2023年版：中国滤泡性淋巴瘤诊断与治疗指南(全文版).docx

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1、2023 版：中国滤泡性淋巴瘤诊断与治疗指南全文版滤泡性淋巴瘤follicular lymphoma，FL是B 细胞淋巴瘤中的一种常见亚型，我们依据国际上相关指南及循证医学争论结果，结合目前我国 淋巴瘤的诊治水平和现状制订中国 FL 诊断与治疗指南2023 年版。一、定义FL 是非霍奇金淋巴瘤NHL中常见的类型之一，在西方国家占 NHL 患者的 2235，在国内所占比例略低于西方国家，占 NHL 患者的8.123.51,2,3,4,5。我国发病率有逐年增加的趋势，发病年龄较国 外低，地域分布上多见于沿海和经济兴盛地区。FL 来源于生发中心的 B 细胞，形态学表现为肿瘤局部保存了滤泡生长的模式，

2、是一组包含滤泡中心细胞小裂细胞、滤泡中心母细胞大无裂细胞的恶性淋巴细胞增生性疾病。在镜下 FL 有时可合并布满性成分消灭，依据滤泡成分和布满成分所占的比例不同可以将 FL 分为：滤泡为主型滤泡比例75；滤泡和布满混合型滤泡比例 2575；局灶滤泡型滤泡比例15 个，其中，仍保存少数中心细胞为 3A 级，成片中心母细胞浸润， 不见中心细胞者为 3B 级。在西方国家 1 级 FL 占全部 NHL 患者的比例为2025，2 级 FL 所占比例为 510，3 级 FL 所占比例为 5左右。1、2 级和大局部 3A 级 FL 患者临床表现为惰性，而 3B 级 FL 患者则按布满大 B 细胞淋巴瘤DLBC

3、L的治疗策略进展治疗。目前 3A 级和 3B 级 FL 患者临床治疗效果相像。低级别 FL1 级和 2 级治疗假设干年后局部患者可能转化为侵袭性淋巴瘤，主要为 DLBCL，预后较差。FL 具有特征性的免疫表型，细胞外表表达泛 B 细胞的标志，免疫组化检查通常选用 CD20、CD3、CD5、CD10、Bcl-6、Bcl-2、CD21、CD23、cyclin D1，此外建议检查 MUM-1针对 FL 3 级患者以及 Ki-67。MUM-1/IRF4 可见于 FL 3B 级或 FL 伴 DLBCL 转化患者，常累及韦氏环， 临床表现为侵袭性但对化疗反响良好。Ki-6730常被认为具有更强侵袭性临床表

4、现，但尚无指导治疗的意义。典型的免疫组化标志为 CD20+、CD23+/-、CD10+、CD43-、Bcl-2+、Bcl-6+、CD5-、cyclin D1-，局部患者可以消灭 Bcl-2-或 CD10-。分子遗传学检测可有 Bcl-2 基因重排， 细胞遗传学或荧光原位杂交FISH检测 t14；18或 t8；14可以帮助诊断，发生率为70956,7。另外，还可以选择1p36 及IRF4/MUM-1 重排检测以帮助诊断8,9。2FL 的检查、分期及预后：FL 的诊断性检查类似于其他惰性淋巴瘤，必要的检查包括：全身体格检查，尤其留意浅表淋巴结和肝、脾是否肿大，一般状态；试验室检查包 括全血细胞检查

5、、血生化检查、血清 LDH 水平、2-微球蛋白水平以及乙型肝炎、丙型肝炎、HIV 相关检测；影像学检查常规推举颈、胸、腹、盆腔增加 CT 检查以及双侧或单侧骨髓活检+细胞形态学检查，其中骨髓活检样本长度至少应当在 1.5 cm 以上。PET/CT 可能有助于检查出一些隐匿性病灶，但其临床价值不如在DLBCL 和霍奇金淋巴瘤中重要，另外PET/CT 能帮助诊断 FL 是否转化为侵袭性淋巴瘤。对 FL 患者预后的推想，通常承受FL 国际预后指数 Follicular Lymphoma International Prognosis Index，FLIPI标准，FLIPI-1 包括年龄60 岁、An

