(2)--2-002 兽医产科学讲稿 褪黑素.docx

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1、第一节松果腺激素松果体(pineal body)亦称松果腺(pineal gland),位于间脑 顶端后背部，为缰联合和后联合之间正中线上的一个小突起。哺乳动 物的松果体在胚胎发生过程中先呈囊状，后为滤泡状，最后因细胞的 增生而内腔消失。1958年Lerner等从牛松果体提取物中分离、鉴定出褪黑素 (melatonin, MT或MLT)。近数十年来，对松果体所分泌的物质及其 生理功能的研究已进一步深入。同时，随着内分泌学，特别是神经免 疫内分泌学的研究，越来越多的实验证据和临床观察表明，松果体受 神经支配，能合成和分泌某些激素，具有多种生理功能，不仅调节生 殖系统的功能，影响诸多内分泌腺，而且

2、在镇痛、镇静、应激、睡眠、 调节生物节律、抗肿瘤、免疫调节等方面起着重要作用。松果体主要是由大量的松果体细胞和少量的胶质细胞及一些间质 细胞组成。脊椎动物松果体细胞形成特殊的超微细胞器-突触带和 突触球，它们出现在松果体细胞之间的连接区。突触带数量有昼夜节 律变化，而且这种变化与MLT产生的节律变化呈平行关系。松果体的血液供应十分丰富，如按单位重量计，其血流量仅次于 肾脏，而超过其他内分泌腺。同时此处不存在血脑屏障，活性物质或 重金属离子可自由进入血循环。由左、右脉络膜后动脉的分支分出许 多微动脉，穿入松果体被膜，行走于结缔组织中，然后形成毛细血管 网。静脉汇集行走于被膜下，穿过被膜，形成松果

3、体奇静脉，最后注 入大脑大静脉。哺乳动物松果体内除含有颈上交感神经节的节后纤维外，还含有 中枢神经纤维和副交感神经纤维。进入松果体的交感神经，包括许多 沿小血管进入被膜的一些小束和从小脑天幕两侧由两条纤维束汇合 形成的一条松果体神经，后者从松果体柄穿入。切除颈上交感神经节 不仅可减少松果体的代谢功能，而且使松果体的血流量减少l/3o（一）松果体激素的分类及功能松果体内存在三类化学性质不同的激素。第一类为口引味类，主要 有肛T、5-羟色胺和5-甲氧色胺等；第二类为肽类，松果体含有很多 短肽激素，已肯定的有：8-精加催产素（AVT）、8-赖加催产素（LVT）、 GnRH及TRH等；第三类为PGs,

4、雌性大鼠的松果体中含有高浓度的 PGE1和 PGF2 a。1.褪黑素结构特点与合成早在1917年的研究发现，青蛙和蝌 蚪吃了牛松果体提取物之后皮肤变白。1958年Lerner从牛松果体的 提取物中分离出了使青蛙皮肤变白的物质，命名为褪黑素，并鉴定出 其化学结构为5-甲氧基-N乙酰色胺。但这种物质对哺乳动物并无皮 肤褪色作用，而是具有抗性腺和抗甲状腺作用。松果腺内MLT的合成受光照控制。光照信号通过刺激视网膜，将 神经冲动依次传递给丘脑下部视交叉上核（SCN）-室旁核（PVN）-中 间旁核，最后达到颈上神经节（SCG）,由SCG将交感传人信号传递给 松果腺，松果腺将此信号转变为内分泌信号输出。松

5、果腺中去甲肾上 腺素水平升高，并与膜上的B肾上腺素受体结合，激活腺甘酸环化酶 系统，刺激N-乙献转移酶（N-acetyltransf erase, NA统活性增加; 与此同时，从血液中吸收的色氨酸在松果腺细胞内经羟化、脱竣形成 5-HT, 5-HT在限速酶芳烷基胺N-乙酰转移酶（Mylalkylamine N-H C = 0色氨酸ccnh2OHII H羟色胺ccnh2褪黑素CNH2H C = 05-羟色氨酸OH色氨酸羟化酶N-乙酰转移海+辅酶A*C-CNC-CHj4CCNCCH3N乙酰羟色胺芳香基L-氨基酸脱波酶HH0IIII阻噪-0 甲基转移翻+ S腺昔甲硫按氨酸图120松果腺从色氨酸合成褪

6、黑素的途径acetyltransferase, AANAT）的作用下转换成N-乙酰-5-HT,然后通过羟口引口朵-O-甲基转移酶（hydroxyindole-O-methyl transferase,HIOMT）的作用使口即朵甲基化而合成MLT （图1-20） o虽然MLT合成的关键酶以松果腺特异性方式表达，但HIOMT也在视网膜和红细胞 表达。褪黑素在调节众多生理节律中发挥关键作用，而其合成则受到 很精细的控制。AANAT mRNA水平、AANAT活性及褪黑素的合成和释 放均以节律性的范式受到调节，这种节律可被光暗周期加强，而黑暗 为最重要的信号。在暗期褪黑素和AANAT水平最高，随着光照的

7、开始 而急剧下降。褪黑素产生后并不储存，其在与AANAT活性成比例地 合成之后直接释放进入血液或CSFo暗期CNS对褪黑素分泌的控制受上述神经解剖途径的调控。如果 缺乏光照刺激，最后可导致从节后交感神经终末释放去甲肾上腺素, 其作用于松果体细胞上的B肾上腺素受体，引起腺甘酸环化酶活性增 加，cAMP合成增加，激活下游信号传递级联，引起cAMP响应元件 （GRE）结合蛋白磷酸化。AANAT启动子上就存在有CREs,因此光照 （或缺乏光照）通过交感神经终末诱导cAMP增加，调控AANAT的转 录和褪黑素的合成，最终导致褪黑素水平发生改变。目前的研究表明, 脊椎动物的许多组织都能合成MLT,而且细菌

