2023高血压药物治疗的未来和展望.docx

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1、2023高血压药物治疗的未来和展望高血压是心血管疾病的一个风险因素，比任何其他可改变的风险因素 都要导致更多的心血管死亡1。尽管如此，近年来，患有高血压和血压控 制的成年人比例有所下降2-3。止匕外，从2009年到2019年，高血压导 致的死亡率上升了 34.2% ,而可归因于高血压的实际死亡人数增加了 65.3%20顽固性性高血压（RH ）被定义为办公室收缩压（SBP ） 2 130mmHg或舒张压（DBP ） 80mmHg ,同时接受至少3种最 大耐受 剂量的降压药物，其中一种是嚷嗪类利尿剂1-4。尽管有100多种药物 被批准用于治疗高血压，但根据20项观察性研究的荟萃分析，RH的患病 率

2、估计为13.7%2。然而，必须通过评估药物依从性、准确的办公室血压, 和动态血压4。与没有RH的高血压患者相比，患有真正RH的患者心血 管死亡率和肾功能恶化的风险显著增加5。自上一种抗高血压药物获批以 来，已经有20多年的时间了。然而，最近发表了一些有关降压药物开发 研究，新开发的降压药通过独特的机制更好地控制RH并减缓肾功能的下 降。本文将讨论具有不同机制的新型降压药的开发，以及它们如何适应高 血压治疗的范围。1非笛体盐皮质激素受体阻滞剂盐皮质激素受体（MR）在肾内皮细胞、血管平滑肌细胞、足细胞、 系膜细胞和远端肾单位的上皮细胞中表达6-7。在肾上皮细胞中，醛固酮 与MR结合，导致水和钠重吸

3、收，从而升高血压6-9。与健康对照组相比,进行了两项2期研究，一项为单一疗法，另一项为附加疗法。第一项 是随机、双盲、安慰剂对照试验，研究对象为控制良好的高血压患者，服 用两种降压药物（其中一种是ACE抑制剂/ARB，另一种是B受体阻滞剂、 CCB或利尿剂）56。受试者以2:1的比例随机接受80mg研究药物（17 例患者）或安慰剂（8例患者）。他们接受了负荷剂量的皮下注射，然后 每周注射一次，持续6周。受试者随后被随访12周。两组的基线AGT水 平相似。在冲洗期间，AGT水平略有下降,与治疗测量值相比，血压有所 上升。据推测，抗高血压药物可以上调肝脏AGT的合成。治疗后，与安 慰剂组相比，IO

4、NIS组的绝对AGT水平显著较低，AGT降低百分比显著 较高。治疗组的SBP （ ?8mmHg ）和DBP （ ?1 mmHg ）有更显著降低的 趋势，但该研究无法自信地解决这一问题。肾素、血管紧张素n或醛固酮 没有显著变化。无严重不良事件、低血压、高钾血症或肾小球滤过率下降。第二个2期研究的设计与第一个非常相似，只是它包括了服用稳定剂 量的23种降压药物（其中一种是ACE抑制剂/ARB ,另一种是B受体阻 滞剂、CCB或利尿剂）的未控制高血压患者56。受试者以2:1的比例随 机接受80 mg研究药物（18例患者）或安慰剂（9例患者）。他们接受 了负荷剂量的皮下注射，然后每周注射一次，持续8周

5、。受试者随后被随 访12周。两组的基线AGT水平相似。安慰剂组的基线血压为1528/87 8mmHg ,而治疗组为15411/899mmHgo约2/3的患者服用2种 抗高血压药物，1/3的患者服用3种抗高血压药。与安慰剂组相比/ONIS 组的绝对AGT水平显著较低，AGT降低百分比显著较高56。这些差异 在第8天出现，并持续到第92天。在基线时，服用2或3种抗高血压药 物的患者之间的效果没有显著差异。在治疗组中，SBP ( ?12mmHg )和 DBP ( ?6 mmHg )有更显著降低的趋势，但同样，该研究无法解决这一 问题。目前，有3项临床试验正在进行中，以进一步测试该化合物。第一 个将涉

6、及安全性、耐受性、药代动力学和药效学。ASTRAAS试验将评估 该药物对服用之3种药物的血压失控患者的办公室血压、24小时ABPM和 血浆AGT的影响。ASTRAAS-HF试验将评估该药物作为收缩性心力衰竭 患者护理标准的附加疗法。除了反义技术，还有另一种方法：干扰血管紧张素原mRNAo齐利贝 西兰(Zilebesiran )是一种正在研究的皮下RNA干扰(RNAi)治疗药物, 靶向肝脏表达的血管紧张素原(AGT ),用于治疗高血压。一项针对84 例高血压患者的1期研究将患者随机分为单剂量组，最高剂量为800mg 的齐利贝西兰(每剂量组N=12 )。接受单剂量2100mg齐利贝西兰治疗 的患者

