出 或 者 正 在 展 现 销 售 上 的 惊 人 潜 力，如 ASO药 物 Spinraza,AAV 药 物 Zolgensma0图 1:基

7、 因 治 疗 发 展 历 程 个 左 网，*明*a*mana”“*ITO，W gw T0 号 尊-Kn*Arr 赍 HMZIT数 据 来 源：市 场 研 究 部 基 因 治 疗 与 单 抗 药 物 都 属 于 典 型 的 技 术 驱 动 行 业，随 着 递 送 系 统 在 基 因 疗 法 中 应 用 的 逐 渐 成 熟，基 因 治 疗 药 物 转 化 的 壁 垒 被 逐 步 攻 破。2013-2017年，全 球 基 因 治 疗 专 利 数 量 首 次 超 越 论 文 数 量，意 味 着 基 因 治 疗 迈 入 技 术 成 果 转 化 的 发 展 阶 段。2017年 FDA批 准 了 首 个 C

8、AR-T疗 法 产 品 Kym riah,次 年 批 准 了 第 一 个 siRNA产 品 O npattro,且 已 上 市 产 品 的 65%都 是 2 0 1 7年 之 后 批 准 的，意 味 着 基 因 治 疗 已 经 走 到 成 功 商 业 化 和 临 床 获 益 的 爆 发 点。对 标 2 0 0 2年 第 一 个 全 人 源 单 抗 药 物 Adalimumab上 市 节 点，我 们 判 断 基 因 疗 法 处 于 腾 飞 的 拐 点。52、傲 视 传 统 药 物，基 因 治 疗 具 有 独 特 优 势 2.1 基 因 水 平 调 控，靶 向 不 可 成 药 靶 点 不 同 于

9、传 统 小 分 子 药 物 和 抗 体 药 物 在 蛋 白 质 水 平 进 行 调 控，基 因 治 疗 可 在 基 因 水 平 发 挥 作 用，因 此 对 于 致 病 基 因 清 晰 而 蛋 白 质 水 平 难 以 成 药 的 靶 点 具 有 独 特 优 势，如 RAS、AKT、MYC等。以 KRAS靶 点 为 例，KRAS在 细 胞 生 长 的 信 号 调 控 中 起 到 枢 纽 作 用：上 承 来 自 EGFR、HER2、ErB3/4 等 细 胞 表 面 受 体 的 信 号，下 启 PI 3 K、R A F等 多 个 信 号 通 路。此 外，统 计 发 现 K R A S基 因 突 变 出

10、 现 在 许 多 肿 瘤 中，尤 其 是 胰 腺 癌（95%）、结 直 肠 癌（52%）和 肺 腺 癌（31%）中 有 高 比 例 的 K R A S基 因 突 变。因 此 K R A S被 认 为 是 抗 肿 瘤 的 关 键 靶 点。图 3:R A S作 用 机 理 Model for action of RAS genes数 据 来 源：Molecular B io lo gy,市 场 研 究 部 6图 4:RAS下 游 信 号 通 路 数 据 来 源：Nature Reviews Drug Discovery volume 19,pages533-552(2020),市 场 研 究 部

11、KRAS属 于 RAS基 因 家 族，该 家 族 中 还 有 NRAS和 H R A S,三 者 均 参 与 细 胞 内 的 信 号 传 递。RAS蛋 白 在 参 与 细 胞 信 号 传 导 时 主 要 通 过 结 合 GDP与 GTP相 互 转 化：RAS与 G D P结 合 时 处 于 失 活 状 态，当 R A S接 收 到 上 游 信 号 并 在 S O S蛋 白 帮 助 下 被 激 活 时，转 而 与 G TP结 合，此 时 的 RAS有 了 磷 酸 激 酶 的 可 以 激 活 下 游 蛋 白，随 后 在 G TP加 速 水 解 酶（GAP）作 用 下 重 新 回 到 与 G D P

12、结 合 的 失 活 态，如 此 循 环 往 复 以 实 现 其 正 常 的 细 胞 生 长 增 殖 调 控 作 用。然 而，基 因 突 变 的 RAS会 使 得 循 环 失 衡、R A S更 多 地 处 于 激 活 态 并 并 持 续 激 活 下 游 通 路，从 而 促 进 细 胞 过 度 增 殖 成 为 肿 瘤。图 5:RAS处 于 失 活 态 和 激 活 态 的 动 态 循 环 数 据 来 源：C e ll,市 场 研 究 部 7目 前 对 于 RAS突 变 类 型 了 解 较 为 清 晰，三 种 RAS基 因 中 最 常 见 的 突 变 发 生 在 KRAS基 因 中（85%）,而 KR