8、、原虫、植物、真菌及 无脊椎动物也都有MLTo2. MLT的生理作用：褪黑素在哺乳动物体内的含量因种属不同而异，含量受昼夜变化 和季节性变化的影响，黑暗刺激其合成，光照则抑制其释放。对于长 日照配种的动物，褪黑素的抗性腺作用明显。褪黑素的抗性腺作用是 通过选择性抑制垂体促性腺细胞对GnRH的应答来实现的。MLT通过其G蛋白偶联的膜受体MT1和MT2发挥众多的生理作用， 这些作用主要包括：（1）使蛙类和鱼类皮肤颜色变淡（褪色）；（2）在 哺乳动物的生理作用：通过细胞因子发挥免疫调节作用，在一定程 度上发挥抗肿瘤作用o抗氧化作用，因此对多种细胞具有保护作用o镇静、催眠、镇痛，影响丘脑下部神经内分泌

9、激素的释放，调节昼 夜及季节性节律。对生殖系统发挥抑制作用，调节动物初情期的发 育，可引起性腺萎缩；抑制GnRH的释放；调控动物的繁殖季节（图 1-2 l）o褪黑素最为主要的作用之一是调节生殖轴系，包括促性腺激素的 分泌及初情期的启动，除去松果腺可使啮齿类动物及家畜初情期提前。 此外，雄性大鼠暴露到持续黑暗或致盲时可发生睾丸萎缩及睾酮水平 降低，而这种影响可通过除去松果腺得到矫正。褪黑素的生理作用在 表现季节性繁殖的动物尤为重要，这种繁殖策略使得白昼长度与动物 怀孕期的阶段同步化，以确保后代在一年中最为有利的季节出生。虽 然改变褪黑素分泌与白昼长度和各种动物的季节性繁殖具有密切且 恒定的关系，

10、但这种信号依赖于动物所处的生态环境而发挥正向或负 向调节作用。虽然日照长度对这些动物的生殖具有明显的影响，但褪 黑素调节GnRH释放的精确机制还不很清楚。图121裾意素对繁情功能的调节3. MLT的临床应用：诱导绵羊发情，皮下埋植可使绵羊繁殖季节 提早67周，并能缩短乏情期。提高蛋产量，通过MLT主动免疫来提 高蛋鸡生殖内分泌水平，提高蛋鸡的产蛋量。2.肽类 松果体内的肽类激素已肯定的有：GnRH、TRH、AVT和LVT 等。(1) GnRH和TRH：大鼠、牛、羊和猪的松果体含有的GnRH要比 丘脑下部内的GnRH水平高出45倍。大鼠松果体中的GnRH可引起 其它动物排卵。松果体内的TRH含量

11、与丘脑下部的含量相当，因此松 果体可能是GnRH和TRH补充的来源。(2) 1963年从牛和猪的松果腺提取出8-精加催产素。1970年Benson和Matthew报道，牛的松果体提取物在除去褪黑素之后，仍具有抑制促性腺激素的活性，Clteerman的研究继而证明AVT确实为具有对抗促性腺激素的活性物质，对生殖系统有明显的抑制作用：抑制外源性促性腺激素的生物效应，致促性腺激素诱发的子宫 增重受到抑制。抑制eCG、hCG或人绝经期促性腺激素(hMG)诱发排卵和子宫增 重效应。抑制丘脑下部促黄体激素-释放激素(luteinizing hormone- releasing hormone, LHRH)

12、的释放和垂体LH的合成与释放，人工合 成的AVT也具有同样作用。抑制雄性动物性腺及附属性器官的发育及增重。3. PGs大鼠松果体中含有丰富的PGs,其中PGEi和PGF2a的含 量分别比丘脑下部的高15倍和19倍，比垂体的高7倍和6倍。大鼠 松果体中的PGs含量还随发情周期而变化，其中以发情前期、发情期 的PGs含量最高，发情后期次之，静止期最低。小剂量雌激素可增加 松果腺中PGs的合成或释放，而孕激素则对其合成或释放具有抑制作 用。松果腺中PGs的释放，可能通过血液或脑脊液，作用于丘脑下部、 垂体而参与丘脑下部-腺垂体-性腺轴系的调节。(二)松果体活动的昼夜节律变化松果体细胞合成和分泌MLT

13、的过程具有明显的昼夜节律，在所有 动物均表现为暗相MLT合成和分泌增加，而光照相则合成和分泌减 少，明暗周期与松果腺MLT生成的昼夜波动同步，波动的幅度一般为 210倍。但是，不同动物MLT昼夜变化规律存在着一定的差异，这 种差异主要表现为3种类型。第一类：暗相开始几个小时MLT仍维持 低水平，然后MLT合成迅速增加，到达高峰后又快速下降；第二类: 暗相开始时，MLT含量就逐渐增加，中期到达高峰，然后下降，大约 在光照开始时呈白昼水平。这种类型最普遍，大部分哺乳动物MLT昼 夜节律变化均属此类，如大鼠、人类等；第三类：暗相开始时MLT含 量迅速增加达到峰值，维持整个暗相，当光照开始时MLT含量又迅速 下降至白日低水平，如羊等。