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1、最新：膀胱癌的治疗一、。期膀胱癌的治疗0期膀胱癌的标准治疗方案0期膀胱肿瘤患者可以通过多种治疗治愈，即使新肿瘤形成的趋势很高。 在一系列随访至少1年或直至死亡的Ta或T20肿瘤患者中，初始切除后 膀胱癌复发的风险为80%。1 比复发更令人担忧的是进展为肌肉侵袭性、 局部晚期或转移性膀胱癌的风险。虽然低级别肿瘤患者很少出现进展，但 在悬）级别癌症患者中很常见。一项针对125名TaG3癌症患者随访15至20年的系列报道显示， 39%进展为更晚期疾病,而26%死于尿路上皮癌。相比之下,在23例 TaG1肿瘤患者中，没有一人死亡,5%进展。2复发和进展的危险因素 如下:2-6 高级别疾病。存在原位癌。

2、肿瘤大于3厘米。多发性肿瘤。既往膀胱癌病史。0期膀胱癌的标准治疗方案包括：经尿道切除术（TUR）伴电灼，术后立即滴注膀胱内化疗。TUR伴电灼，术后立即滴注膀胱内化疗，然后定期膀胱内滴注BCG 膀胱内卡介苗是治疗降低癌症进展风险的选择，主要用于具有中度或高 风险进展的癌症。6 , 13-15一项比较膀胱内BCG与膀胱内丝裂霉素 (MMC)的随机试验的个体患者荟萃分析报告称，BCG的复发风险降低了 32%，但前提是BCG治疗包括维持期,即定期给予BCG至少1 年(通常为诱导阶段，每周3次治疗，然后每14个月进行16次每周 治疗I 20膀胱内化疗的耐受性优于膀胱内卡介苗。70-19虽然卡介苗 可能不

3、会延长痕病的总生存期，但它似乎提供约20%的完整响应率，从 而减少对挽救性膀胱切除术。21研究表明，膀胱内卡介苗可延缓肿瘤 复发和肿瘤进展。 ,证据(经尿道切除术后立即膀胱内化疗)：2004年对1项随机对照试验(476 , 1名Ta或T7型膀胱癌患者) 进行的荟萃分析比较了单独使用TUR与TUR然后立即膀胱内滴注化疗。 单独使用TUR的复发率为48% ,TUR加膀胱内化疗的复发率为37% OR , 0.61;P .0001 )o单个(OR , 0.61 )或多个(OR , 0.44 )肿瘤患者的复 发风险下降，但65%的多发性肿瘤患者在膀胱内化疗后复发。研究的药物包括表柔比星、MMC、睡替派和

4、叱柔比星。7随后的一项多中心、随机、对照试验证实复发风险降低。一项包含404名 患者的研究报告，TUR后表柔比星的复发率为51%,安慰剂在TUR后 立即的复发率为63% ( P=.04 X然而，在这项研究中，只防止了小的复 发，使人对益处的大小产生了疑问。22同样，另一项多中心、随机、对照试验证实了复发风险的降低。一项包含 305名患者的研究随机分配受试者在TUR后滴注表柔比星或不再治疗, 报告表柔比星组的复发率为62% ,而对照组为77%(P = .016)o 8 表柔比星组复发的风险比为0.56 ( P = .002 )。然而，主要益处见于复发 风险较低的患者。在中度或高风险复发患者中，表

5、柔比星组的复发率为 81% ,而不进行进一步治疗组为85% ( P=.35 X证据(膀胱内卡介苗联合维持性卡介苗治疗)：发表了对2项随机试验(820 , 1名患有Ta或T14膀胱癌的受试者) 的个体患者荟萃分析，该试验比较了膀胱内BCG与膀胱内MMCO 在BCG治疗包含维持成分的试验中，与MMC相比复发风险降低了 32%(P .0001 );与MMC相比，不给予维持性BCG时，BCG与复发风险 增加28%相关。进展或死亡没有差异。发表了一项针对2项随机对照试验(410,23名受试者)的荟萃分析, 该试验比较了膀胱内BCG与MMCO 在中位随访7个月时,67.9%的BCG受试者和44.26%的M

6、MC受试者观 察到进展(P二.08 (当分析仅限于BCG组包含维持成分的试验时，BCG受试者的进展率显着 降低(OR , 0.66;95%置信区间,0.47-0.94;P = .02 )o发表了一项荟萃分析，对700项随机对照试验的已发表结果进行了荟萃 分析，这些试验比较了膀胱内BCG与膀胱内化疗在13例膀胱原位癌患 者中的效果。中位随访时间为3.6年，47%的BCG组没有疾病证据，26%的化疗组没 有疾病证据。在这项荟萃分析中，BCG在预防复发方面优于MMC ,只有当维持BCG 是治疗的一部分时。一项对照试验评估了 384名随机分配到诱导膀胱内BCG或诱导膀胱内 BCG组，然后进行维持膀胱内