13、AS的 突 变 中 97%是 由 于 第 1 2或 第 1 3号 氨 基 酸 残 基 发 生 突 变，其 中 最 主 要 的 是 G12D、G12V、G13D这 三 种。此 外，不 同 的 肿 瘤 类 型 被 不 同 的 R A S突 变 类 型 驱 动，同 一 突 变 位 点 突 变 成 不 同 的 氨 基 酸 对 R A S的 影 响 也 不 同，因 此 在 设 计 药 物 时 必 须 要 针 对 不 同 肿 瘤 的 不 同 驱 动 亚 型 设 计 特 异 性 药 物。数 据 来 源：Nature Reviews Drug Discovery volume 19,pages533-552(

14、2020),市 场 研 究 部 传 统 的 药 物 设 计 思 路 是 在 蛋 白 层 面 对 靶 蛋 白 进 行 调 控，然 而 由 于 KRAS蛋 白 的 独 特 性 质 使 之 成 为“不 可 成 药”靶 点，导 致 靶 向 KRAS的 药 物 进 展 缓 慢。KRAS蛋 白 的 主 要 特 征 包 括：K R A S是 表 面 光 滑、缺 少 结 合 口 袋 的 胞 内 蛋 白、与 底 物 亲 和 力 高 导 致 传 统 底 物 竞 争 策 略 失 效、KRAS不 同 亚 型 同 源 性 高、KRAS作 用 范 围 广 等。图 7:RAS被 认 为 是 难 以 成 药 的 靶 点 n

15、a n I T T I n u*H|I I lAl.l iIIH U H I Ifi VH Ms pocHt*rmeciM-nftn bna数 据 来 源：N ature,市 场 研 究 部 8表 1:KRAS特 征 及 相 应 成 药 挑 战 数 据 来 源：市 场 研 究 部 特 征 成 药 挑 战 KRAS与 底 物 亲 和 力 高 KRAS从 结 合 G TP的 激 活 态 转 为 结 合 G DP的 失 活 态 需 要 GTPase的 参 与 由 于 KRAS与 GDP/GTP结 合 系 数 达 到 皮 摩 尔 级 别，而 正 常 细 胞 中 GDP/GTP的 浓 度 达 到 了 微

16、 摩 尔 级 别，即 细 胞 中 GDP/GTP的 浓 度 比 结 合 KRAS所 需 浓 度 高 出 6 个 数 量 级，因 此 研 发 出 可 以 与 GDP/GTP竞 争 结 合 KRAS的 难 度 非 常 大 开 发 酶 的 抑 制 剂 相 对 简 单 而 开 发 酶 的 激 活 剂 相 对 较 难，因 此 通 过 小 分 子 激 活 GTPase使 得 KRAS更 多 地 结 合 GDP而 处 于 失 活 态 较 为 困 难 KRAS完 全 位 于 胞 内，大 分 子 抗 体 药 物 难 以 触 及 KRAS属 于 表 面 光 滑 的 球 状 蛋 白 结 构 由 于 KRAS表 面

17、没 有 其 他 可 结 合 口 袋，因 此 要 干 扰 KRAS对 下 游 的 激 活 作 用 只 能 干 扰 KRAS与 下 游 蛋 白 的 结 合，然 而 蛋 白-蛋 白 相 互 作 用 面 积 较 大，小 分 子 药 物 难 以 有 效 干 扰 除 了 与 GTP/GDP结 合 的 功 能 域 外，KRAS缺 乏 其 他 有 利 于 小 分 子 结 合 的 口 袋 KRAS活 性 对 正 常 细 胞 功 能 也 有 作 用 因 此 需 要 开 发 出 只 特 异 性 针 对 突 变 KRAS蛋 白 的 活 性 而 尽 量 少 地 影 响 到 正 常 KRAS蛋 白 的 活 性，高 选 择

