：甲状腺激素及其受体激动剂在脂肪肝治疗中的作用.docx

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1、最新：甲状腺激素及其受体激动剂在脂肪肝治疗中的作用非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)简称脂肪肝，是肝硬化、肝癌和肝移植的重 要原因。全球成年人NAFLD患病率高达25%以上，且仍呈现上升趋势。 脂肪肝的发病机制的经典理论是二次打击学说，第一次打击是指胰岛素抵 抗(IR)引起肝脏脂肪堆积过多，在此基础上发生第二次打击，肝脏氧化应 激、线粒体功能障碍及脂质过氧化，进而导致信号通路受损、肝细胞损伤、 炎症、纤维化等。除此之外，肠道菌群、遗传、环境以及饮食因素和糖脂 代谢紊乱等也参与NAFLD的发病。大量研究表明甲状腺激素(TH)在肝脏 脂质代谢和胰岛素抵抗过程中起着重要的作用，甲状腺激素受体激动剂有

2、望成为治疗NAFLD的新型药物。一、甲状腺激素水平与NAFLD发病相关NAFLD发生与脂质及糖代谢紊乱密切相关，而甲状腺激素(TH)在调控糖 代谢和脂质代谢中发挥重要作用，并且肝脏既是TH代谢的主要场所和在 外周进行脱碘的主要部位，也是合成甲状腺激素结合蛋白、结合前蛋白的 主要器官。一些研究发现甲状腺功能减退患者NALFD患病率增高，且甲 状腺功能减退程度越重其NAFLD存在的可能性越大；同样一些研究表明 NALFD患者甲状腺功能减退患病率增加。现有研究表明TH与胰腺功能密切相关，胰腺的正常发育需要适当的TH浓度，TH对胰腺的影响从胎儿时期开始就一直存在。甲状腺功能异常可能 直接导致胰腺损伤。

3、甲状腺功能亢进会引起大鼠胰腺细胞的氧化应激，谷 胱甘肽降低，胰岛素分泌受损和0细胞量减少，并且甲亢患者循环胰岛素 的半衰期缩短。甲状腺功能减退症时胰腺移田胞功能障碍、B细胞数量减少和葡萄糖激酶活性降低，此时胰岛素减少，游离脂肪酸(FFA )从脂肪组织到肝脏的转运增加。也有研究表明甲状腺功能减退哺乳期大鼠母亲可导 致其后代糖耐量试验血糖升高、胰岛素抵抗加重以及胰岛直径减小。此外, 研究发现左旋甲状腺素治疗可以改善胰岛敏感性。在胰岛素抵抗状态下脂 质合成增加，脂肪酸分解抑制作用减弱，导致肝脏内甘油三酯聚集，进而 导致肝脏损伤、炎症及纤维化，肝脏脂质积累也会反过来加重胰岛素抵抗, 两者之间形成恶性循

4、环。二、甲状腺素及其代谢物在NAFLD治疗中的作用由于NAFLD的病因和发病机制存在高度异质性，至今尚缺乏有效治疗手 段，现有的主要治疗方式为减肥和改善胰岛素抵抗，预防和治疗代谢综合 征(MetS)、2型糖尿病(T2DM)及其相关并发症。大量证据表明NAFLD与 TH密切相关，甲状腺激素受体可能是NAFLD的治疗靶点。近几年研究表 明TH其代谢物以及THR-B激动齐J是NAFLD潜在的治疗药物。左旋甲状腺素(LT4)，也叫合成T4或353,5-四碘-L-甲状腺素，是TH的 合成形式，用于患有甲状腺疾病患者的激素替代治疗。一项涉及33名明 显亚临床甲状腺功能减退症(SCH)患者和330名轻度SC

5、H患者的研究表 明，对于患有SCH的NAFLD患者适当补充左旋甲状腺素后NAFLD患 病率和血清肝酶水平降低。另一项在新加坡六家医院进行的包括20名已 被诊断为2型糖尿病和NAFLD的甲状腺功能正常的患者2b期单臂研究 也表明低剂量左旋甲状腺素给药16周后肝脏脂肪含量显著减少且安全性 好。T2是T3脱碘后产生，与T3相比，其对THR的亲和力显着降低。一项动 物实验表明，在高脂饮食诱导肝脏甘油三酯积累形成脂肪肝后，腹腔注射 T2和T3可以达到抑制肝脏脂质积累和缓解脂肪肝的作用。另一项研究表 明，T3可完全逆转蛋氨酸-胆碱缺乏饮食引起的啮齿动物脂肪性肝炎。然 而，T3对心脏、肌肉和骨骼会产生不良影

