CTD格式模板资料(制剂).docx

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1、CTD 格式申报资料撰写格式制剂剂型及产品组成产品开发处方组成原料药 辅料制剂处方开发过程 制剂相关特性 生产工艺的开发包装材料/容器相容性生产 生产商批处方生产工艺和工艺掌握关键步骤和中间体的掌握工艺验证和评价原辅料的掌握 制剂的质量掌握质量标准分析方法分析方法的验证批检验报告杂质分析质量标准制定依据比照品稳定性稳定性总结上市后的稳定性争论方案及承诺稳定性数据CTD 格式 8 号申报资料主要争论信息药学局部：制剂剂型选择依据及产品组成（1） 本品为一般片剂，规格为：10mg 每片 XXXXX 片的处方组成见表。附表XXXXX 片药物组成表成份用量是否过量参加 作用执行标准（2） 本品在制备过

2、程中没有使用专用的溶剂。3XXXXX 片的内包装材料为铝塑板，有避光和防潮的作用，与 XXXXX 的内包装材质一样。内包材的生产厂家具有内包材注册证，执行国家标准。产品开发XXXXX 是 HMG-CoA 复原酶的一选择性、竞争性抑制剂，可以显著降低胆固醇水平，并降低心肌梗死或脑卒中的发病危急。临床试验已经证明 XXXXX 降低胆固醇的临床疗效明显优于其它汀类药物，对原发性高胆固醇血症、包括家族性高胆固醇血症或混合型高脂血症患者以及纯合子家族性高胆固醇血症者有明显疗效。XXXXX商品名作为目前世界上顶级降血脂药物，由美国华纳-兰伯特公司研制开发。1997 年上市，之后并入辉瑞公司。自1998 年

3、以来取得了优异的业绩，成为当今世界增长最快的药品，连续三年名列全球畅销处方药第一位，2023 年全球销售亿美元，2023 年高达亿美元。华纳-兰伯特公司的 XXXXX 在 1999 年 9 月获准中国申请药品德政保护，在国内由大连辉瑞生产销售。目前，国内原北京红惠制药现更名北京嘉林药业已获得 XXXXX 及片剂产品的生产批文，天方药业研制开发 XXXXX 胶囊，于 2023 年 9 月 29 日获得药证书和药品注册批件。我公司立项仿制 XXXXX 片，规格与辉瑞制药大连的 XXXXX 一样， 为：10mg/片。处方组成原料药性状：白色至类白色结晶性粉末。溶解性：XXXXX 不溶于 PH4 的水

4、溶液，能微溶于蒸馏水、PH 为的磷酸盐缓冲液、乙腈，轻度微溶于乙醇，易溶于甲醇。贮藏：遮光，密封保存。有效期：48 个月分子式：XXXXX 分子量：XXXX化学名：XXXXXXXXXXXX英文名：Atorvastatin Calcium 化学构造式： XXXXXXXXXXXX生产厂家：XXXXX 批准文号：XXXXXX质量标准：药品注册标准 YBH00262023原料检验：依据药品注册标准 XXXX 检测 XXXX 原料，有关物质图谱于参比制剂的有关物质图谱进展比照。检测结果见原料检验报告书及有关物质检测图谱【1】。检测结果分析：XXXXXXX 原料的各项检测结果均符合规定，有关物质检测图谱中

5、的杂质峰与参比制剂的杂质峰的保存时间全都。其中有一个小杂质峰是参比制剂的有关物质检测图谱中没有的，经询问专家认为，这个杂质峰不会影响到制剂的特性，该原料可以使用。辅料XXXXXX 片所用辅料与参比制剂的处方组成全都，辅料分别为：乳糖、微晶纤维素、碳酸钙、交联羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、聚山梨酯 80、硬脂酸镁， 均为口服固体制剂常用辅料，规格为药用级，质量符合中国药典2023 年版标准，用量均在常规用量范围内。薄膜包衣预混剂绿色系执行国家食品药品监视治理局标准，标准号为：YBF00032023 用量均在常规用量范围内。【英】.罗郑俊民【美】.韦勒主译编XXXXX 片辅料选择合理性分析见表。表