18、 性 也 是 药 物 设 计 的 一 个 难 题 各 种 亚 型 同 源 性 高 针 对 不 同 亚 型 特 异 性 抑 制 剂 开 发 难 度 大，不 同 肿 瘤 对 于 不 同 亚 型 具 有 特 异 性 正 如 前 文 所 述，对 于 KRAS基 因 突 变 位 点 的 研 究 较 为 透 彻，通 过 siRNA对 突 变 位 点 进 行 沉 默 可 以 绕 过 KRAS蛋 白 不 可 成 药 这 一 难 题，且 理 论 上 可 以 针 对 每 一 种 突 变 亚 型 设 计 出 高 选 择 性 的 siRNA药 物，这 也 是 传 统 药 物 难 以 做 到 的。目 前 SILENSE

19、ED公 司 针 对 KRAS G12D这 个 突 变 亚 型 的 siRNA产 品 siG12D-L0DER已 经 进 入 I I期 临 床，其 期 数 据 显 示 出 与 化 疗 连 用 对 胰 腺 导 管 腺 癌 具 有 一 定 疗 效：12例 患 者 中 2例 PR（部 分 缓 解）、1 0例 SD（疾 病 稳 定）。2.2相 比 传 统 药 物，拥 有 独 特 研 发 优 势 无 论 是 在 体 外 还 是 体 内 进 行 基 因 改 造，基 因 治 疗 的 三 大 共 性 步 骤 包 括：核 酸 序 列 的 设 计 与 合 成、将 目 标 序 列 递 送 至 细 胞 中（体 内 或

20、体 外）和 工 业 化 生 产。事 实 上，核 酸 序 列 的 设 计 与 合 成 相 较 小 分 子 靶 向 药 和 单 抗 药 物 难 度 更 小，非 病 毒 载 体 工 艺 的 工 业 化 级 别 放 大 也 相 对 容 易（病 毒 载 体 的 大 规 模 生 产 具 有 一 定 难 度 但 并 非 不 能 实 现 且 未 来 可 以 通 过 优 化 载 体 来 规 避），因 此 在 开 发 出 一 个 安 全、高 效 的 递 送 系 统 之 后，基 因 治 疗 产 品 的 开 发 难 度 反 而 更 低、研 发 成 功 率 更 高。以 siRNA领 域 领 先 公 司 A ln yla

21、m为 例，A lnylam公 司 的 研 发 项 目 从 1期 临 床 进 展 到 3 期 临 床 试 验 结 果 积 极 的 成 功 率 达 到 5 4.6%,远 远 高 于 新 药 开 发 的 行 业 平 均 值。表 2:基 因 疗 法 与 传 统 药 物 比 较 小 分 子 药 物 抗 体 药 物 核 酸 药 物 分 子 量 小 100000Da中 7000-14000Da作 用 位 点 胞 内，胞 外，膜 上 胞 外,膜 上 胞 内 9较 多 靶 点 数 量 作 用 类 型 较 多 静 电 力 吸 附 相 对 较 少 蛋 白 相 互 作 用 在 传 统 药 物 不 可 成 药 靶 点

22、有 巨 大 应 用 潜 力 碱 基 互 补 配 对 特 异 性 弱 强 强 半 衰 期 较 短,以 小 时 计 中 等,以 周 计 较 长,以 月 计 先 导 分 子 研 发 难 度,较 大 结 构 选 择 相 对 盲 目 高 通 量 筛 选+计 算 辅 助 优 化,较 小 靶 蛋 白 特 异 性 抗 原 表 位 噬 菌 体 展 示+高 通 量 测 活 平 台,较 小 测 序 得 到 病 变 基 因，据 此 合 成 治 疗 基 因 程 序 设 计 给 药 方 式 首 选 口 服 首 选 静 脉 或 皮 下 注 射 静 脉 注 射，皮 下 注 射，鞘 内 注 射，玻 璃 体 内 给 药 口 服

23、仍 在 突 破 中 数 据 来 源：市 场 研 究 部 随 着 不 断 开 发 和 优 化，载 体 系 统 已 获 得 重 大 突 破。目 前 常 用 的 基 因 递 送 系 统 主 要 包 括 病 毒 载 体 和 非 病 毒 载 体。病 毒 载 体 主 要 包 括 AAV、慢 病 毒、腺 病 毒 等，非 病 毒 载 体 主 要 包 括 脂 质 纳 米 颗 粒（LNP）、GalNac、外 泌 体、基 因 枪 等。总 体 而 言，尽 管 病 毒 载 体 相 较 于 非 病 毒 载 体 可 递 送 基 因 容 量 相 对 较 小，但 是 病 毒 载 体 普 遍 有 更 高 的 递 送 效 率，因