7、BCG组的患者。24无维持BCG的中位无复发生存期为36个月，维持组为77个月（P .0001 %诱导组疾病恶化的风险（进展为T2或更严重的疾病，使用膀 胱切除术,全身化疗或放疗）在诱导组中大于维持组（P=.O4 ）o诱导组的5年总生存率为78% ,而维持组为83%，但这种差异无统计学 意义。卡介苗与显著毒性风险有关，包括卡介苗败血症导致的罕见死亡。与MMC 相比，BCG产生更多的局部毒性（BCG为44% , MMC为30% ）和全身 副作用（BCG为19% , MMC为12%1由于担心副作用和毒性,BCG通 常不用于进展为更晚期疾病风险较低的患者。6 , 23证据（膀胱内BCG的两个疗程）：

8、可能需要两次非连续的6周BCG疗程才能获得最佳反应。25在1 周BCG疗程后进行3个月评估的T6肿瘤患者和在第二个6周BCG 疗程后持续存在的Tis患者发生肌肉浸润性疾病的可能性很高，应考虑进 行膀胱切除术。18,25, 26TUR伴电灼，术后立即滴注膀胱内化疗，然后膀胱内化疗睡替帕、丝裂霉素、多柔比星或卡介苗的膀胱内治疗最常用于多发性肿瘤 或复发性肿瘤患者，或作为TR后高危患者的预防措施。27, 28证据（膀胱内化疗）：三项随机对照试验的荟萃分析将单独TUR与TUR后膀胱内化疗进行比 较，报告辅助治疗与复发时间的统计学显着增加有关。在生存或预防进展 为侵袭性疾病或转移方面没有显示出任何优势。

9、29-31 一项对八项研究的分析共涉及1 ,609名患者，报告称膀胱内化疗可将1年复发风险降低38% ,70年复发风险降低多达3% ,具体取决于使用的 药物。30另一项对共招募11 ,3名患者的703项研究的分析报告称,44年复发率降低了 1%o 30一项针对2 ,535名患者参加六项不同随机对照试验的早期研究报告称， 复发风险降低，但在进展为更晚期疾病或生存期的风险方面没有显着益处。 29节段性膀胱切除术（很少有指征）节段性膀胱切除术很少有指征。32它仅适用于少数患者，因为膀胱癌倾 向于累及膀胱粘膜的多个区域，并且发生在无法节段切除的区域。止匕外, 膀胱切除术（无论是节段性还是根治性）通常不

10、适用于TO膀胱癌患者。 33 , 34广泛或难治性浅表肿瘤特定患者的根治性膀胱切除术根治性膀胱切除术用于广泛或难治性浅表肿瘤的特定患者。35-43对于 进展风险高的患者，通常是BCG膀胱内治疗后复发性高级别肿瘤并伴有 原位癌的患者，应考虑行根治性膀胱切除术。其他危险因素包括多个肿瘤 和大于3 cm的肿瘤。某些非肌层浸润性膀胱癌患者面临癌症进展和死亡的巨大风险。证据（根治性膀胱切除术）：一项针对307年代参加膀胱内BCG研究的1980名患者的分析报告 称，在85名T1复发患者中，有60名至少进展为II期疾病。T1复 发五年后，71%的患者病情进展,48%的患者死于癌症。44相比之下，在589年至

11、1992年间接受BCG治疗的2004名患者中，65 例T120复发患者中有1例接受了立即膀胱切除术。在所有T1复发患者 中，28%进展为更晚期疾病，31 %死于癌症。虽然这些数据证实，膀胱内 卡介苗后复发性癌症的患者面临死于疾病的巨大风险，但它们并没有提供 强有力的证据表明立即膀胱切除术可以降低死亡或进展的风险。44目前的临床试验使用我们的高级临床试验搜索来查找NQ支持的癌症临床试验，这些试验 现在正在招募患者。检索范围可以通过试验地点、治疗类型、药物名称和 其他标准来缩小。还提供有关临床试验的一般信息。三、U期和in期膀胱癌的治疗II期和in期膀胱癌的标准治疗方案II期膀胱癌和in期膀胱癌的

12、标准治疗方案包括：根治性膀胱切除术。新辅助联合化疗，然后进行根治性膀胱切除术。根治性膀胱切除术，然后进行辅助化疗或免疫治疗。外照射放疗（EBRT）联合或不联合化疗。节段性膀胱切除术（在特定患者中）o经尿道切除术（TUR）伴电灼（在特定患者中、肌肉浸润性膀胱癌最常见的治疗方法是根治性膀胱切除术和放射治疗。随 机对照试验没有强有力的证据来确定手术或放疗是否更有效。有强有力的 证据表明，这两种疗法与化疗联合使用时都会更有效。支持其有效性的最 高证据的治疗方法是根治性膀胱切除术，先进行基于顺粕的多药化疗和放 疗联合化疗。根治性膀胱切除术 根治性膀胱切除术是II期和III期膀胱癌的标准治疗选择，如果在之