6、种类XXXXX 片辅料使用合理性分析用量所占处方比 是否在常规是否适合给影响制剂特例用量范围内药途径性的性质乳糖80mg60%是是填充剂微晶纤维素25mg%是是填充剂碳酸钙20mg%是是填充剂交联羧甲基纤维素钠5%是是崩解剂羟丙基纤维素4%是是粘合剂聚 山 梨 酯%是是外表活性剂80硬脂酸镁%是是润滑剂纯化水70mg枯燥时去除 是是粘合剂溶剂薄膜衣处方薄膜包衣预混剂3%是是成膜性95%乙醇30mg包衣时去除是是溶剂纯化水11mg包衣时去除是是溶剂选择依据药用辅料手册原辅料相容性争论处方组成与参比制剂 XXXX 全都，不进展原辅料的相容性试验。制剂争论处方开发过程参比制剂的选择依据及其处方信息：

7、 原研厂家的处方信息：经检索，查找到了关于处方组成的文献【2】，原文如下：inactive ingredients非活性成分：hypromellose羟丙甲纤维素，starch maize玉米淀粉, crospovidone交联聚维酮, poloxamer泊洛沙姆, lactose乳糖, silica - colloidal anhydrous 二氧化硅胶体无水物, magnesium stearate(硬脂酸镁), titanium dioxide二氧化钛, macrogol 6000聚乙二醇 6000 and carnauba wax巴西棕榈蜡.薄膜包衣材料为：欧巴代-1-7040 包衣预

8、混剂组成：羟丙甲纤维素，聚乙二醇，滑石粉，二氧化钛、西甲硅油。承受以上辅料，通过处方用量筛选试验，制备出溶出曲线与 XXXX 相像，杂质数量小于 XXXXX 的 XXXXX 片。对参比制剂的争论依据进口药品注册标准【3】XXXX起草 XXXX 片质量标准草案，对质量标准草案中的检测方法进展方法学争论争论过程见质量争论申报资料后对“XXXX”进展质量检测。依据检测结果分析“XXXX”的性状、溶出曲线、有关物质和含量等， 为处方和工艺争论明确目标。表参比制剂的来源及质量检测结果XXXXXXXXXXX执行标准性状鉴别片重差异含量含量均匀度本品为薄膜衣片，除去薄膜衣后显白色。（1） 供试品溶液所显主斑

9、点的颜色与位置与比照品溶液主斑点一样。（2） 供试品溶液主峰的保存时间与比照品溶液主峰保存时间全都。%符合规定A+=参比制剂的来源及质量检测结果见附表。品名商品名生产日期XXXXX 片XXXX规格10mg批号有效期至生产厂家生产地址XXXXXX 质量检测溶出度%有关物质倍峰：% 倍峰：% 单杂：%倍峰：% 倍峰：%总杂：%倍峰：0%对映异构体%检测日期结果分析：性状检测结果说明：XXXX 为薄膜衣片，片芯为白色。平均片重检测结果说明：XXXX 平均片重约为片。溶出度检测结果说明：XXXX 的溶出速度快。有关物质检测结果说明：XXXX 的杂质格外小。含量均匀度检测结果说明：XXXX 的含量均匀。

10、检测方法的方法学争论结果说明，XXXXX 的进口药品注册标准的各项检测方法符合要求，以下 XXXXX 片的处方与工艺争论的样品承受该检测方法进展检测。处方用量筛选试验片芯处方筛选试验承受 XXXX 的处方信息中的辅料，进展片芯处方筛选试验。分别承受不同用量的乳糖、微晶纤维素、碳酸钙、交联羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、吐温80 和硬脂酸镁的组合，设计3 个处方，承受湿法制粒，检测外观、有关物质、溶出度以及含量，与 XXXXX 的质量检测结果比照分析，选择出适宜的处方用量。检测依据：XXXXX 片质量标准草案。检测结果：试验批号乳糖-1-2-3XXXXX 片芯处方筛选试验结果见表表XXXXX 片芯