24、此 病 毒 载 体 的 应 用 更 广 泛，而 其 中 又 以 AAV使 用 最 多。数 据 来 源：市 场 研 究 部|表 3：病 毒 与 非 病 毒 载 体 已 上 市 产 品 载 体 类 型 上 市 产 品 逆 转 录 病 毒 YescartaTecartus病 毒 载 体 慢 病 毒 Kymr iahZyntegIoAAVLuxturnaZoIgensma非 病 毒 载 体 脂 质 纳 米 颗 粒 GalNAcOnpattroGiviaar i表 4:病 毒 与 非 病 毒 类 不 同 载 体 比 较 关 键 指 征 病 毒 载 体 非 病 毒 载 体 基 因 组 成 AAVssDNA

25、慢 病 毒 ssRNA腺 病 毒 dsDNA逆 转 录 病 毒 ssRNA脂 质 体 DNA+脂 质 分 子 共 转 DNA+多 肽 包 装 容 量/kb 10 10转 染 分 裂 及 不 分 裂 及 不 分 裂 及 不 仅 转 染 分 分 裂 及 不 分 裂 及 不 分 裂 细 胞 分 裂 细 胞 分 裂 细 胞 裂 细 胞 分 裂 细 胞 分 裂 细 胞 递 送 效 率 中 高 高 中 低 低 10是 否 整 合 到 宿 主 基 因 病 原 性 否 部 分 情 况 可 能 整 合 否 是 是 否 是 否 否 是 否 否 否 数 据 来 源：市 场 研 究 部 图 8:2018年 基 因 治

26、 疗 管 线 中 各 类 载 体 使 用 情 况 数 据 来 源：市 场 研 究 部 下 面 以 A A V为 例 探 讨 病 毒 载 体 在 基 因 治 疗 产 品 生 产 过 程 中 面 临 的 挑 战 以 及 目 前 的 应 对 策 略，挑 战 之 一 是 通 过 优 化 A A V 载 体 的 优 化 来（1）提 高 基 因 递 送 效 率 以 及（2）降 低 免 疫 原 性。（1）提 高 基 因 递 送 效 率 可 以 通 过 改 造 ITRs、使 用 组 织 特 异 性 启 动 子、对 治 疗 基 因 的 密 码 子 进 行 优 化、使 用 对 靶 组 织 更 具 亲 和 性 的

27、血 清 型 等 方 法。（2）AAV载 体 引 起 机 体 的 免 疫 应 答 包 括 先 天 免 疫 反 应 和 适 应 性 免 疫 反 应。先 天 免 疫 主 要 是 由 于 衣 壳 在 核 内 体 中 被 降 解 之 后 基 因 盒 暴 露 出 来，被 TLR受 体 识 别，从 而 引 发 先 天 免 疫 反 应。针 对 这 一 问 题，可 以 采 用 CpG位 点（被 TLR识 别 的 位 点）缺 失 的 A A V载 体（如 AAVrh32.33）或 者 在 基 因 盒 中 整 合 进 可 以 干 扰 TLR结 合 的 寡 核 甘 酸。对 于 适 应 性 免 疫 的 逃 逸，可 以

28、通 过 使 用 组 织 特 异 性 启 动 子、改 造 衣 壳 增 加 靶 组 织 特 异 性 从 而 遏 制 其 在 A P C细 胞 中 的 表 达，降 低 C T L诱 导 的 免 疫 反 应；突 变 衣 壳 特 定 区 域 残 基 使 其 无 法 被 中 和 抗 体 识 别；突 变 衣 壳 磷 酸 化 位 点，避 免 蛋 白 酶 体 将 其 降 解 进 而 递 呈，逃 脱 C TL介 导 的 清 除 作 用。表 5:A A V 载 体 优 化 策 略 改 造 方 向 改 造 方 法 作 用 防 止 Rep蛋 白 的 剪 切，形 成 自 互 补 AAV中 间 体 产 生，改 造 ITRs