6、n Arbor 分期期、HGB 正常值范围上限、受累淋巴结区域5 个。每个指征得 1 分，依据得分， 将 FL 患者分为低危、中危、高危 3 个危急组，01 分为低危组，2 分为中危组，35 分为高危组10。随着抗 CD20 单抗治疗 FL 的应用日益普遍，的临床预后评分系统 FLIPI-2 优于 FLIPI-1。FLIPI-2 包括以下因素： 2-微球蛋白 正常值范围上限、淋巴结最大径 6 cm、骨髓受侵害、HGB60 岁表 1。FLIPI-2 对治疗结局具有高度推想作用，低危、中危、高危组患者的 5 年无进展生存PFS率分别为 79、51和20P0.001，5 年生存率分别为 98、88和

7、77P0.001 11。表 1滤泡性淋巴瘤国际预后指数FLIPI-2 评分系统三、FL 的治疗1治疗指征：对于不伴大肿块肿块直径7 cm的期 FL 患者，承受局部治疗可使大局部患者获得长期无病生存，对于伴大肿块肿块直径7 cm 的期 FL 患者，承受抗 CD20 单抗化疗放疗及局部切除。对于期患者，目前普遍认为尚不行治愈，且大局部患者病变进展缓慢，相当长时间不承受治疗亦可保持良好的生活质量，故一般认为应 该具备以下治疗指征中的任意一项时，才建议赐予治疗表 2。FL 患者的治疗流程见图 1。滤泡性淋巴瘤患者治疗流程图图 1表 2期滤泡性淋巴瘤患者的治疗指征 2治疗前评估： 治疗前必需进展以下检查

8、工程：病史；体格检查：留意淋巴结累及区域，包括韦氏环和肝、脾大小；体能状态；B 病症；全血细胞计数、生化常规；颈部、胸部、腹部、盆腔 CT；乙型肝炎病毒相关检测；骨髓活检和细胞形态学检查；常规心电图检测。3期 FL 患者的一线治疗选择：此外，必要时可进展超声心动图、 PET/CT、2-微球蛋白、尿酸、血清蛋白电泳和或免疫球蛋白定量、丙型肝炎相关检测。除 FL 3B 级患者依据 DLBCL 治疗策略处理外，对于 1 级和 2 级的 期 FL 患者标准治疗选择，目前国内外临床上已有足够的证据支持选择受累野放疗involved site radiation therapy ，ISRT。单用放疗能取得

9、较好的长期生存。对期 FL 患者，放疗是否联合全身免疫化疗目前仍有争议。有回忆性争论提示放疗联合全身免疫化疗有助于改善生存， 对于 ISRT 后无临床获益的患者应依据期 FL 的治疗原则进展处理。对于期具有大肿块的患者，可一线选择联合免疫化疗ISRT12。4期 FL 患者的一线治疗：与期 FL 患者不同，期 FL 患者仍普遍被认为是不行治愈的疾病，假设患者尚无表 2 所列的治疗指征，可实行观看等待的策略。对于有治疗指征的期 FL 患者，目前可选择的治疗方案较多，如化疗、免疫治疗单药或联合治疗、参与临床试验、局部放疗。总原则是依据患者年龄、体能状态、合并症和治疗目标，个体化地选择治疗方案。免疫化

10、学治疗是目前国内外最常选择的治疗模式，68 个周期利妥昔单抗R联合化疗的治疗方案已成为初治 FL 患者治疗的首选标准方案。无论是 CHOP环磷酰胺+多柔比星+长春碱+泼尼松方案、CVP环磷酰胺+长春碱+泼尼松方案，还是以氟达拉滨为根底的方案联合利妥昔单抗均可改善患者的近期和远期疗效13,14。目前国际上尚未就晚期FL 患者的最正确一线方案达成共识， FOLL05 试验的长期随访结果显示， R-CHOP 方案从风险获益的平衡上优于 R-CVP 或 R-FM利妥昔单抗+ 氟达拉滨+ 米托蒽醌 方案15 。 最争论说明， 奥妥珠单抗5年老体弱 FL 患者的治疗：Obinutuzumab，GA101联

