2023胃内微生态在胃癌发生发展过程中的作用机制.docx

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1、2023胃内微生态在胃癌发生发展过程中的作用机制胃癌作为世界范围内一种发病率及死亡率均较高的癌症1 ,其发病受众多 因素影响，如不良饮食习惯、吸烟/饮酒、家族遗传等2。随着幽门螺杆菌（HP ）的发现及相关检测技术的发展3,人们对胃内菌 属的认知水平逐渐提高，胃内微生物群已被证明与胃癌的发生发展相关4, 其中肠型胃癌与HP感染关系密切。此类胃癌的发生发展遵循Correa级 联的多步骤过程，即从正常胃黏膜、浅表性胃炎、萎缩性胃炎、肠上皮化 生、异型增生至胃癌的发展过程。但在HP阳性人群中，仅1% 2%的感 染者罹患胃癌5,且HP丰度在Correa模型中呈下降趋势6,故HP与 胃癌的关系仍有待进一步

2、探讨。此外，胃内非HP菌群在数量及种类方面也会随病程进展而发生变化，如 新的菌属定植及原有菌群的增多或减少，可能通过诱导慢性炎症、氧化应 激、宿主免疫反应失调或将胃黏膜中的氮化合物转化为N-亚硝基化合物 等多种途径发挥致癌作用6-8。因此，HP与胃内非HP微生物群落的变 化可能促进了胃癌的发生发展。1、人类健康胃部的微生物组成胃内微生态检测技术的发展，特别是下一代测序技术的出现，显著拓宽了病作用提供了条件，同时在肿瘤微环境中优先支持某些具有致癌作用且与 癌细胞生长及扩散相关的微生物的定植。4、小结与展望综上所述，HP感染是胃癌发生发展中的始发因素，之后呈现下降趋势， 链球菌、乳杆菌等非HP微生

3、物逐渐发挥作用，因此根除HP预防胃癌的 关键时期为萎缩性胃炎早期。对胃内相关微生物区系改变的分析有助于确定疾病发生的阶段及严重程 度，并可帮助找到与胃癌有关的新的标志物，这对于制订预防、诊断和治 疗胃癌新策略具有重要意义。由于胃内微生物群的多样性及其检测的复杂性，尚需针对特定人群开展大 样本研究以深入了解微生物区系在胃肿瘤发展中的演变过程及相关机制。参考文献1 Sung H, Ferlay Jz Siegel RL, et al. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality World

4、wide for 36 Cancers in 185 Countries J . CA Cancer J Clin, 2021, 71: 209-249.2 Zhang F, Pu Kz Wu Z, et al. Prevalence and associated risk factors of Helicobacter pylori infection in the Wuwei cohort of north-western China J . Trop Med Int Health, 2021, 26: 290-300.3 Schulz C, Schutte K, Koch Nz et a

5、l. The active bacterial assemblages of the upper GI tract in individuals with and without infection J . Gut, 2018, 67: 216-225.4 Liu Cz Ng SK, Ding Y, et al. Meta-analysis of mucosal microbiota reveals universal microbial signatures and dysbiosis in gastric carcinogenesis J . Oncogene, 2022, 41: 359

6、9-3610.5 Liu C, Wang Y, Shi Jz6 Ferreira RM, Pereira-Marques J, Pinto-Ribeiro I, et al. Gastric microbial community profiling reveals a dysbiotic cancer-associated microbiota J . Gut, 2018, 67: 226-236.7 Tseng CH, Lin JTZ Ho HJZ et aL Gastric microbiota and predicted gene functions are altered after

7、 subtotal gastrec-tomy in patients with gastric cancer J Sci Rep, 2016, 6: 20701.8 Kumar S, Patel GK, Ghoshal UC. Helicobacter pylori-induced inflammation: possible factors modulating the risk of gastric cancer J . Pathogens, 2021 z 10: 1099.9 Rajilic-Stojanovic M, Figueiredo C, Smet A, et aL System

8、atic review: gastric microbiota in health and disease J . Aliment Pharmacol Ther, 2020, 51: 582-602.10 lerardi E, Losurdo G, Mileti A, et aL The Puzzle of Coccoid Forms of Helicobacter pylori: Beyond Basic Science J . Antibiotics, 2020, 9: 293.11 Sharndama HCZ Mba IE. Helicobacter pylori: an up-to-d

9、ate overview on the virulence and pathogenesis mechanisms J . Braz J Microbiol, 2022, 53: 33-50.12 Mommersteeg MC, Simovic I, Yu B, et aL Autophagy mediates ER stress and inflammation in-related gastric cancer J . Gut Microbes, 2022, 14: 2015238.13 Bakhti SZ, Latifi-Navid S. Interplay and cooperatio