11、处方筛选试验结果表片微晶纤维素芯碳酸钙处交联羧甲基纤方维素钠羟丙基纤维素聚山梨酯硬脂酸镁批量1000 片1000 片1000 片质量检测外观白色片，片面光滑白色片，片面光滑白色片，片面光滑片种差异%检有关物质倍峰：%倍峰：%倍峰：%测倍峰： %倍倍峰： %倍倍峰： %倍结峰：%峰：%峰：%果倍峰：%倍峰：%倍峰：%倍峰：0倍峰：0倍峰：0单杂：%单杂：%单杂：%总杂：%总杂：%总杂：%溶出度% 含量测定检测时间 试验结果分析：%处方 1：片面光滑，溶出度比 XXXX 慢，淘汰此处方。处方 2：片面光滑，溶出度比 XXXX 略微慢，淘汰此处方。处方 3：片面光滑，溶出度与 XXXX 接近，有关物

12、质符合规定。试验结论：承受处方 3。确定处方试验承受片芯处方用量筛选试验选择的处方，连续制备 3 批片芯，每批 5000 片，检测性状、含量、溶出度、有关物质等项，确定承受选择的处方是否能够制出符合要求的产品。XXXXX 片确定处方试验结果见表。表XXXXX 片确定处方试验结果表试验批号-1-2-3乳糖片 微晶纤维素芯 碳酸钙处 交联羧甲基纤方 维素钠羟丙基纤维素聚山梨酯硬脂酸镁批量5000 片5000 片5000 片质量检测外观白色片，片面光滑白色片，片面光滑白色片，片面光滑片种差异%检有关物质倍峰：%倍峰：%倍峰：%测倍峰： %倍倍峰： %倍倍峰： %倍结峰：%峰：%峰：%果倍峰：%倍峰：

13、%倍峰：%倍峰：0倍峰：0倍峰：0单杂：%单杂：%单杂：%总杂：%总杂：%总杂：%溶出度%符合规定符合规定符合规定含量测定%检测时间结果分析：检测结果说明：三批样品的外形、有关物质、含量均匀度、溶出度、含量等均符合要求，与 XXXXX 没有明显差异。结论：选定的处方可行。薄膜包衣试验承受的胃溶性薄膜包衣预混剂是由北京英茂药业生产，具有目前国内独家经过国家食品药品监视治理局审批的薄膜包衣预混剂的批准文号国药准字F。试制日期质量检查溶出度%检测时间试验结果分析：制成的薄膜衣光滑完整，包衣液浓度适宜。试验结论：用 70%乙醇配制浓度为 11%的薄膜包衣预混剂溶液可行。依据薄膜包衣预混剂的生产厂家介绍

14、，用 70%乙醇作为溶剂，配制固含量为 11% 的薄膜包衣预混剂溶液进展包衣试验，片芯用确定处方试验的三批样品，考察包衣质量，确定包衣液是否适合。XXXXX 片薄膜包衣试验设计及结果见表表XXXXX 片薄膜包衣试验结果表试验批号-1-2-3薄膜包包衣温度40衣处包衣时间分钟90方包衣液喷速min检外观薄膜衣光滑完整，薄膜衣光滑完整，薄膜衣光滑完整，测色泽均匀色泽均匀色泽均匀结有关物质倍峰：%倍峰：%倍峰：%果倍峰： %倍倍峰： %倍倍峰： %倍峰：%峰：%峰：%倍峰：%倍峰：%倍峰：%倍峰：0倍峰：0倍峰：0单杂：%单杂：%单杂：%总杂：%总杂：%总杂：%制剂相关特性有关物质检测薄膜包衣试验的

15、三批样品的有关物质，检测结果与 XXXX 进展比照。结果说明自研产品的杂质种类与杂质数量小于 XXXXX，符合仿制药品的相关指导原则。溶出曲线检测中试放大的一批样品的溶出曲线四种溶出介质，检测结果与 XXXXX 进展比照。结果说明自研 XXXXX 片在四种溶出介质中的溶出曲线与 XXXXX 的溶出曲线相像。生产工艺开发混 外观湿混制工艺参数的选择试验依据处方争论选定的处方，分别承受不同的干混时间、湿混时间、制粒筛网目数、烘干温度、整粒筛网目数、总混时间、压片压力、包衣温度、泡罩包装温度等工艺参数，连续试制三批样品，比照检测各个工序的中间体的质量掌握指标，选择出适宜的工艺参数。试验批号批量-15