29、提 基 因 表 达 盒 工 程 使 用 组 织 特 异 性 启 动 子 叵 1转 导 效 率 增 加 组 织 特 异 性 转 基 因 表 达，目 标 基 因 不 易 沉 默，且 降 低 AAV的 免 疫 反 应 治 疗 基 因 密 码 子 优 化 特 定 组 织 对 密 码 子 有 偏 好，根 据 靶 组 织 优 化 密 码 子 可 以 11提 高 治 疗 基 因 转 录 和 翻 译 效 率 双 AAV载 体/交 叉 包 装 提 高 载 体 包 装 容 量,使 大 体 积 目 标 基 因 的 递 送 成 为 可 整 合 寡 核 甘 酸 能 例 如 TTAGGG序 列，可 以 干 扰 TLR受

30、体 识 别 基 因 盒，降 低 先 天 免 疫 反 应 自 然 发 现 衣 壳 工 程 合 理 设 计 定 向 进 化,通 过 对 衣 壳 进 行 改 造，可 以 提 高 对 靶 组 织 的 亲 和 力,提 高 转 导 效 率，且 降 低 其 在 APC细 胞 中 的 表 达，降 低 免 疫 原 性；,通 过 突 变 衣 壳 特 定 区 域 残 基 使 其 无 法 被 中 和 抗 体 识 别，降 低 免 疫 原 性；计 算 辅 助 设 计 通 过 突 变 衣 壳 磷 酸 化 位 点，避 免 蛋 白 酶 体 将 其 降 解 进 而 递 呈，逃 脱 CTL介 导 的 清 除 作 用。数 据 来 源

31、：市 场 研 究 部 在 完 成 AAV载 体 转 导 效 率 和 免 疫 原 性 的 优 化 之 后，另 一 挑 战 是 A A V病 毒 大 规 模 的 生 产 和 纯 化，这 将 很 大 程 度 上 决 定 药 物 是 否 能 够 以 一 个 合 理 的 价 格 推 向 市 场。对 于 AAV载 体 药 物 来 说，达 到 治 疗 浓 度 需 要 生 产 大 量 的 AAV载 体，通 常 每 公 斤 体 重 需 要 超 过 1013的 剂 量。目 前 AA V载 体 制 备 的 常 用 是：三 质 粒 共 转 染 HEK293细 胞 和 昆 虫 细 胞-杆 状 病 毒 系 统(BEVS)

32、。除 了 大 规 模 的 生 产 要 求，对 于 载 体 生 产 的 纯 度 也 有 很 高 要 求，空 壳 率 是 其 中 一 个 重 要 衡 量 指 标。空 衣 壳 不 含 有 治 疗 基 因 但 会 引 起 免 疫 反 应，包 装 不 完 全 衣 壳 会 和 完 整 衣 壳 竞 争 感 染 患 者 细 胞，空 壳 率 高 使 得 达 到 治 疗 效 果 需 要 加 大 剂 量，带 来 高 剂 量 副 作 用，因 此 空 壳 率 越 低 越 好。表 6：AAV载 体 表 达 系 统 选 择 生 产 体 系 图 示 代 表 产 品 昆 虫 细 胞-杆 状 病 毒 系 统 BEVS数 据 来

33、源：市 场 研 究 部 123、千 亿 市 场 大 有 可 为，将 把 医 疗 换 天 地 3.1 基 因 疗 法 在 肿 瘤 和 罕 见 病 领 域 日 趋 成 熟 由 于 基 因 治 疗 可 以 在 DNA或 mRNA水 平 上 对 致 病 基 因 进 行 修 正 从 而 达 到 治 疗 效 果，相 较 于 传 统 药 物，对 于 一 些 成 药 性 较 差 的 靶 点 具 有 独 特 优 势，因 此 基 因 治 疗 对 于 特 定 基 因 引 起 的 疾 病 有 极 大 的 应 用 潜 能，其 中 肿 瘤 和 罕 见 病 是 基 因 治 疗 最 主 要 的 应 用 领 域。截 止 到 2

34、020年 9 月，F D A共 批 准 了 1 5款 基 因 治 疗 产 品，包 括 3 款 C AR-T疗 法 产 品、8 款 ASOs产 品、2 款 基 于 质 粒 DN A产 品（Zynteglo为 EM A有 条 件 批 准）和 2款 siR N A产 品。从 获 批 产 品 类 型 上 看，A S O s最 为 成 熟：获 批 产 品 最 多，且 首 款 获 批 产 品 时 间 最 早（1998年）；C ar-T疗 法 和 R N A i药 物 起 步 较 晚，但 是 发 展 速 度 较 快。从 适 应 症 上 看，除 CAR-T产 品 主 要 适 用 于 癌 症 治 疗 领 域 外