10、n of Helicobacter pylori and gut microbiota in gastric carcinogenesis J .BMC Microbiol, 2021,21:258.14 Karkhah A, Ebrahimpour Sz Rostamtabar M, et aL Helicobacter pylori evasion strategies of the host innate and adaptive immune responses to survive and develop gastrointestinal diseases J . Microbiol

11、 Res, 2019, 218: 49-57.15 Yu G, Hu Nz Wang L, et al. Gastric microbiota features associated with cancer risk factors and clinical outcomes: A pilot study in gastric cardia cancer patients from Shanxi, China J . Int J Cancer, 2017, 141:45-51.16 Miftahussurur M, Waskito LA, El-Serag HB, et al. Gastric

12、 microbiota and Helicobacter pylori in Indonesian population J . Helicobacter, 2020, 25: e12695.17 Biagi Ez Nylund L, Candela M, et al. Through ageing, and beyond: gut microbiota and inflammatory status in seniors and centenarians J . PLoS One, 2010, 5: e10667.18 Zhang X, Li C, Cao W, et al. Alterat

13、ions of Gastric Microbiota inGastric Cancer and Precancerous Stages J . Front Cell InfectMicrobiol, 2021, 11: 559148.19 Guo Y, Zhang Y, Gerhard Mz et aL Effect of on gastrointestinal microbiota: a population-based study in Linqu, a high-risk area of gastric cancer J . Gutz 2020z 69: 1598-1607.20 Sun

14、g JJYZ Coker OOZ Chu E, et al. Gastric microbes associated with gastric inflammation, atrophy and intestinal metaplasia 1 year after eradication J . Gut, 2020, 69: 1572-1580.21 Lahner E, Zagari RM, Zullo A, et al. Chronic atrophic gastritis: Natural history, diagnosis and therapeutic manage-ment. A

15、position paper by the Italian Society of Hospital Gastroenterologists and Digestive Endoscopists AIGO , the Italian Society of Digestive Endoscopy SIED , the Italian Society of Gastroenterology SIGE , and the Italian Society of Internal Medicine SIMI J . Dig Liver Dis, 2019, 51: 1621-1632.22 Parsons

16、 BNZ Ijaz UZ, DAmore R, et al. Comparison of the human gastric microbiota in hypochlorhydric states arising as a result of Helicobacter pylori-induced atrophic gastritis, autoim-mune atrophic gastritis and proton pump inhibitor use J .PLoS Pathog, 2017, 13: e1006653.24 Liu J, Xue Y, Zhou L. Detectio

17、n of gastritis-associated patho-gens by culturing of gastric juice and mucosa J . Int J Clin Exp Pathol, 2018, 11: 2214-2220.25 Passet 4 Brisse S. Description of Klebsiella grimontii sp. nov J . Int J Syst Evo I Microbiol, 2018, 68: 377-381.26 Muto M, Hitomi Yz Ohtsu A, et aL Acetaldehyde produc-tio

18、n by non-pathogenic Neisseria in human oral microflora: implications for carcinogenesis in upper aerodigestive tract J . Int J Cancer, 2000, 88: 342-350.27 Rokkas Tz Rokka A, Portincasa R A systematic review and meta-analysis of the role of Helicobacter pylori eradication in preventing gastric cance

19、r J . Ann Gastroenterol, 2017, 30:414-423.28 Eun CS, Kim BK, Han DSZ et aL Differences in gastric mucosal microbiota profiling in patients with chronic gastritis, intestinal metaplasia, and gastric cancer using pyrosequenc-ing methods J . Helicobacter, 2014, 19: 407-416.29 Pimentel-Nunes B Barros A,

20、 Pita I, et aL Gastric microbiome profile throughout gastric carcinogenesis: beyond helicobacter J . Scand J Gastroenterol, 2021, 56: 708-716.30 Abranches J, Zeng L, Kajfasz JKZ et aL Biology of oral streptococci J . Microbiology spectrum, 2018, 6: 10.1128/microbiolspec.GPP3-0042-2018.31 Zhou CBZ Pa

21、n SY Jin B et al. Fecal signatures of Streptococcus anginosus and Streptococcus constellatus for noninvasive screening and early warning of gastric cancer J . Gastroenterology, 2022, 162: 1933-1947. e18.32 Ford AC, Yuan Y, Moayyedi R eradication therapy to prevent gastric cancer: systematic review a