16、000 片-25000 片-35000 片工艺参数选择试验设计及结果分别见表和。表XXXXX 片工艺参数选择试验方案处 XXXXX方 乳糖400g400g400g微晶纤维素125g125g125g碳酸钙100g100g100g交联羧甲基纤维素钠羟丙基纤维素30g30g30g聚山梨酯 80硬脂酸镁薄膜包衣预混140g140g140g剂干混时间20 分钟30 分钟40 分钟湿混时间20 分钟30 分钟40 分钟制粒筛网16 目18 目20 目工 烘干温度40，150 分钟50，120 分钟60，90 分钟艺 整粒筛网12 目14 目16 目参 总混时间40 分钟20 分钟30 分钟数 压片压力6k

17、g7kg8kg包衣温度304050铝塑温度加热板温度：加热板温度：加热板温度：100101001010010热合板温度：热合板温度：热合板温度：140101601018010试制日期表XXXXX 片工艺参数选择试验检测结果样 检 测检测结果品 工程来-1-2-3源干 粉 末色泽不均匀色泽均匀，无异物色泽均匀，无异物粒烘干整整粒有大颗粒颗粒均匀细粉变多粒均匀度总混合上中下左右上中下左右上中下左右混均匀度上6.6.6.6.6.中 下315833334292106左右 548801点 取样 测含量%外观白色片，片面光滑白色片，片面光滑白色片，片面光滑压片片 重差异%脆 碎%度外观有粘片现象薄膜衣完整

18、光滑，色薄膜衣完整光滑，色包泽均匀泽均匀薄溶 出膜度衣%有关倍峰：%倍峰：%倍峰：%物质倍峰：%倍峰：%倍峰：%倍峰：%倍峰：%倍峰：%倍峰：%倍峰：%倍峰：%倍峰：0倍峰：0倍峰：0单杂：%单杂：%单杂：%总杂：%总杂：%总杂：%含 量%对 映异 构体%铝 泡 罩 有密封不严的状况密封良好密封良好塑 质量包装检测时间试验结果分析：从干混粉末和湿混软材的检查结果分析，选择干混 30 分钟、湿混 30 分钟；从颗粒均匀性检查结果分析，选择 18 目筛制粒；从颗粒的水分、有关物质检查结果分析，从节约能源提高效率考虑，选择 60 烘干 90 分钟；从颗粒均匀性检查结果分析，选择 14 目筛整粒；从总

19、混后颗粒的含量均匀度检查结果分析，选择总混 30 分钟； 从片芯的脆碎度检测结果分析，选择压力为；从薄膜衣的外观检查结果分析，选择包衣温度为：40；从泡罩包装的的质量检查结果分析，选择上下加热板温度为10010，热合板温度为 16010。试验结论：选择以上分析中的工艺参数。工艺重现性考察试验方法：承受选定的处方和工艺重复生产三批，每批 5000 片并检测考察处方、工艺是否有良好的重现性。检测依据：XXXXX 片质量标准草案。检测结果：见表及表XXXXX 片工艺重现性中间体考察结果表批号-1-2-3工程主药及辅料总混压片考察包薄膜衣考察性状片面光滑，色泽均 片面光滑，色泽 片面光滑，色泽匀均匀均

20、匀表XXXXX 片工艺重现性成品考察结果表批号-1工程-2-3性状薄膜衣片，除去薄 薄膜衣片，除去 薄膜衣片，除去膜衣后显白色薄膜衣后显白薄膜衣后显白色色鉴别1供试品斑点 1供试品斑 1供试品斑的颜色与位置与点的颜色与位点的颜色与位 比照品溶液主斑置与比照品溶置与比照品溶 点一样。液主斑点一样。 液主斑点一样。2供试品与对 2供试品与 2供试品与照品主峰保存时比照品主峰保比照品主峰保间全都。留时间全都。留时间全都。成品 崩解时限min 考察 含量均匀度A+ 工程 含量%异构体%有关物质% 倍 峰 ： % 倍 峰 ： % 倍 峰 ： % 倍峰： %倍 倍峰：% 倍 倍峰：% 倍峰 ： % 峰 ：