13、前 进行基于顺粕的多药化疗，其延长生存期的有效性就会提高。1-4根治性 膀胱切除术伴有盆腔淋巴结清扫术，包括切除男性膀胱、膀胱周围组织、 前列腺和精囊，女性切除子宫、输卵管、卵巢、阴道前壁和尿道。5 -8根 治性膀胱切除术后结局的研究表明，切除更多而不是更少淋巴结的患者的 生存率更高;这是否代表切除额外淋巴结或分期迁移的治疗益处尚不清楚。 9没有随机对照试验评估在这种情况下淋巴结清扫术的治疗益处。根治性膀胱切除术是一项重大手术，在卓越中心进行的围手术期死亡率为 2%-3%o 6-8术后并发症包括肠梗阻。大多数男性在根治性膀胱切除术 后出现勃起功能障碍;手术后的性功能障碍在女性中也很常见。10-

14、12一项针对27名接受根治性膀胱切除术的女性的研究报告，45%的患者 性高潮能力下降，41名女性的润滑能力下降，37%的女性下降，22%的 女性下降。只有不到一半的人能够成功进行阴道，大多数人报告说手术后 对性生活的满意度下降。12研究表明，一些男性可以进行保留性功能的 根治性膀胱切除术。此外，新形式的尿路改道可以消除对外部尿路矫治器 的需求。13-16在单一机构的回顾性分析中发现总体健康状况良好的老年患者（270岁） 在根治性膀胱切除术后的临床和功能结果与年轻患者相似。17然而，根治性膀胱切除术后，肌肉浸润性疾病患者仍然存在大约30%-40% 的复发风险，即使在卓越中心也是如此。6-8据报道

15、，五年总生存率（OS ） 为50%至60%，但这些比率因癌症分期而异。4在一项前瞻性随机试 验中，与单独根治性膀胱切除术相比，在根治性膀胱切除术中增加术前放 疗并没有带来任何生存优势。18新辅助联合化疗后进行根治性膀胱切除术由于膀胱癌通常伴有远处转移而复发，因此在膀胱切除术之前或之后进行 全身化疗已被评估为改善结局的一种手段。膀胱切除术前进行化疗（即新 辅助化疗）可能优于术后治疗，因为化疗后肿瘤分期降低可能会增强可切 除性;隐匿性转移性疾病可尽早治疗;化疗的耐受性可能更好。目前，支持 术前化疗的证据比支持术后化疗的证据要强得多。证据（新辅助联合化疗后根治性膀胱切除术）：由医学研究委员会和欧洲癌

16、症研究与治疗组织进行的一项术前化疗对照 试验随机分配了 976名局部晚期（T3或T4a ）或高级别肌浸润性（T2 ） 膀胱癌患者，在接受三个周期的新辅助顺粕、长春花碱和甲氨蝶岭之前立 即接受确定性治疗或确定性治疗。19 , 20在这项研究中，确定性治疗包 括根治性膀胱切除术（n = 428 ）,放射治疗（n = 403 ）或术前放射治疗 后根治性膀胱切除术（n = 661在仍然存活的患者的中位随访时间为8.0年时，随机分配接受新辅助化疗 的组OS显著更高（风险比HR , 0.84;95%置信区间CI , 0.72-0.99;P= .037 ）。与单独使用确定性治疗相比，新辅助化疗的生存获益使6

17、年（3% vs 56% 1 50 年（5% vs 49% ）和 43 年（10% vs 36% ）存活的可能 性绝对增加30%。注二证据等级A20西南肿瘤学组进行的一项随机研究比较了 317例T2期至T4a期膀胱 癌患者在膀胱切除术前与单独膀胱切除术之间给予新辅助顺粕、甲氨蝶岭、 长春碱和多柔比星的三个周期。21研究表明，接受新辅助化疗组的5年生存率为57%，单独接受膀胱切除术 治疗组的43年生存率为06% ,这是边缘统计学意义的差异（分层对数秩 检验的双侧P值二.%没有死亡与新辅助化疗相关，接受立即手术的患者和接受术前化疗的患者 术后并发症的发生率或严重程度没有差异。82%的术前化疗患者和8

18、1 %的 单独膀胱切除术患者按计划进行膀胱切除术。这项研究提供的证据表明， 术前化疗不会阻止患者接受膀胱切除术，也不会增加围手术期并发症的风 险。接受新辅助化疗的患者中有85%在手术时有病理完全缓解，5%达到病理 完全缓解的患者在 岁时存活。一项针对2项新辅助化疗随机试验的荟萃分析（包括688, 13例患者 的更新数据）显示，基于顺柏的联合化疗与死亡风险显著降低5%相关， 并使45年生存率从50%提高到016% （ P=.2 ），在meta分析中， 新辅助单药顺粕与任何生存获益无关。随后的荟萃分析评估了几乎相同的数据（11项随机对照试验共招募了 2 , 605名患者），并得出了相似的结论。当分