22、nd meta-analysis J . Gut, 2020, 69: 2113-2121.33 姬瑞.武威自然人群队列胃癌筛查及相关危险因素分析D .兰州：兰州大学，2018.34 Coker OOZ Dai Z, Nie Y, et al. Mucosal microbiome dysbiosis in gastric carcinogenesis J . Gut, 2018Z 67: 1024-1032.35 Bergers Gz Fendt SM. The metabolism of cancer cells during metastasis J . Nat Rev Cancer,

23、2021, 21: 162-180.36 Eyvazi Sz Vostakolaei MA, Dilmaghani A, et al. The oncogenic roles of bacterial infections in development of cancer J . Microb Pathog, 2020, 141: 104019.37 Hsieh YYZ Tung SY, Pan HYZ et al. Increased Abundance of Clostridium and Fusobacterium in Gastric Microbiota of Patients wi

24、th Gastric Cancer in Taiwan J . Sci Rep, 2018, 8: 158.38 Liou JM, Lee YC, El-Omar EM, et aL Efficacy and Long-Term Safety of H. pylori Eradication for Gastric Cancer Prevention J . Cancers (Basel), 2019, 11 : 593.39 Wang Xz Liu Hz Ni Y, et al. Lactate shuttle: from substance exchange to regulatory m

25、echanism J . Hum Cell, 2022, 35:1-14.40 Huang XM, Liu XSZ Lin XK, et al. Role of plasmacytoid dendritic cells and inducible costimulator-positive regulatory T cells in the immunosuppression microenvironment of gastric cancer J . Cancer Sci, 2014, 105: 150-158.人们对胃内微生态研究的视野。一项对于消化道不同位置活跃菌群的研究发现，胃液中存在

26、特定的瞬时微 生物群落，与口腔和十二指肠部位的微生物群落密切相关，而与胃黏膜活 检组织中的微生物群落存在较大差异3。人类健康胃黏膜中的微生物群落包含丰富的门和属，例如拟杆菌门、厚壁 菌门、梭杆菌门、变形菌门、螺旋菌门、软壁菌门和普雷沃特氏菌属、链 球菌属、奈瑟氏菌属、嗜血杆菌属等9,可能在维持胃黏膜的正常生理结 构及功能方面发挥重要作用。2、HP对胃微生物区系的影响HP是目前人们最为熟知的一种胃内细鼠 虽然胃内存在恶劣的低酸环境, 但HP可依靠其分泌服酶的能力和独特的螺旋结构定植于胃黏膜层，其引 起的炎症和损伤可持续破坏胃上皮结构和功能，而在长期的体外培养及抗 生素治疗中，HP甚至会变形为球状

27、以利于其定植，这也是目前根除HP 所面临的主要挑战10。HP可分泌多种毒力因子和酶，特定毒力因子的表达促进了细菌与宿主的 相互作用，例如细胞毒素相关抗原A、空泡化细胞毒素和Y-谷氨酰转肽酶 等，这些物质会导致细胞损伤并调节宿主的免疫反应，诱导免疫耐受，激 活核因子-kB（ NF-kB）途径，引起NF-kB信号通路传导异常和持续激活， 最终导致DNA损伤、细胞极化和增殖异常11此外，HP还可触发细胞的自噬作用，诱导内质网应激通路并改变促炎介 质的调节功能12。上述炎症相关因素可刺激癌基因（如KRAS突变）并 抑制抑癌基因（如P 53突变）13。HP感染还可诱导CD4+T细胞介导 宿主对HP感染的

28、免疫应答，胃癌中CD4+T细胞的丰度高于肿瘤周围组 织和正常组织，而CD8+ T细胞则表现出相反的趋势14。这些HP所具备的独特生物学优势可使胃内其他微生物种属和数量发生改 变，从而诱导炎症相关癌症。胃内微生物群落对于宿主的免疫功能至关重 要，同时，免疫微环境也会影响微生物群落的结构。目前研究表明，HP在HP阳性人群胃内微生态中占据主导地位，占比高 达40%95%36。HP阳性人群微生物区系的多样性显著低于HP阴性 人群3,二者胃微生物区系存在明显分离，优势菌种的相对丰度存在显著 差异15,表明HP具备抑制胃内其他微生物生存和繁殖的能力。值得注意的是，HP感染可能为部分微生物创造适宜的生存条件