7、血清AGT降低290% ,持续到第12周。在800mg剂量队列中， 血清AGT持续降低90%的情况持续了 6个月57O通过动态血压监测(ABPM )评估的血压(BP )的剂量依赖性降低与AGT敲低一起观察到。 单次给药齐利贝西兰2200mg后2个月，观察到24小时SBP平均下 降 10mm Hg ,并保持这些下降长达6个月。在6个月时，观察到剂量 为800mg的24小时SBP平均降低20mmHg。接受剂量N200mg齐来 贝西兰治疗的患者在6个月内日间和夜间SBP持续下降，DBP( DBP )也 有类似改善57。正在进行的2期试验KARDIA 1试验是一项随机、双盲、 安慰剂对照、剂量范围研究

8、，旨在评估疗效和齐来贝西兰单药治疗成人轻 度至中度高血压的安全性。这项全球多中心试验将招募约375例未经治疗 的高血压患者或一种或多种降压药物治疗稳定的成年人。那些先前接受过 降压药物治疗的患者在随机分组前将进行4周的冲洗。在为期12个月的 双盲期和双盲延长期内，将随机分配给5个治疗组中的1个，剂量计划如 下：每6个月皮下注射150 mg齐利贝西兰；每6个月皮下注射300 mg 齐利贝西兰；每3个月皮下注射300 mg齐利贝西兰;每6个月皮下注射 600 mg齐利贝西兰；或安慰剂。接受安慰剂治疗的患者将在6个月时被 随机分配到4种初始齐利贝西兰剂量方案中的1种。该研究的主要疗效终 点是24小时

9、内与基线相比的变化。第3个月的动态SBP。其他终点包括 6个月时血压的变化、作为滋补控制措施的时间平均血压下降以及安全性 58。结论上述和其他未讨论的正在开发的新降压药物，在治疗RH方面显示出 有希望的发展。在美国食品药品监督管理局批准之前，许多药物还需要进 一步研究，但它们有望在未来几年通过针对新的高血压机制来扩大我们的 治疗范围。它们很可能是我们目前高血压支柱的附加疗法。所需要的是医 疗系统的改变，为患者提供更多的时间,解释生活方式改变的重要性和实 施方式，以及它们对降低血压的意义，以及对寿命和质量的潜在影响。参考文献：略 糖尿病患者的肾脏MR表达增加，这在一定程度上解释了他们患肾病风险

10、增加的原因7,10-12。美国心脏协会关于RH管理的最 新共识报告建议 使用螺内酯，一种苗体盐皮质激素受体拮抗剂（MRA ）,除了最大耐受 剂量的肾素-血管紧张素系统（RAS ）阻断剂、钙通道阻断剂（CCB ）和睡 嗪类利尿剂外，还可作为第四线治疗4。然而，该建议基于对肾功能正常 患者使用螺内酯的研究13。由于高钾血症的风险增加，晚期肾功能障碍 估计肾小球滤过率（eGFR ） 140mmHg时，奈非利酮确 实具有显著的降压能力。在糖尿病肾病患者中显示出有希望降低血压的其 他NS-MRA研究包括艾沙酮（esaxerenone ） 22-23、奥赛杜雷尼酮（Ocedurenone ） 240其中，

11、仅在日本提供的艾沙酮和奥赛杜雷尼酮已 被研究用于治疗RH24-25O临床前研究显示，艾沙酮半衰期长（约30 小时），具有较高的口服生物利用度，主要通过胃肠道排出26-27。在 高血压糖尿病小鼠中，与螺内酯相比，艾沙酮在蛋白尿、肾小球损伤、肾 小管间质纤维化、炎症和氧化应激对血压有类似影响刀。在一项3期研究 中，与原发性高血压（ESAX-HTN ）患者的依普利酮相比，它也被发现可 以减轻心肌肥大25。高血压患者（N = 1001 ）被随机分配接受依普利酮 2.5mg、艾沙酮5mg或依普利酮50mg，共12周。坐位SBP分别下降 13.1 mmHg、16.5 mmHg和11.9 mmHg。与依普利

12、酮相比，接受艾沙 酮治疗组的高钾血症发生率更高（1.5%对0 ），停药率也更高。奥赛杜雷尼酮可降低晚期慢性肾病（CKD ）患者的血压。与备体类MRA、螺内酯和依普利酮相比，该NS-MRA对MR具有更高的选择性 24o BLOCK-CKD试验是一项2b期、国际、多中心、随机、双盲安慰 剂对照、平行组研究，评估了奥赛杜雷尼酮对162例未控制高血压和CKD 3b-4期患者的影响。在每天接受0.25 mg的组中，减去安慰剂的SBP显 著降低了 7 mmHg ,在每天接受0.5mg的组中下降了 10.2mmHg。与 安慰剂相比，治疗组的尿蛋白与肌酊的比值（UACR ）有下降的趋势，但 这在统计学上并不显