19、析仅限于使用基于顺粕的多药 化疗的6项试验时，与单独膀胱切除术相比，新辅助化疗在5年OS率方 面有 5.56%的绝对获益（5.50%对 006%;P = .4 纳入这些研究的大多数患者接受顺粕、甲氨蝶岭和长春花碱联合或不联合 多柔比星。目前尚不清楚顺粕加吉西他滨的双联方案在术前给药时是否有 任何益处,也没有任何证据表明基于卡笆的化疗方案有益。基于这些发现，术前基于顺粕的联合化疗，然后根治性膀胱切除术是适合 化疗且优先考虑最大化生存率的肌层浸润性膀胱癌患者的标准治疗选择。根治性膀胱切除术，然后进行辅助化疗或免疫治疗辅助化疗许多试验已经研究了根治性膀胱切除术后给予化疗是否可以改善无进展 生存期（P

20、FS ）和OS。尽管一些试验显示术后顺柏化疗对PFS有益，但 这些试验往往规模较小且把握度不足，并且没有试验证明对OS有说服力 的益处。证据（辅助化疗）：一项系统评价和荟萃分析评估了 945项随机对照试验，纳入了 22名患 者。使用了各种不同的基于顺粕的化疗方案。注二证据等级A2 该分析报告了接受辅助化疗的患者显著的OS获益（HR , 0.77;95%CI , 0.49-0.99 )oTUR与电灼。TUR伴电灼，术后立即滴注膀胱内化疗，然后定期膀胱内滴注卡介苗（BCG%TUR伴电灼，术后立即滴注膀胱内化疗，然后进行膀胱内化疗。节段性膀胱切除术（很少指征X根治性膀胱切除术（罕见、高度选择的广泛或

21、难治性浅表高级别肿瘤患者X经尿道切除术（TUR）伴电灼，术后立即滴注膀胱内化疗TUR和电灼是最常见的和保守的管理形式。仔细监测后续膀胱肿瘤进很重要。由于大多数膀胱癌在TUR后复发，因此通常在TUR后立即 进行膀胱内滴注化疗。许多随机对照试验评估了这种做法，对七项试验的 荟萃分析报告说，单次膀胱内化疗使复发几率降低了 39%（比值比，OR 0.61;P .0001 ）07,8然而，尽管单次滴注化疗可降低多发性肿瘤患者 的复发率，但大多数患者仍会复发。因此，对于这些患者来说，这种治疗 本身是不够的。一个回顾性系列探讨了价值在第一次TR后2至6周内进行第二次 TUR。9证据级别C3对38例Tis或T

22、a患者进行了第二次TUR检 查疾病显示，24例患者（1%）有固有层侵犯（T8 ）, 2例患者有固 有层浸润（T9 ）患者（% ）有肌肉侵犯（To 1 此类信息可能会更改这些患者的明确管理选择。具有广泛多灶性复发性 疾病和/或其他不良预后特征的患者需要更多积极的治疗形式。无病生存期（DFS ）获益相似（HR, 0.66;95%CI , 0.45-0.91 辅助免疫治疗证据（辅助免疫治疗）：一项随机对照试验在709例接受根治性膀胱切除术的病理性T3、T4或 淋巴结阳性肌肉浸润性尿路上皮癌患者中比较了纳武利尤单抗与安慰剂。 值得注意的是，该试验中的患者要么接受了术前基于顺柏的化疗，要么拒 绝术后基于

23、顺粕的化疗，要么被认为不适合基于顺粕的化疗。注二三证 据级别B23当中位随访20个月时，OS没有差异。据报道,PD-L1表达高的患者DFS （主要终点）存在显著差异。纳武利尤 单抗组的中位DFS为20.8个月（95%。, 16.5-27.6 ）,安慰剂组为10.8 个月（95%。，83-13.9 接受纳武利尤单抗治疗的患者的6个月DFS 率为 74.9% 接受安慰剂的患者为 60.3% HR ,0.70;98%CI ,0.55-0.90 然而,对于PD-L1表达低（1% ）的患者没有显著益处。纳武利尤单抗组3.42%的患者和安慰剂组7.36%的患者出现8级或更高的 不良事件。纳武利尤单抗组有1

24、7.9%的患者和安慰剂组7.2%的患者出现 高级别治疗相关不良事件。最常见的不良事件是瘙痒、疲劳和腹泻，而最 常见的高级别不良事件是脂肪酶或淀粉酶升高、腹泻、结肠炎和肺炎。纳 武利尤单抗组的两名患者死于肺炎，一名患者死于肠穿孔。操作系统（辅助端点）的数据不成熟。EBRT联合或不联合化疗确定性放疗是一种标准选择，可使5年生存率达到约30%-40%。24 当同时进行放射治疗和化疗时，效果更好。然而，虽然在放疗中加用化疗 已被证明可以降低局部复发率，但尚未证明它可以增加生存率、降低死亡 率或改善生活质量。大多数使用联合化疗和放疗的膀胱保留方案都遵循相对复杂的算法。在膀 胱肿瘤的初始期TUR之后，患者