11、合化疗较利妥昔单抗联合化疗显著延长了 初治 FL 患者的 PFS 期16。苯达莫司汀联合利妥昔单抗BR方案较R-CHOP 方案延长了 PFS 期，可作为 FL 患者一线治疗的选择方案之一17,18。近年最争论说明，利妥昔单抗联合来那度胺 R2亦可作为FL 患者的一线治疗方案之一。RELEVANCE 争论提示，R2 方案与 R-CHOP方案相比，前者皮肤不良反响较多，后者 34 级中性粒细胞削减较明显19。低肿瘤负荷患者亦可单独应用利妥昔单抗。此外，有争论提示氟达拉滨等嘌呤类药物具有骨髓干细胞毒性，且可能与继发肿瘤相关，因此应 该避开过早使用，特别是拟承受自体造血干细胞移植 ASCT的患者。因期

12、 FL 属于不行治愈性疾病，大多数患者屡次复发进展，因此任何治疗方案的选择应以保护患者骨髓功能、保障后续治疗的长期可行性为前 提。对于年老虚弱不能耐受联合化疗的患者，一线治疗方案可选用单药利6复发 FL 患者的治疗原则：妥昔单抗、单药化疗、利妥昔单抗联合单药化疗，并加强支持治疗。RELEVANCE 争论提示，老年患者也可从 R2 方案中获益19。7期及复发 FL 患者的维持治疗：无论承受何种诱导免疫化疗，患者经过一段缓解期后均可能消灭复发。 复发、难治性 FL 患者的标准治疗目前尚未完全统一，挽救治疗方案的选择取决于既往治疗方案的疗效、缓解持续时间、患者年龄、体能状态、复发时的病理类型以及治疗

13、目标。对于一线治疗后长期缓解且病理类型无转化的复发患者，可重使用原治疗方案或选用其他一线治疗方案。对于治疗开头 12 个月内复发的患者，可选用非穿插耐药的方案治疗。利妥昔单抗治疗复发 FL 患者的有效率可达 45左右，完全缓解CR率 6，利妥昔单抗可能提高挽救化疗的效果。挽救化疗方案可选择既往未承受或应用后无复发、间隔时间长的方案，包括 CHOP 方案、以氟达拉滨为根底的方案、CVP 方案、BR 方案、放射免疫治疗等，也可考虑药、联合方案。R2 作为无化疗方案，可用于复发/难治的 FL 患者，较单药利妥昔单抗治疗显著延长了 PFS 期20。对于利妥昔单抗免疫化疗失败的患者，奥妥珠单抗联合苯达莫

14、司汀序贯奥妥珠单抗维持治疗可延长PFS 期和总生存期21。FL 患者病史长，进展缓慢，对各种治疗较为敏感。大量前瞻性临床争论和结果已证明，对于一线治疗后或复发后再次诱导治疗获得缓解的 FL 患者，利妥昔单抗或奥妥珠单抗单药维持治疗可改善生存。对于高危初治患者，在到达 CR 或局部缓解PR后，建议每 8 周使用利妥昔单抗375mg/m2或奥妥珠单抗1 000 mg维持治疗 1 次，共持续两年，共12 次。假设患者初始治疗承受利妥昔单抗单药，建议每 8 周承受利妥昔单抗375 mg/m2维持治疗 1 次，共维持治疗 4 次。对于复发难治患者， 建议每 12 周使用利妥昔单抗375 mg/m2维持治

15、疗 1 次，共维持 2 年22,23,24,25。对于利妥昔单抗免疫化疗失败的患者，可承受奥妥珠单抗1 000 mg每 8 周维持治疗 1 次，共维持治疗 12 次21。8转化性 FL 患者的治疗：应留意维持治疗后可能会增加感染的风险，尤其是乙型肝炎患者应密 切随访观看26。据文献报道，870的 FL 患者在整个疾病进展过程中可以转化为其他更具侵袭性的淋巴瘤，其中以 DLBCL 最为常见，年发生率为 2 3，持续至少 15 年，之后转化风险渐渐下降。转化后的患者预后差，中位生存时间为 1018 个月。PET/CT 扫描结果中摄取不均一、标准摄取值增高均可提示转化，但最终仍需病理活检加以证明27