21、 % 峰 ： % 倍峰：%倍峰：%倍峰：%倍峰：0倍峰：0倍峰：0单杂：%单 杂 ： %单 杂 ： %总杂：%总杂：%总杂：%检测时间溶出度%试验结果分析及结论：检测结果说明，本品处方设计及工艺条件根本合理， 工艺可行，可以制备出质量均一的产品。制剂稳定性评价选择工艺重现性一批样品进展制剂稳定性评价的考察，重点考察其性状、含量、溶出度、有关物质等项。试验结果见表. 。表.制剂稳定性评价试验结果工程样品5 天10 天性状-1薄膜衣片，除去薄薄膜衣片，除去薄膜高膜衣片显白色衣片显白色温含量-1%有关物质-1倍峰：%倍峰：%倍峰： % 峰：倍峰：%倍%倍峰：% 倍峰：% 倍峰：0倍峰：%倍峰：0单杂

22、：%单杂：%总杂：%总杂：%溶出度-1%性状-1薄膜衣片，除去薄薄膜衣片，除去薄膜高膜衣片显白色衣片显白色湿含量-1%有关物质-1倍峰：%倍峰：%倍峰： % 峰：倍峰：% 倍峰：0单杂：倍%倍峰：% 倍峰：% 倍峰：0 单 杂总杂：%倍峰：%：%总杂：%溶出度-1%性状-1薄膜衣片，除去薄薄膜衣片，除去薄膜光膜衣片显白色衣片显白色照含量-1%有关物质-1倍峰：%倍峰：%倍峰： % 峰 ：倍峰：% 倍峰：% 单 杂总杂：%：倍%倍峰：% 倍峰：% 倍峰：0 单 杂总杂：%倍峰：%：%溶出度-1%检测日期检测工程结果性状薄膜衣片，除去薄膜衣片显白色含量%溶出度%有关物质倍峰：% 倍峰：% 倍峰：%

23、 倍峰：%倍峰：0试验结果分析及结论：单杂：%总杂：%各项考察指标与 0 天比较均无明显变化并与 XXXX 相像，说明选定的处方可行。三批中试放大试验承受处方筛选和工艺争论确定的处方与工艺，中试放大三批，每批 5 万片。依据质量标准草案检测三批中试样品，与 XXXXX 的各项检测结果进展比照。三批中试投料量、工艺参数见表。表XXXXX 片三批中试投料量及工艺参数表95%乙醇纯化水混合时间干混 30 分钟干混 30 分钟干混 30 分钟湿混 30 分钟湿混 30 分钟湿混 30 分钟制粒筛网目18 目18 目18 目数工 艺烘干温度、时间60，90 分钟60，90 分钟60，90 分钟参数整粒筛

24、网目14 目14 目14 目数总混时间30 分钟30 分钟30 分钟压片压力7kg7kg7kg包衣温度404040锅旋转4 转/分4 转/分4 转/分喷浆时间150 分钟150 分钟150 分钟成品数量片468904766748270收率%生产日期试验批号批量50000 片50000 片50000 片处方试验批号单杂：%单杂：%单杂：%溶出度水总杂：%与 XXXX 全都总杂：%与 XXXX 全都总杂：%与 XXXX 全都三批中试质量检测结果见表表XXXXXX 片三批中试质量检测结果表有关物质倍峰：%倍峰：%倍峰：%倍峰： %倍倍峰： %倍倍峰： %倍峰：%峰：%峰：%倍峰：0%倍峰：0%倍峰：

25、0%倍峰：0倍峰：0倍峰：0含量测定%微生物限度检测时间试验结果分析：符合规定符合规定符合规定PH= 醋 酸盐缓冲液PH= 盐 酸溶液PH= 磷 酸盐缓冲液与 XXXX 全都与 XXXX 全都与 XXXX 全都溶出曲线与 XXXX 全都与 XXXX 全都与 XXXX 全都与 XXXX 全都与 XXXX 全都与 XXXX 全都含量均匀度检测结果说明：三批中试样品的质量均一。有关物质检测结果说明：三批中试样品的杂质数量小于 XXXX。溶出曲线检测结果说明：三批中试样品在四种溶出介质中的溶出曲线与 XXX 相像。试验结论：该处方和工艺可行。工艺争论中的主要变更及其相关的支持性验证争论工艺重现性生产设