25、接受重复的TUR ,以最大限度地切除肿 瘤。然后对患者进行同步放化疗，剂量约为40 Gy ,然后重复膀胱镜检查 和活检以评估残留癌症。如果通过组织病理学检测到残留癌症，则判断放 化疗失败，建议患者接受根治性膀胱切除术。如果40 Gy处的活检是良 性的,则放化疗完成至约65 Gy的剂量。通过确定性放疗，孤立病变且无原位癌或肾积水的患者效果最佳放疗后，大约50%的患者在治疗期间出现排尿困难和尿频，治疗后数周 消退，15%的患者报告肠道急性毒性作用。尚未进行直接比较保留膀胱放化疗方法与根治性膀胱切除术的随机试验; 因此，这两种治疗方法的相对有效性是未知的。证据（EBRT联合或不联合化疗）：TUR后进

26、行放化疗一项多中心in期试验将360名肌肉浸润性膀胱癌患者随机分配到使用 氟尿口密咤和丝裂霉素进行同步化疗的放疗组。24放化疗组的两年局部区域DFS更高;67% vs 54%;人力资源,0.68;95%置 信区间，0.48-0.96;P = .03%放化疗组的5年OS率为48% ,放疗组为 35%，但差异无统计学意义（P=.16X同样，使用其他化疗方案（例如单独使用顺粕或联合氟尿嚏咤）的同步放 化疗报告了 5%-50%的患者60年OS率为40%-45% , 25%-% 的患者膀胱完整生存率，这一数字高于单独放疗研究中通常报告的数值。 TUR后进行放化疗在一些非随机研究中，接受膀胱保留治疗（即，

27、尽可能多的肿瘤初始TUR , 然后同时进行放化疗）的患者中有50%或更多在5岁时存活，其中75% 的幸存者膀胱完整。26-28放射治疗和化疗一项随机对照试验将99名膀胱T2至T4b尿路上皮癌患者随机分配 到放射治疗组,联合或不联合三个14天周期的顺粕（100 mg/m ） 2 在第1天工患者及其医生选择放射治疗是确定性的还是作为膀胱切除术 前治疗进行的。盆腔复发率降低（多变量回归模型HR , 0.50;90%CI , 0.29-0.86;P = .036 ），但远处转移或OS的发生没有差异。接受确定性放 疗和膀胱切除术前放疗的患者盆腔复发的减少相似。29新辅助化疗后放化疗在一项III期研究（R

28、TOG-8903 ）中，放射治疗肿瘤学小组评估了在同 时使用顺粕和放疗之前添加两个周期的新辅助甲氨蝶岭、顺粕和长春碱的 潜在益处。与单独放化疗相比，新辅助化疗与血液学毒性作用增加有关, 并且在反应率、无远处转移或OS方面没有改善。30 节段性膀胱切除术（特定患者）节段性膀胱切除术仅适用于非常选定的患者。1没有比较节段性膀胱切 除术与根治性膀胱切除术的随机对照试验。只有尿道腺癌患者才常规接受 节段性膀胱切除术治疗。这些肿瘤通常是发生在膀胱圆顶的粘液性腺癌, 通过膀胱圆顶和脐部残余物（包括脐带）的整体切除术进行治疗。31 -34TUR伴电灼（在特定患者中）在一些患者中，11期膀胱癌可以通过TR控制

29、，但更积极的治疗形式通常 由复发性肿瘤或肿瘤的大尺寸，多病灶或未分化分级决定。目前的临床试验使用我们的高级临床试验搜索来查找NQ支持的癌症临床试验，这些试验 现在正在招募患者。检索范围可以通过试验地点、治疗类型、药物名称和 其他标准来缩小。还提供有关临床试验的一般信息。四、IV期膀胱癌的标准治疗方案T4b、NO、MO病患者的标准治疗选择T4b、NO、MO病患者的治疗选择包括:单独化疗。根治性膀胱切除术。根治性膀胱切除术，然后进行化疗。单独根治性膀胱切除术。外照射放疗（EBRT）联合或不联合化疗。尿改道或膀胱切除术以缓解症状。单独化疗基于顺柏的联合化疗方案是IV期膀胱癌的标准治疗方案。2-6在随