29、。 Miftahussurur等16研究表明，与HP阴性人群相比，HP阳性人群中变 形菌门、螺旋菌门和梭杆菌门的相对丰度增加，而放线菌门、拟杆菌门和 厚壁菌门的相对丰度下降，这些改变被证明与白细胞介素（IL ） -6和IL-8的增加密切相关17,表明HP感染引起的胃内微生态组成变化与炎症 反应及免疫调节有关。在HP阳性人群中，有促炎作用的普雷沃氏菌也显著富集18。应用质子 泵抑制剂（PPD联合抗生素对HP阳性人群进行根除治疗的结果表明，根 除治疗成功的人群具有与健康受试者相似的胃内微生物区系19;长期随 访数据也表明，在根除HP 1年后，细菌多样性增加，不同分类菌属的丰 度显著上升，胃内微环境

30、趋于稳定20。以上研究提示，HP感染会导致胃内微生物稳态失衡，早期根除HP对于 疾病预防与管理至关重要。HP感染对胃内微生物区系产生的影响是显著的，但并非均是竞争抑制， 对部分菌属也可能起到协同促进作用，此外，胃内非HP微生物区系也可 能影响H P的生存。因此，究竟是HP感染促进了致病微生物的繁殖，还是胃内非HP微生物 对HP的定植具有促进作用目前尚不清楚，HP与胃内其他微生物区系的 关系有待进一步研究探索。3、胃内微生态在胃癌发生发展过程中的作用机制3.1 胃内微生态与萎缩性胃炎萎缩性胃炎的发生主要是由于HP的长期持续感染导致胃黏膜发生慢性炎 症反应，泌酸细胞被破坏从而胃内PH值升高，导致胃

31、内微生物稳态进一步 失调，HP水平较前有所下降及非HP菌群定植21。在此阶段,HP和慢性炎症同时作用促进活性氮氧化合物的生成致使DNA 损伤，诱导胃上皮细胞凋亡和自噬，从而导致胃内微环境进一步恶化。Parsons等22发现，在HP诱导的萎缩性胃炎中，除HP过度富集外, 弯曲菌属、普雷沃氏菌属、嗜血杆菌属和韦荣球菌属的丰度也明显升高, 这些菌属导致琥珀酸脱氢酶表达减少、葡萄糖6-磷酸脱氢酶和D-乳酸脱 氢酶表达增多，这使得胃黏膜细胞氧化还原水平失衡及相关代谢物质转运 紊乱，从而促进萎缩性胃炎发展；延胡索酸还原酶在萎缩性胃炎患者胃黏 膜中表达也增加22,该酶在HP的定植中可能发挥重要作用。研究表明

32、，萎缩性胃炎患者胃酸分泌减少，导致胃内一些与亚硝化作用相 关的细菌丰度增加23,这可能与HP感染所致的胃内微环境改变有关。 此外，萎缩性胃炎患者胃黏膜中还存在乳酸菌等产酸菌的过度聚集，以及 口腔和下消化道等部位常驻菌群（如链球菌属、奈瑟菌属和克雷伯杆菌属） 的异位”24-25,奈瑟菌属已被证实能产生大量乙醇脱氢酶26,从而干 扰人体内的乙醇代谢，对胃黏膜造成持续损害。萎缩性胃炎患者胃内与致炎及亚硝化作用相关的菌群丰度增加，表明随着 萎缩性胃炎的发生，除HP外，更多的微生物致力于萎缩性胃炎发展及后 续癌前病变的发生，但由于其代谢和所分泌毒力因子的多样性，具体作用 机制有待进一步研究加以验证。3.

33、2 胃内微生态与肠上皮化生及异型增生根据Correa级联反应，若不及时正确治疗，萎缩性胃炎会进展为肠上皮 化生甚至异型增生，但HP的丰度在逐步降低27,这与传统观念中HP 的致病作用不同，萎缩性胃炎发生可能导致其他菌群过度增殖，对HP产 生竞争性抑制作用，导致HP消退。因此，HP在重度萎缩性胃炎及后续 癌前病变发展过程中的作用可能很小。此外，随着肠上皮化生及异型增生发生肩内微生物多样性进一步降低28。 肠上皮化生组和异型增生组与对照组相比存在显著的微生物失调，挛生球 菌和链球菌的丰度在萎缩性胃炎发展至肠上皮化生及异型增生中呈现递 增的趋势29,在Correa级联反应中持续增高,其可能在肿瘤发生

34、中发 挥重要作用。链球菌是一种定植于消化道的条件致病菌30,肠上皮化生及异型增生发 生可能形成了有利于链球菌繁殖的微环境，使其能够发挥诱导氧化应激、 炎症反应等作用。有研究表明，粪便中链球菌监测可作为早期胃癌非侵入性筛查手段，具有较高的灵敏度和准确度31,因此，对粪便微生物成分 进行分析可能有助于准确判断胃黏膜所处的病变阶段以及早期癌症监测。此外，Zhang等18的研究发现，从肠上皮化生及异型增生到胃癌的发展 过程中某些致病微生物并不遵循绝对的递增或递减规律如Romboutsia. Fusicatenibacten Prevotellaceae-Ga6A1 -group 等细菌，在异型增生 组