35、，其 他 基 因 治 疗 产 品 主 要 针 对 遗 传 性 罕 见 病，截 止 2 0 1 8年 底 基 因 治 疗 临 床 试 验 中 显 肿 瘤 和 单 基 因 疾 病 是 目 前 基 因 治 疗 临 床 研 究 最 集 中 的 适 应 症 领 域，相 关 领 域 临 床 占 比 之 和 达 到 了 全 部 临 床 试 验 80%。其 中 许 多 款 药 物 更 是 实 现 了 该 适 应 症 可 用 药 零 的 突 破，满 足 了 罕 见 病 患 者 迫 切 的 用 药 需 求。图 9:基 因 治 疗 历 年 获 批 产 品 数 量 数 据 来 源：市 场 研 究 部 表 7：获 批

36、的 Car-T产 品 nni 时 间 适 应 症 载 体 Yescarta 2017 DLBCL 逆 转 录 病 毒 Kymr iah 2017 NHL&ALL 慢 病 毒 Tecartus 2020 r/r MCL 逆 转 录 病 毒 数 据 来 源：市 场 研 究 部 13Vitravene 1998毒 性 视 网 J 4+-/If眼 内 注 射 需 的 蛋 白 质）的 mRNA结 合,RNase HMacugen 2004膜 炎 年 龄 相 关 性 黄 斑 变 玻 璃 体 内 水 解 目 标 mRNA,抑 制 巨 细 胞 病 毒 复 制 Macugen是 一 种 PEG修 饰 的 寡 核

37、 甘 酸，采 用 三 维 构 象 可 与 病 理 VEGF亚 型 结 Kynamro 2013性 纯 合 子 家 族 性 高 胆 注 射 皮 下 注 射 合，可 有 效 抑 制 新 血 管 生 成 与 载 脂 蛋 白 ApoBlOO mRNA结 合.RNaseExondys 51 2016固 醇 血 症 44-H Bn 巷 H 水 解 目 标 mRNA,降 低 胆 固 醇 与 抗 萎 缩 蛋 白 前 mRNA外 显 子 51结 合，DefiteIi o 2016不 士 氏 肌!=养 不 良 症 严 重 肝 静 静 脉 注 射 剪 接 去 除 外 显 子 51，恢 复 下 游 阅 读 框 产 生

38、 有 部 分 功 能 的 抗 萎 缩 蛋 白 脉 阻 塞 疾 静 脉 注 射 机 制 不 明 Sp i nraza 2016病 脊 髓 性 肌 肉 萎 缩 症 hATTR淀 粉 样 变 性 腰 穿 鞘 内 注 射 与 内 含 子 剪 接 消 音 器 结 合 并 剪 接 去 除 Tegsed i 2018消 音 器，防 止 SMN2外 显 子 7 被 剪 切，增 加 患 者 SMN蛋 白 表 达 与 TTR m R N A 结 合 使 得 突 变 型 和 野 Vyondys 53 2019皮 下 注 射 生 型 TTR m R N A 被 降 解，从 而 降 低 血 清 和 组 织 中 TTR蛋

39、 白 与 抗 萎 缩 蛋 白 前 mRNA外 显 子 5 3 结 ViItepso 2020杜 氏 肌 营 养 不 良 症 静 脉 注 射 合 剪 接 去 除 外 显 子 5 3，恢 复 下 游 阅 读 框 产 生 有 部 分 功 能 的 抗 萎 缩 蛋 白 数 据 来 源：市 场 研 究 部 杜 氏 肌 营 养 不 良 症 静 脉 注 射 同 上 表 9：获 批 的 siRNA产 品 数 据 来 源：市 场 研 究 部 今 口 口 干 1 时 间 适 应 症 载 体 给 药 方 式 作 用 机 制 通 过 RNAi途 径 降 解 TTR mRNA,抑 制 错 误 折 叠 的 TTR蛋 白 产