30、机对 照试验中，唯一被证明可以延长生存期的化疗方案是甲氨蝶岭、长春花碱、 多柔比星和顺柏（MVAC ）;高剂量MVAC;以及顺柏、甲氨蝶岭和长春花 碱（CMV 在一项随机对照试验中，将吉西他滨加顺粕（GC ）与MVAC 进行了比较，报告了缓解率或生存率的差异。值得注意的是，体能状态良 好且仅有淋巴结疾病的患者在MVAC GC下实现持久完全缓解的比率较 低但显著。例如，在比较MVAC与GC的大型随机对照试验中，仅淋巴结 疾病患者的5年总生存率（OS ）为20.9%。7一项随机对照试验从未证明单药顺粕和不包括顺粕的多药方案可提高生 存率。对于不适合使用基于顺粕的多药化疗方案的患者，尚无可延长生存

31、期的方案;然而，许多方案已显示出放射学上可测量的反应。这些药物包括卡粕加紫杉醇、8卡钳加吉西他滨、9-11紫杉醇加吉西他 滨、12-14单药吉西他滨15, 16和单药紫杉醇。17-19卡粕、甲氨蝶 岭和长春花碱的方案;卡粕、表柔比星、甲氨蝶岭和长春花碱;紫杉醇、吉 西他滨和卡粕已被研究，但未被广泛使用。20-23证据（单独化疗）:一项随机对照试验在220名患者中比较了 MVAC与多西他赛加顺粕， 结果显示MVAC与更长的OS相关（中位生存期分别为14.2个月和 93 个月;P = .026 ）024一项将MVAC与顺铀、环磷酰胺和多柔比星进行比较的随机试验显示, 缓解率和中位生存率有所改善（4

32、8周vs 36周;P = .003 ）与MVAC方 案。25一项比较MVAC与单药顺伯治疗晚期膀胱癌的随机试验结果也显示， MVAC在缓解率和中位生存期方面均有显著优势（分别为12.5个月vs 8.2 个月;P = .002、26一项多中心随机对照试验在214名患者中比较了 CMV与甲氨蝶岭加 长春花碱（不含顺钳死亡的相对风险为0.68（ 95%置信区间CI ,0.51- 0.90;P = .0065 ）赞成CMVO CMV组的中位生存期为7个月，甲氨蝶岭 加长春花碱组的中位生存期为4.5个月。27欧洲癌症研究和治疗组织（EORTC ）进行了另一项随机试验研究了 263 名晚期膀胱癌患者，并评

33、估了每2周使用粒细胞集落刺激因子（G-CSF ） 的高剂量强度MVAC方案与每4周给药一次的经典MVAC方案的疗 效。28尽管在中位随访3.2年时OS无显著差异(风险比HR , 0.80;95%CI , 0.60-1.06;P = .122 ),中位随访7.3年的更新报告显示 高剂量强度MVAC 方案与 OS 改善相关(HR , 0.76;95%CI, 0.58-0.99;P = .042 ), 5 年生 存率为22% ,而接受经典MVAC方案治疗的患者为14%。高剂量强度MVAC方案也与更高的缓解率相关72%vs 58%;P = .016), 改善了中位无进展生存期(PFS )( 9.5个月

34、vs 8.1个月;P = .017),中性 粒细胞减少性发热减少(10% vs 26%;P .001 ),尽管只有19%接受 经典MVAC方案治疗的患者接受了 G-CSF0注二八证据等级A28基 线预后因素的不平衡(即，在随机分配到高剂量MVAC方案的1例患者 中发现内脏转移,在37例被分配到经典MVAC方案的患者中发现内脏转 移)可能是这些结果的部分原因。吉西他滨加顺粕。在一项多中心、随机、III期试验中，在405名晚期或转移性膀胱癌患者 中比较了 GC与MVAC方案,GC产生了反应率、进展时间和0S( HR , 1.04;95% CI, 0.82-1.32;P = .75 )与 MVAC

35、相似，但 GC 具有更好的安 全性，并且比MVAC耐受性更好。虽然这项研究并非旨在显示两种方案的等效性，但GC的相似疗效和降低 的毒性作用使其成为可能无法耐受MVAC方案的患者的合理选择。注二 九证据等级A29根治性膀胱切除术IV期疾病患者累及盆腔器官直接延伸或转移至区域淋巴结，可行根治性 膀胱切除术联合盆腔淋巴结清扫术。30-32膀胱切除术期间淋巴结清扫 的程度存在争议30,因为没有前瞻性试验的数据表明淋巴结清扫术的结 局有所改善。由于T4b肿瘤通常不能完全切除，并且淋巴结转移通常预示 着远处微转移，因此局部晚期膀胱癌患者通常在手术前接受化疗，目的是 促进切除和消除微转移性疾病。尽管有数据支