16、。目前对于转化性 FL 患者尚无标准的治疗措施，可承受转化后的侵袭性淋巴瘤的治疗方案。既往只承受过温存化疗或未承受过化疗的患者可选择以蒽环类为根底的联合化疗放疗或化疗利妥昔单抗，患者转归较好。最争论说明，一线使用利妥昔单抗可以显著降低FL 患者的转化风险27。假设患者既往已承受多种化疗方案反复治疗，则考虑受累野放射治疗或选择其他化疗方案，这局部患者预后很差，亦建议参与药临床试验； 假设化疗敏感，再次缓解后应乐观考虑赐予造血干细胞移植，特别是ASCT，少数年轻、体能状态好、有适宜供者等有利条件的患者可尝试异基因造血干细胞移植allo-HSCT。9造血干细胞移植： ASCT 支持下的高剂量化疗HD

17、C在期 FL 患者中的治疗作用目前仍有争议。争论结果显示，患者首次缓解后赐予 ASCT 作用不大，敏感复发患者，ASCT 可能延长其生存期。因此，对于期屡次复发后化疗照旧敏感的 FL 患者，假设患者年轻或体能状态好，重要器官功能正常，可以参与相关临床争论。此外，随着allo-HSCT 技术的不断进步，清髓性或非清髓性 allo-HSCT 对局部患者也已初步显示出长期的生存获益， 但移植相关死亡率偏高仍是当前主要的问题。四、治疗不良反响的处理建议参照中国 DLBCL 指南28中的相关治疗不良反响处理原则进展处理。五、疗效标准目前淋巴瘤的疗效评价标准通常承受 2023 年 Lugano 会议修订标

18、准29，包括影像学缓解CT/MRI 评效和代谢缓解PET/CT 评效治疗中的疗效评价：每 24 个疗程进展影像学检查和疗效评价。治疗后疗效评价：如承受 CT 或 MRI，建议全部治疗完毕后 4 周评价和确认最终疗效； 如承受 PET/CT 检查，建议末次化疗后 68 周或放疗后 812 周确认最终疗效。具体疗效评价详见表 3。表 32023 版 Lugano 疗效评价标准六、随访完成全部治疗后处于缓解期CR 或 PR的患者，前 2 年每 3 个月随访 1 次，之后每6 个月随访 1 次，或依据病情变化随时就诊。随访内容包括体格检查、血常规、血液生化和其他血液学检查、影像学检查及必要的其他检查。

19、执笔：黄慧强主审专家：石远凯、吴德沛、黄晓军、姜文奇、邱录贵、冯继锋参谋专家：管忠震、沈志祥、沈悌参与指南争论的专家按姓氏笔画排序：双跃荣江西省肿瘤医院； 王欣山东省立医院；冯继锋江苏省肿瘤医院；石远凯国家癌症中心/国家肿瘤临床医学争论中心/中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院；刘艳艳河南省肿瘤医院；刘艳辉广东省人民医院；刘霆四川大学华西医院；何小慧国家癌症中心/国家肿瘤临床医学争论中心/ 中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院；李小秋复旦大学附属肿瘤医院；李志铭中山大学肿瘤防治中心；邱录贵中国医学科学院血液学争论所血液病医院；沈志祥上海交通大学医学院附属瑞金医院； 沈悌中国医学科学院北京协和医

20、学院北京协和医院；宋永平河南省肿瘤医院；吴德沛苏州大学附属第一医院；杨顺娥疆肿瘤医院；杨瑜福建省肿瘤医院；张会来天津医科大学肿瘤医院；张明智郑州大学第一附属医院；张清媛哈尔滨医科大学附属肿瘤医院；周道斌中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院； 胡建达福建医科大学附属协和医院；姜文奇中山大学肿瘤防治中心； 郭晔同济大学附属东方医院；钱文斌浙江大学医学院附属第一医院； 徐卫南京医科大学第一附属医院、江苏省人民医院；徐兵厦门大学附属第一医院；黄晓军北京大学人民医院；黄慧强中山大学肿瘤防治中心；管忠震中山大学肿瘤防治中心；薛雄伟青岛大学附属医院附录：FL 主要治疗方案一、一线治疗方案1单药：苯丁酸氮

21、芥片 Chlorambucil和或利妥昔单抗 R，该方案适合年老、体弱的患者。利妥昔单抗：375 mg/m2 每周 1 次，共 4 次； 苯丁酸氮芥片：6 mgm-2d-1，连续口服 6 周第16 周，第8 周后进展疗效评价。获得客观缓解或疾病稳定疗效的患者连续口服原剂量，每4 周口服 2 周，最多4 个周期第9、10、13、14、17、18、21、22 周2R 或奥妥珠单抗-CHOP 方案：利妥昔单抗第 1 天，每 34 周重复，8R-6CHOP。奥妥珠单抗 1 000 mg，第 1 周期的第 1、8、15 天，第 26 周期第 1 天，每 21 d 重复。该方案为临床治疗 FL 患者最常用