40、 生 通 过 RNAi途 径 降 解 ALAS1 mRNA.Onpattr02018hATTR淀 粉 样 变 性 脂 质 纳 米 颗 粒 静 脉 注 射 Givlaari2019急 性 肝 口 卜 啾 症 GalNAC皮 下 注 射 降 低 患 者 体 内 的 ALA和 PBG水 平 表 10：获 批 的 病 毒 载 体 产 品 夕 nn-a时 间 适 应 症 载 体 给 药 方 式 作 用 机 制 Luxturna2017先 天 性 黑 朦 症 AAV2视 网 膜 下 腔 注 射 将 RPE65基 因 递 送 至 患 者 视 网 膜 内，产 生 视 力 所 必 需 的 全 反 式 视 黄 基

41、 酯 异 构 酶，治 疗 双 等 位 基 因 RPE65突 变 的 视 网 膜 营 养 不 良 患 者 Zynteglo（EMA有 条 件 批 准）2019Beta 地 中 海 贫 血 体 外 改 Lent i造，静 脉 回 输 从 患 者 造 血 干 细 胞 中 获 取 CD34+细 胞，利 用 体 外 慢 病 毒 载 体 向 CD34+细 胞 中 插 入 beta珠 蛋 白 基 因 功 能 性 拷 贝，再 将 修 饰 后 的 HSCs回 输 到 患 者 体 内 Zolgensma201 脊 髓 性 9 肌 肉 萎 AAV9 静 脉 注 射 通 过 AAV9将 SMN1基 因 的 一 个 功

42、 能 拷 贝 导 入 患 者 的 细 胞，持 续 表 达 SMN蛋 白 来 阻 止14缩 症 疾 病 进 程 数 据 来 源：市 场 研 究 部 图 10:基 因 治 疗 临 床 试 验 适 应 症 领 域 数 据 来 源：市 场 研 究 部 除 今 又 生 和 安 科 瑞 之 外，国 内 目 前 仅 有 一 款 基 因 治 疗 药 物 Spinraza获 批 上 市，两 款 CAR-T药 物 益 基 利 仑 赛（复 星 凯 特）和 瑞 基 仑 赛（药 明 巨 诺）已 经 提 交 上 市 申 请，且 分 别 获 得 优 先 审 评 和 突 破 性 疗 法 认 定；除 瑞 基 仑 赛 外，正 处

43、 于 临 床 II期 的 西 达 基 奥 仑 赛（传 奇 生 物/强 生）也 获 突 破 性 疗 法 认 定，将 进 入 加 速 审 评 通 道。除 CAR-T疗 法 外，已 获 批 的 基 因 疗 法 主 要 针 对 罕 见 病，有 望 作 为“临 床 急 需 新 药”获 得 临 床 豁 免 而 被 快 速 弓 I入 国 内（如 Spinraza未 启 动 国 内 临 床 即 获 批 上 市）；此 外，国 内 基 因 治 疗 临 床 试 验 也 正 在 如 火 如 荼 进 行 中，目 前 有 约 2 0个 国 内 基 因 疗 法 进 入 临 床，适 应 症 主 要 为 包 括 血 友 病、地

44、 中 海 贫 血 等 罕 见 病 和 黑 色 素 瘤 等 肿 瘤 疾 病。尽 管 目 前 国 内 获 批 上 市 的 基 因 治 疗 数 量 较 国 际 还 有 较 大 差 距，可 以 预 见 的 是，不 远 的 未 来 基 因 疗 法 将 加 速 降 落 国 内 市 场，为 国 内 肿 瘤 患 者 和 罕 见 病 患 者 带 来 裨 益。3.2 基 于 血 液 瘤 和 罕 见 病 的 市 场 估 值 考 虑 到 目 前 已 获 批 和 处 于 临 床 III期 的 基 因 疗 法 也 主 要 集 中 在 血 液 瘤 和 罕 见 病，因 此 以 部 分 血 液 瘤 和 罕 见 病 市 场 为

45、主，假 定 未 来 5-1 0年 内 这 些 产 品 均 能 在 国 内 获 批,且 获 批 后 能 在 2-3年 内 销 售 达 峰，对 基 因 治 疗 未 来 5-10年 内 市 场 做 一 个 估 计。（1）血 液 瘤 市 场 我 国 2018年 新 增 癌 症 人 数 为 3 8 0万 人（血 液 瘤 约 占 9.9%）,假 定 血 液 瘤 中 B 细 胞 15异 常 增 值 约 占 30%。其 中 急 性 淋 巴 细 胞 白 血 病 中 适 合 二 线 以 下 疗 法 的 患 者 约 20%,折 算 不 适 合 Car-T治 疗 及 生 产 损 耗 后 的 预 估 治 疗 渗 透 率