26、备见附表，中试设备和工艺重现性设备有所转变，中试生产设备见附表。表XXXXX 片工艺重现性生产设备表设备编号设备名称型号生产力量生产厂家XXXX槽型混合机CH-505-30kg/次XXXXXXXX摇摆式颗粒剂WK-9040 kg/次XXXXXXXX热风循环烘箱1015 kg/次XXXXXXXX旋转式压片机ZP-1936 万片/小时XXXXXXXXXXX 式糖衣机BY-405 kg/次XXXXXXXX温控包衣机BYG-4-XXXX表XXXXX片中试生产设备表设备编号设备名称型号生产力量生产厂家XXXX槽型混合机CH-505-30kg/次XXXXXXXX摇摆式颗粒剂YK-9040 kg/次XXXX

27、XXXX热风循环烘箱1015 kg/次XXXXXXXX旋转式压片机ZP-1936 万片/小时XXXXXXXXXXX 式糖衣机BY-405 kg/次XXXXXXXX温控包衣机BYG-4-XXXXXXXXX自动泡罩包装机DPP-250D5-10万片/ 小时XXXX结论：工艺重现性试制和中试生产所用的混合设备、制粒设备、枯燥设备、薄膜包衣的设备有所转变，因此，制备工艺参数也发生了转变。工艺重现性批量为：5000 片，中试生产扩大为 5 万片，中试生产过程如下： 第一步：称取处方量的 XXXXX、乳糖、微晶纤维素、碳酸钙、交联羧甲基纤维素钠，加到 CH-50 型槽型混合机中，混合 30 分钟。其次步：

28、粘合剂的配制：量取处方量 50%的纯化水加热至 7080，称取处方量的羟丙基纤维素，参加热水，边加边搅拌，参加剩余的纯化水，参加聚山梨酯80，搅拌均匀。第三步：分次参加配制好的黏合剂制粒。第四步：枯燥整粒后参加处方量的硬脂酸镁，用三维混合机进展总混，测定中间体含量，压片、包薄膜衣即得。同法制得后两批产品制备过程及结果见表、表。结果分析：以上中试产品按自拟的 XXXX 片质量标准及中间体半成品检验标准检验，结果均符合规定，详见资料：10。说明本品制备工艺稳定可行，质量可控，适合工业化生产。期点途含量杂质溶出度工艺争论代表性批次汇总见表。表XXXXX 片工艺争论代表性批次汇总表批号生产日 生产地

29、规模收率样品用样品质量包装材料/容器（1） 包装材料、来源及相关证明文件：工程包装容器配件包材类型包材生产商双铝包装无包材注册证号包材注册证有效期包材质量标准编号（2） 包材选择依据被仿制样品 XXXX 的包装为双铝包装，我们选择 XXXXX 片的内包装材料也为双铝， 有避光和防潮的作用，与 XXXXX 的内包装材质一样，双铝包装密封性好，携带便利。（3） 所选用包材进展的支持性争论不适用相容性不适用生产 生产商企业名称：XXXXXX 地址：XXXXX ： ：批处方XXXXXX 片批处方见表表XXXXXX 片批处方10 万片成份用量是否过量参加 作用执行标准生产工艺和工艺掌握工艺流程图XXXX

30、XX，此处为制剂生产的整个流程图。此处暂略。工艺描述（1） 称量：称取处方量的 XXXX、乳糖、微晶纤维素、碳酸钙、交联羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、聚山梨酯 80、硬脂酸镁。（2） 粘合剂配制：量取处方量 50%的纯化水加热至 7080，称取处方量的羟丙基纤维素，参加热水，边加边搅拌，参加剩余的纯化水，参加聚山梨酯 80，搅拌均匀。（3） 制软材将称好的 XXXX、乳糖、微晶纤维素、碳酸钙、交联羧甲基纤维素钠，加到槽型混合机中，混合 30 分钟。边搅拌边喷入制备好的粘合剂，加完后连续搅拌 30 分钟。（4） 制粒装上 18 目筛网，用摇摆式颗粒剂制粒。（5） 烘干将湿颗粒平铺在托盘中装入热风