6、响。一种由胰高血糖素和T3杂 交形成的化合物可将T3直接靶向输送到小鼠肝脏，与T3给药相比，对心 脏或骨骼等副作用减小。在一项体外细胞实验中，对肝细胞进行脂质负荷 后，添加T2导致肝细胞脂质含量和脂滴直径显著降低。此外,在NAFLD 啮齿动物模型中，T2可逆转肝脏脂肪积累。与T3相比，T2似乎也具有 良好的安全性。但是在合成T2模拟物(TRC150094)的一项临床研究中发 现，连续4周每日50毫克剂量TRC15009对受试者的肝内脂质含量并无 有益作用，然而TRC150094对高脂饮食大鼠肝脏脂肪变性有减轻作用。3-碘甲状腺原胺(T1 AM)是一种天然存在的TH代谢物，它不与THR结 合，主

7、要通过微量胺相关受体(TAAR1)起作用。与对照组相比，T1AM 治疗的自发超重小鼠体重和血液胆固醇降低，但在高剂量组中小鼠血液甘 油三酯升高，同时转录组学及代谢组学发现T1AM对肝脏脂质代谢的影 响呈剂量依赖性。三、甲状腺激素受体激动剂在NAFLD治疗中的作用肝脏组织主要的甲状腺激素受体(THR)为THR-p ,使用选择性THR-0激动剂有可能对NAFLD提供治疗益处，同时尽可能避免对其他系统产生不良 影响。现已有四种不同的选择性THR-B激动剂用于临床试验， GC-1 (sobetirome). KB-2115(eprotirome)x MGL-3196(resmetirom)s MB07

8、344/VK2809 o GC-1 (sobetirome)优先结合 THR-0 ,对 THR-0具 有与T3相同的亲和力。GC-1的一项随机双盲安慰剂对照研究发现，单剂 量(32名受试者)和多次(24名受试者)剂量均具有降脂作用。接受单剂量GC-1治疗的NAFLD患者血液低密度脂蛋白胆固醇水平降低了 22%。此外，在为期2周的多剂量研究中，血液低密度脂蛋白胆固醇降低了 41 %o 两项研究均未观察到肝外效应。然而，一项小鼠实验表明GC-1会通过离 散途径影响肝脏胰岛素敏感，且其类似结构的化合物(eprotirome )影响严重，为此GC-1现已停止临床研究。KB-2115(eprotirom

9、e)有近20倍 的THR-0选择性,m期临床试验显示，血浆低密度脂蛋白胆固醇降低，但 有可能诱发肝损伤：血液转氨酶(AST和ALT)水平分别增加了 114%和 189%0此外，在狗的一项平行研究中，KB-2115使用12个月显示对软骨的不利影响。该药临床实验停止。Resmetirom (MGL-3196) 口期临床研究显示，与安慰剂相比，Resmetirom在治疗12周和36周后肝脏脂肪含量显著减少，但肝活检组 织显示肝纤维化的改善并无显著差异，且轻度腹泻和恶心等副作用的发生 率更高。MB07811，现在被重新命名为VK2809 ,是一种前药，被肝脏选 择性地吸收，在肝脏被转化为活性成分(MB

10、07344)。II期临床研究显示, 口服VK2809治疗NAFLD患者12周可持久减轻肝脏脂肪含量，磁共振 质子密度脂肪分数(MRI-PDFF)显著降低，并且在给药完成4周后仍保持不 变。Resmetirom 和 VK2809 的临床研究(NCT03900429、NCT04951219、 NCT04197479、NCT04173065)目前仍在进行中。总之，TH可以影响肝脏脂肪和胆固醇代谢，与胰岛素抵抗密切相关。TH R- B激动剂有望成为治疗NAFLD的药物，但疗效及安全性需要更大规模的临 床研究来证实。本文摘自：陈怡，朱友，周希乔.甲状腺激素与非酒精性脂肪性肝病研究进展.实用肝脏病杂志,2023, 26445-148.