46、 15%;骨 髓 瘤 目 前 还 无 法 治 愈，常 用 的 来 那 度 胺 等 药 物 只 能 延 长 患 者 的 无 进 展 生 存 期(P F S),国 外 临 床 试 验 显 示 CAR-T疗 法 对 骨 髓 瘤 疗 效 显 著，假 定 适 合 Car-T患 者 约 占 3 0%,渗 透 率 为 20%；非 霍 奇 金 淋 巴 瘤 的 一 线 用 药 是 利 妥 昔 单 抗+化 疗，疗 效 较 好，出 现 复 发 或 转 移 的 比 例 在 40%左 右，并 预 估 CAR-T治 疗 渗 透 率 为 20%。假 定 CAR-T在 国 内 定 价 为 3 0万 元，则 CAR-T在 血

47、液 瘤 领 域 市 场 可 以 达 到 36.9亿 元。|表 1 1：CAR-T在 血 液 瘤 领 域 市 场 j适 应 症 潜 在 患 者/万 人 渗 透 率 非 霍 奇 金 氏 淋 巴 瘤 2.29 15%ALL、AML、CLL、CML 2.51 20%骨 髓 瘤 1.92 20%数 据 来 源：市 场 研 究 部(2)罕 见 病 市 场 根 据 2 0 1 9年 版 罕 见 病 诊 疗 指 南 获 取 我 国 各 罕 见 病 适 应 症 人 数。参 考 国 外 已 获 批 基 因 治 疗 药 物 价 格，假 定 罕 见 病 领 域 基 因 治 疗 价 格 约 为 140万 每 人 每 年

48、。根 据 Biogen公 司 数 据，截 至 目 前，国 内 已 有 8 0多 位 SMA患 者 参 与 SMA患 者 援 助 项 目、以 第 一 年 140万 元 费 用 接 受 Spinraza治 疗，国 内 有 登 记 SMA患 者 共 有 1547人，考 虑 到 国 内 实 际 消 费 能 力，假 设 5 0 万/年 的 治 疗 费 用 国 内 患 者 的 接 受 率 在 5%左 右，即 渗 透 率 为 5%。考 虑 到 流 行 病 学 研 究 揭 示 出 地 中 海 贫 血 家 庭 通 常 属 于 低 收 入 家 庭，故 渗 透 率 假 定 为 2%0据 此 得 到 基 因 治 疗

49、在 罕 见 病 领 域 的 市 场 保 守 可 以 达 到 333.8亿 元。|表 12：基 因 治 疗 在 罕 见 病 领 域 的 市 场 j适 应 症 潜 在 患 者/万 人 渗 透 率 杜 氏 肌 营 养 不 良 症 3500 5%纯 合 子 家 族 性 高 胆 固 醇 血 症 233 5%脊 髓 性 肌 肉 萎 缩 症 77 5%hATTR淀 粉 样 变 性 100 5%beta-地 中 海 贫 血 62536 2%急 性 肝 吓 啾 症 300 5%HSCT后 肝 静 脉 闭 塞 VOD并 伴 有 肾 或 肺 异 常 NA潜 在 患 者 总 数/人 66746基 因 治 疗 费 用/

50、万 元 每 年 50罕 见 病 领 域 潜 在 市 场/亿 元 333.816基 因 治 疗 潜 在 市 场/亿 元 370.6数 据 来 源：市 场 研 究 部 3.3 晴 空 一 鹤 排 云 上，未 来 增 长 动 力 十 足 保 守 估 计，基 因 治 疗 在 血 液 瘤 和 罕 见 病 领 域 的 市 场 规 模 将 达 到 千 亿 级 别。正 如 前 文 所 述，目 前 基 因 治 疗 正 处 于 腾 飞 的 拐 点，预 测 未 来 基 因 治 疗 还 将 持 续 高 速 发 展,其 主 要 驱 动 力 包 括：(1)实 体 瘤 适 应 症 的 突 破 相 较 于 CAR-T,TCR