36、持术前化疗治疗临床II期和 III期疾病，但IV期疾病患者被排除在大多数研究其作用或术前化疗的临 床试验之外。外照射放疗（EBRT）联合或不联合化疗确定性放疗联合或不联合化疗，主要在局部晚期（T2-T4）疾病患者中 进行评估，似乎对局部淋巴结转移患者的治愈潜力很小。33 , 34有淋巴 结转移证据的患者通常被排除在放疗的III期试验之外。35 , 36尿改道或膀胱切除术以缓解缓解对于化疗的候选者，不仅为了缓解泌尿系统症状，而且为了保留肾功能, 可能需要尿改道。任何T、任何N、M1疾病患者的标准治疗选择任何T、任何N、M1疾病的患者的标准治疗选择包括：单独化疗或作为局部治疗的辅助治疗。 免疫疗法

37、。用于姑息治疗的EBRT。尿改道或膀胱切除术以缓解症状。单独化疗或作为局部治疗的辅助治疗基于顺粕的联合化疗方案是能够耐受IV期膀胱癌的患者一线治疗的标 准治疗。2-6在随机对照试验中，唯一被证明可以延长生存期的化疗方案 是MVAC、剂量密集MVAC和CMVO在一项随机对照试验中，将GC与 MVAC进行了比较，两种方案均未与缓解率或生存率的统计学显着差异相 关。这两种方案通常被认为是等效的，但从未在非劣效性试验中进行比较。 值得注意的是，体能状态良好且仅有淋巴结疾病的患者在MVAC或GC下 实现持久完全缓解的比率较低但显著。例如，在比较MVAC与GC的大型 随机对照试验中，仅淋巴结疾病患者的5年

38、OS为20.9%。7在一项随 机对照试验中比较了剂量密集MVAC和标准剂量MVAC ,剂量密集 MVAC与更长的生存期有关。一项随机对照试验从未证明单药顺治和不包括顺钳的多药方案可提高生 存率。对于不适合使用基于顺粕的多药化疗方案的患者，尚无可延长生存 期的方案;然而，许多方案已显示出放射学上可测量的反应。这些药物包括卡粕加紫杉醇、8卡伯加吉西他滨、9-11紫杉醇加吉西他 滨、12-14单药吉西他滨15, 16和单药紫杉醇。17-19卡粕、甲氨蝶 岭和长春碱的方案;卡治、表柔比星、甲氨蝶岭和长春花碱;紫杉醇、吉西他滨和卡钳已被研究，但未被广泛使用。20-23正在进行的研究正在评估新的化疗组合。

39、证据(化疗)：一项将MVAC与顺粕、环磷酰胺和多柔比星进行比较的前瞻性随机试验 显示，缓解率提高，中位生存期延长(48周vs 36周;P = .003 )与MVAC 方案。25一项比较MVAC与单药顺粕治疗晚期膀胱癌的随机试验结果也显示， MVAC在缓解率和中位生存期方面均有显著优势(分别为12.5个月vs 8.2 个月;P = .002 1 26一项多中心、随机、对照试验在214名患者中比较了 CMV与甲氨蝶岭 加长春花碱而不使用顺伯。死亡的相对风险为0.68( 95%CI,0.51-0.90;P =.0065 )赞成CMV。CMV组的中位生存期为7个月，而甲氨蝶岭加长 春花碱组的中位生存期

40、为4.5个月。27EORTC进行了另一项随机试验，研究了 263名晚期膀胱癌患者，并评估 了每2周给予一次高剂量强度MVAC方案与每4周给予一次的经典 MVAC方案的疗效。28尽管在中位随访3.2年时OS无显著差异(HR ,0.80;95%CI,0.60-1.06;P=.122),中位随访7.3年的更新报告显示,高剂量强度MVAC方案与 OS改善相关(HR ,0.76;95%CI ,0.58-0.99;P = .042 ) ,5 年生存率为 22% ,证据(TUR伴电灼，术后立即滴注膀胱内化疗):2004年对1项随机对照试验(476 , 1名患有Ta期或T7期膀胱癌 的受试者)进行的一项荟萃分

41、析比较了单独使用TUR与TUR ,然后立即 膀胱内滴注化疗。单独TUR的复发率为48% , TUR加膀胱内化疗的复发率为37% ( OR, 0.61;P .0001 )o单个(OR , 0.61 )或多个(OR , 0.44 )肿瘤患者的复 发风险下降，但65%的多发性肿瘤患者在膀胱内化疗后复发。研究的药物包括表柔比星、丝裂霉素(MMC1 口塞替派和毗柔比星。随后的一项多中心随机对照试验证实复发风险降低。一项包含404名患 者的研究报告，TUR后表柔比星的复发率为51%,安慰剂在TUR后立 即的复发率为63%( P = .041然而，在这项研究中，只防止了小的复发， 使人对益处的大小产生了疑问