31、循环烘箱中，60烘干 90 分钟。（6） 整粒装上 14 目筛网，用摇摆式颗粒剂整粒。（7） 总混将颗粒参加三维运动混合机中，参加硬脂酸镁，混合 30 分钟。（8） 压片装上 4*10mm 异形冲，调整片重至；调整压力至 68kg，开头压片。（9） 配制包衣液在配制罐中参加称量好的 95%乙醇和纯化水，配制 70%乙醇溶液，启动搅拌机，使液面刚好形成漩涡为宜。将包衣粉平稳撒在漩涡液面上，加料完毕，再持续搅拌 45 分钟，用 120 目筛网过滤。（10） 包薄膜衣将片芯投入包衣锅内，开启热风机，使片芯预热约 10 分钟，开启喷枪，调整雾化压力，使包衣液呈雾化状态喷洒在片芯上没保持出风温度在 40

32、左右，直至薄膜衣完整。（11） 泡罩包装用铝塑泡罩包装机双铝泡罩包装，7 片/板或 14 片/板。（12） 外包装纸盒1 板/盒，1 张说明书/盒； 封条：10 盒/条装箱：20 条/箱。主要的生产设备XXXX 片主要的生产设备一览表设备名称槽型混合机规格型号CH-50产量5-30kg/次生产厂家泰州市天泰制药机械厂摇摆式颗粒剂YK-9040 kg/次XXXX热风循环烘箱1015 kg/次XXXX旋转式压片机ZP-1936 万片/小时XXXXXXX 式糖衣机BY-405 kg/次XXXX温控包衣机BYG-4-XXXX自动泡罩包装机DPP-250D5-10 万片/小时XXXX43S 喷码机XXX

33、XXXXXXXXXXX大生产的拟定规模XXXXX 片注册批规模为 5 万片，拟定大声规模 50 万片，即注册批生产规模的十倍。关键步骤和中间体的掌握XXXXX 片关键步骤及工艺参数掌握范围见附表。支持关键步骤确定的合理性以及工艺参数掌握范围的合理性的争论结果见表 工艺验证和评价。XXXXX 片关键步骤及工艺参数掌握范围见附表表XXXXX 片关键步骤工艺参数及掌握范围表工序工艺参数监控方法掌握标准频次过筛筛网目数复核80 目1 次/批混合时间计时干混 30 分钟， 湿混 30 分钟1 次/批制粒筛网目数复核18 目1 次/批烘干温度显示值6051 次/30 分钟时间计时90 分钟1 次/批整粒筛

34、网目数复核14 目1 次/批总混时间计时30 分钟1 次/批压片压力设定68kg1 次/批包衣热风温度显示值4051 次/30 分钟包衣锅转速设定4 转/分钟1 次/批泡罩包装上加热板温度显示值100101 次/30 分钟下加热板温度显示值100101 次/30 分钟热合板温度显示值160101 次/30 分钟XXXXX 片中间体的质量掌握标准见表表XXXXX 片中间体的质量掌握标准样品取样方法工程检测仪器及方法掌握标准烘干在烘箱中取样水分快速水分测定法35%总混在中转站取样含量HPLC压片在中转站取样外观目测片面平坦光滑、无麻点，无卷边、无裂片片 重异差电子天平称重%脆碎度脆碎度检查法减失重

35、量%包薄膜衣从凉片的不同外观目测色泽均匀、外观光地方取样洁、完整增重电子天平称量约%性状目测薄膜衣片，除去薄膜衣片后显白色成品含 量匀度均紫外分光光度法符合规定包装后取样有 关质物HPLC单杂质% 总杂质%溶出度溶出度检测仪15 分钟含量HPLC95%105%微 生物微生物限度检查法细菌数500 个/g；限度霉菌数50 个/g；大肠埃希菌：不得检出。工艺验证和评价在三批中试样品 6 个月的加速和长期稳定性试验考察后，进展三批工艺验证试验，工艺验证和评价见附件中的工艺验证方案、工艺验证报告和批生产记录。检测依据：XXXXX 片质量标准草案。检测结果：XXXXX 片工艺验证检测结果见表；三批工艺验证成品检测结果见表。表XXXXX 片工艺验证检测结果表样品来源检测 检测结果工程烘干整粒水分%整均度混粒匀颗粒均匀颗粒均匀颗粒均匀总合上中下左右上中下左右上中下 左 右混均匀6.6.6.6.6.度上315833334292106中 下48801左右 5 点 取样 测含量%