35、显著富集，却在胃癌组丰度显著降低，这表明同种菌属可能仅在某个特 定的疾病阶段发挥作用。不同胃癌癌前病变阶段可能为不同的菌群提供适 宜的生存条件，如较高的pH值环境，较低水平的胃蛋白酶等。在Correa级联反应中,胃内微生态存在动态演变，即HP丰度降低及致 病微生物显著富集，但每个癌前病变阶段对应的主要致病菌属尚不清楚， 有待进一步探索。解决此类问题或许可为早期胃癌的监测提供更多准确信33胃内微生态与胃癌胃癌在全球有着较高的发病率和死亡率1 ,成功根除HP可显著降低胃癌 的发生风险32,然而仅约1%2%的HP阳性患者罹患胃癌5。一项大型队列研究结果表明，从慢性非萎缩性胃炎到低级别上皮样瘤变, H

36、P的感染率随着病理级别的上升而升高，而胃癌阶段HP的感染率则是 降低的33,表明HP已不是胃癌阶段主要的危险因素，胃内非HP微生 物可能在胃癌的发生发展过程中发挥更重要的作用。相较于胃癌癌前病变，胃癌患者胃内微生物多样性进一步降低，部分致病 菌属进一步富集，因此胃癌患者具有更严重的微生物区系失调4。奈瑟菌 在萎缩性胃炎患者中丰度增加，而在胃癌患者中丰度大幅降低25,这表 明在胃癌阶段，胃内环境可能不适于奈瑟菌定植。也有研究表明，与对照组相比，胃癌患者胃黏膜微生物显著失调（21个细 菌类群高度富集，10个细菌类群显著减少），微生物网络分析表明，它们 之间的相互作用强度随着疾病进展而增强34。胃癌

37、患者胃内微生物的多 样性和丰度均明显降低，其可被视为一种疾病特征4,可能在维持胃黏膜 的慢性炎症方面发挥重要作用，从而促进胃癌的发展。胃内微生物环境中不同的营养组分会导致胃微生物区系的多样性和组成 发生变化。肿瘤周围和肿瘤微生物环境中的细菌丰度降低35,可能与肿 瘤周围环境改变有关，例如特定的腺组织缺失、胃酸分泌减少、胃内pH 值升高等可帮助建立一个适合肿瘤生长的微环境，通过炎症通路的持续激 活、促进亚硝酸盐的产生和致癌N-亚硝基化合物的积累促进恶性转化36。与萎缩性胃炎相比，胃癌微生物区系显著增加了硝酸还原酶和亚硝酸盐还 原酶的表达，胃内低酸环境有利于与亚硝化作用有关的细菌定植6。该结论在其

38、他研究中得到了印证：胃癌患者行胃大部切除前硝酸还原酶、亚硝酸盐还原酶等与亚硝化作用有关的酶含量丰富，而在术后明显减少刀。因此，胃癌微生物群具有产生致癌N-亚硝基化合物的潜力，且随着疾病 进展，与该致病作用有关的微生物丰度将不断增高，这或许为监测胃癌严 重程度提供了新的思路。此外，胃癌微生物区系中还富含梭状菌属和嗜酸乳杆菌属37。目前临床 使用乳酸菌作为益生菌在根除HP感染及改善抗生素不良反应中取得了显 著成果38,但值得注意的是,高密度的乳酸菌不仅可产生大量乳酸还可 诱导糖酵解以增加能量供应，这可能会增强炎症反应并促进肿瘤细胞增殖。关于乳酸菌的生物学研究还表明，其在促进血管生成、肿瘤转移，调节免 疫反应等方面发挥重要作用39。Huang等40也证实胃癌患者癌组织中 嗜酸杆菌及调节性T细胞数目显著增加，这表明肿瘤微环境中胃微生物区 系与免疫系统相互作用失衡可能促进胃癌的发生。此外，在胃癌发展过程 中，核苜酸、氨基酸以及无机离子转运和代谢等活动在肿瘤微生物区系中 过度活跃35,这可能与肿瘤细胞增殖、转移、异常信号分子表达以及肿 瘤细胞生存所需微环境的构建密切相关。在胃癌的发展过程中，链球菌、乳杆菌及与亚硝化作用有关的细菌呈现递 增趋势，HP在胃癌发展前期改变了胃内微环境，为非HP微生物发挥致