22、的标准治疗方案之一。对于年老、心脏功能不佳患者，可承受表阿霉素、吡喃阿霉素或脂质体阿霉素代替传统的 阿霉素。3R 或奥妥珠单抗-CVP 方案：4R-F 方案：该方案亦为临床治疗 FL 患者常用的标准治疗方案之一，较 R-CHOP 方案温存，适合年老、心脏功能欠佳患者。利妥昔单抗第 1 天；氟达拉滨第 24 天；每 28 d 重复。留意事项：免疫抑制作用较明显，患者简洁感染。5R 或奥妥珠单抗-苯达莫司汀方案：苯达莫司汀 90 mg/m2，每周期第 12 天；利妥昔单抗 375 mg/m2，每周期第 1 天；奥妥珠单抗1 000 mg，第1 周期第 1、8、15 天，第 2 6 周期第 1 天；

23、每 28 d 重复。6R-来那度胺方案： 利妥昔单抗 375 mg/m2，第 1 天；来那度胺 20 mg，第 121 天； 每 28 d 重复。二、一线治疗后稳固或维持治疗免疫化疗缓解后承受利妥昔单抗或奥妥珠单抗维持治疗，利妥昔单抗375 mg/m2，每 8 周重复 1 次，共 12 次【1 类】。奥妥珠单抗 1 000 mg， 每 8 周重复 1 次，共 12 次。留意事项：诱导治疗后疗效为 CR、不确定的 CRCRu、PR 的患者进入维持治疗，维持治疗期间可能会消灭低免疫球蛋白血症，假设比较明 显，停用利妥昔单抗后可自行恢复。三、二线治疗方案1假设一线治疗完毕后有较长的无治疗间歇，复发后

24、仍可考虑连续应 用原方案。2R-FC 方案：利妥昔单抗第 1 天；氟达拉滨和环磷酰胺第 24 天； 每 28 d 重复。留意事项：应考虑预防性抗卡氏肺囊虫病治疗。3R-F 方案：利妥昔单抗第 1 天；氟达拉滨第 24 天；每 28 d 重复。4. 可考虑选用治疗 DLBCL 的二线方案：如 ESHAP依托泊苷+甲泼尼龙+顺铂+阿糖胞苷方案利妥昔单抗； GDP吉西他滨+地塞米松+ 顺铂方案利妥昔单抗；GemOX吉西他滨+奥沙利铂方案利妥昔 单抗；ICE异环磷酰胺+卡铂+依托泊苷方案利妥昔单抗；沙利度胺单药；PEPC泼尼松+依托泊苷+丙卡巴肼+环磷酰胺方案等。留意事项：应依据患者的实际状况高度个体

25、化地调整剂量和安排时间。5. 奥妥珠单抗-苯达莫司汀方案：苯达莫司汀 90 mg/m2 ，每周期第12 天；奥妥珠单抗 1 000 mg ，第 1 周期第 1、8、15 天，第 26 周期第 1 天；每 28 d 重复；维持治疗每 8 周 1 次，共 12 次。6R-来那度胺方案：利妥昔单抗 375 mg/m2 第 1 天；来那度胺 20 mg肌酐去除率为 3059 ml/min 时削减至 10 mg，第 121 天；每28 d 重复。四、二线维持治疗方案利妥昔单抗 375 mg/m2，每 12 周重复 1 次，共 8 次【1 类】；或奥妥珠单抗 1 000 mg，每 8 周重复 1 次，共 12 次。留意事项：诱导治疗后 CR、PR 的患者进入维持治疗。屡次复发的患者预后较差，鼓舞参与临床争论。参照 NCCN 对证据和共识的分类：1 类：基于高水平证据，NCCN 全都认为此项治疗合理；2A 类：基于低水平证据，NCCN 全都认为此项治疗合理；2B 类：基于低水平证据，NCCN 根本认为此项治疗合理；3 类： 基于任何水平证据，NCCN 对此项治疗是否合理存在重大分歧。除非特别 说明，全部证据和共识均为 2A 类。