42、。10同样，另一项多中心随机对照试验证实复发风险降低。一项包含305名 患者的研究将受试者随机分配到TUR后滴注表柔比星与不进一步治疗, 报告表柔比星组的复发率为62% ,对照组为77%(P = .016X 8 表柔比星组复发的风险比为0.56 ( P = .002 )0然而,主要益处见于复发 风险较低的患者。在中度或高风险复发患者中，表柔比星组的复发率为 81% ,而不进行进一步治疗组为85% ( P-35 TUR伴电灼，术后立即滴注膀胱内化疗，然后定期膀胱内滴注BCG 膀胱内卡介苗是治疗降低癌症进展风险的选择，主要用于具有中度或高 风险进展的癌症。6 , 11-13一项针对随机试验的个体患

43、者荟萃分析比较 而接受经典MVAC方案治疗的患者为14%。高剂量强度MVAC方案也与更高的缓解率相关72% vs 58%;P = .016), 中位PFS改善(9.5个月对8.1个月；P = .017),中性粒细胞减少性发热 减少(10% vs 26% , P .001 ),尽管只有19%接受经典MVAC方案 治疗的患者接受过G-CSFO注二八证据等级A28基线预后因素的不平 衡(即，在随机分配到高剂量MVAC方案的1例患者中发现内脏转移， 在37例被分配到经典MVAC方案的患者中发现内脏转移)可能是这些结 果的部分原因。吉西他滨加顺粕：在一项多中心随机III期试验中，在405例晚期或转移性膀

44、胱癌患者中比 较了 GC与MVAC方案,GC产生了反应率，进展时间和OS ( HR , 1.04;95%CI, 0.82-1.32;P = .75 )与 MVAC 相似，但 GC 具有更好的安 全性，并且比MVAC耐受性更好。虽然这项研究并非旨在显示两种方案的等效性，但GC的相似疗效和降低 的毒性作用使其成为可能无法耐受MVAC方案的患者的合理选择。注二 九证据等级A29其他在转移性膀胱癌中显示出活性的化疗方案包括单药紫杉醇、单药吉西 他滨、培美曲塞单药、卡粕联合吉西他滨或紫杉醇以及吉西他滨联合紫杉 醇。没有III期试验证明二线化疗对生存率或生活质量有益处。9,12, 14 , 15 , 23

45、 , 37-49正在进行的研究正在评估新的化疗组合。免疫疗法免疫疗法已成为IV期膀胱癌患者的替代治疗方法。临床试验显示，具有 抗程序性死亡-1 （ PD-1 ）或抗程序性死亡配体1 （ PD-L1 ）活性的免 疫检查点抑制剂对既往接受过笆类化疗或不适合粕类化疗的患者具有尿 路上皮癌活性。50-54目前有几种不同的代理获得批准;然而，帕博利珠 单抗是生存率方面证据水平最高、数据最多的药物。帕博利珠单抗帕博利珠单抗是一种与PD-1结合的人源化单克隆抗体。在既往接受粕类 化疗的患者中，与二线化疗相比，帕博利珠单抗已被证明可延长OS。因 此，帕博利珠单抗已被美国食品和药物管理局（FDA ）批准用于属于

46、以下 三类之一的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者：顺笆不合格,并且具有表达PD-L1的肿瘤（综合阳性评分CPS至少为 10% X顺粕和卡柏不合格。柏类化疗后疾病进展。值得注意的是，在2018年，FDA发布了关于两项正在进行的一线治疗试 验的初步数据的警报，这些试验将pembrolizumab或atezolizumab与 顺粕或卡粕为基础的治疗进行了比较。数据显示，免疫疗法与PD-L1低表 达患者的生存期较短有关。因此，对标签进行了修订，将这两种药剂的使 用限制在上述三类。证据（帕博利珠单抗）：在一项开放标签、国际、随机、对照的III期试验(NCT02256436 )中， 帕博利珠单抗(200 m

47、g，静脉注射IV,每21天一次)与二线化疗(研 究者选择紫杉醇、多西他赛或长春氟宁)在粕类化疗后疾病进展的患者中, 帕博利珠单抗组的中位OS更长(10.3个月vs 7.4个月;人力资源， 0.73;95% 置信区间，0.59-0.91 )o 55在PD-L1 CPS至少为10%的患者中，帕博利珠单抗组的中位OS为8.0 个月，而化疗组为 5.2 个月(HR , 0.57;95%CI , 0.37-0.88 1帕博利珠单抗组12个月时的PFS率为16.8%( 95%CI ,12.3%-22.0% ), 化疗组为 6.2% ( 95%CI, 3.3%-10.2% )0帕博利珠单抗组的客观缓解率为21.1% ,化疗组的客观缓解率为11,4%0 在有反应的患者中，帕博利珠单抗的中位缓解持续时间超过18个月，而 化疗的中位反应持续时间为4.3个月。与化疗相比，帕博利珠单抗的治疗相关不良事件发生率较低(60.9% vs 90.2% ),高级别不良事件发生率较低(15.0% vs 49.4% )0帕博利珠单抗 最常见的不良事件是瘙痒、疲劳、恶心、腹泻和食欲下降。55证据等级 A1在一项单臂II期试验(NCT