13、著。轻度高钾血症（钾5.65.9mmol/L）的发生率 在各组之间相似：安慰剂组为8.8% , 0.25mg治疗组为11.8% , 0.5mg 治疗组为16.7%。没有关于严重高钾血症（血清钾6mmol/L ）的报告。 CLARION试验是一项3期、随机双盲、安慰剂对照、2组、平行组、多 中心研究，随机停药，以评估疗效、安全性，以及600例患有3b/4期CKD(eGFR2l5至444 mL/min/1.73m2 )和未控制的高血压SBPN140和 140/90 mmHg ),两周后可滴定至500 mg BIDO如果血压在4周时升高( 160/110 mmHg ),则每天添加25 mg氢氯睡嗪(

14、HCTZ ) o37例患者 (14% )接受了 250 mg BID 治疗，178 例患者(70% )接受了 500 mg BID , 39 例患者(15% )接受了 500 mg BID+HCTZ 25mg 每天一次治 疗。收缩期AOBP和舒张期AOBP较基线有显著下降。收缩AOBP下降 9.5 mmHg ( P8% ）或肾功能障碍（eGFR45mL/min-1.73m2 ）的患者。正在进行的3期、安慰剂对照、开放标签、多中心疗效和长期安全性 研究，即每天一次口服1000 mg （ 2x500 mg片剂）的菲立司他（firibastat）,对750例难治/耐药高血压患者进行长达48周的研究。

15、 在磨合期和研究期间，受试者将继续以最大耐受剂量接受慢性降压治疗（至少两类降压治疗）。对于耐治疗的受试者，其中一种抗高血压疗法必 须是利尿剂。这项研究将于2024年7月完成。3双重内皮素拮抗剂内皮素-1是血管内皮细胞产生的一种肽，可引起血管收缩，引发内皮 功能障碍，刺激醛固酮合成，并增加儿茶酚胺释放35。有两种类型的内 皮素（ET ）受体：ETA和ETB ,两者都存在于血管平滑肌细胞上36,它 们介导血管收缩，但只有ETB受体存在于内皮细胞上，可以介导血管舒张 36。选择性和非选择性内皮素受体拮抗剂（ERAS ）都已被研究用于治疗 RH。ETA的阻断可能导致ETB受体过度刺激，引起非选择性血管

16、舒张、 血管通透性增加、外周水肿增加以及血浆加压素和醛固酮水平升高 37-39。尽管在所有试验剂量下，与安慰剂相比,SBP和DBP均显著降 低，水肿或液体滞留的风险也显著增加（27%对安慰剂为14% ）。先前研究的ERA的失败促使人们研究更选择性地靶向ETB受体而不 是ETA受体的药物。阿普罗西坦（Aprochitan ）是一种非选择性ERA , 但对ETB受体的亲和力高出16倍35。它的半衰期更长，为44小时，便 于每天给药一次。对409例患者进行了一项随机的剂量反应研究，比较了 安慰剂、20mg赖诺普利和递增剂量（5、10、25和50mg ）的阿普罗西 坦35。主要终点是从基线到第8周的A

17、OBP平均值。与安慰剂相比，3 个更高剂量的阿普罗西坦显著降低血压。20 mg赖诺普利组减去安慰剂后 的SBP下降幅度为-4.84/3.81 mmHg。这些减少发生在第2周，并持续 到第8周。次要终点是用24小时动态血压监测（ABPM ）测量的血压变 化。409例患者中有281例（68.7% ）在基线和第8周完成了 ABPM ,并 纳入次要终点分析。与安慰剂相比，阿普罗西坦10、25和50mg导致 SBP/DBP 分别降低 3.99/4.04 mmHg、4.83/5.89 mmHg 和 3.67/4.45 mmHg。值得注意的是，阿普罗西坦组的水肿发生率和肝毒性均未增加。 无严重不良事件由抑肽

18、酶坦引起。然而，血红蛋白呈剂量依赖性下降，尿 酸呈剂量依赖型下降。4醛固酮合成酶抑制剂与具有类似危险因素的原发性高血压患者相比，原发性醛固酮增多症（PA ）患者的心血管事件发生率更高40-41。高醛固酮增多症会导致心 脏、肾脏和血管发生无数变化。实验和临床研究表明,醛固酮水平升高会 独立地增加中小型动脉损伤和纤维化42-43。PA患者通过胰岛素抵抗升 高而患代谢综合征的风险增加44 o醛固酮水平升高是肾病发展的独立风 险因素42。阻断醛固酮与血管转换酶（ACE ）抑制剂或血管紧张素受体拮抗剂（ARBs ）相比，蛋白尿的减少更多，并且与血压的降低无关42。幸运的是，当患者接受肾上腺切除术或醛固酮

19、阻断剂治疗时，心脏代谢风 险的增加可以消除40。MRA是目前PA患者药物治疗的支柱。虽然有效，它们会引起副作用,如高钾血症、女性乳房发育不良、勃起功能障碍和月经紊乱40。醛固酮 合酶抑制剂（ASIs ）是一类新兴的药物，用于醛固酮增多症患者46。醛 固酮合酶（AS ）也称为CYP11B2 ,是一种NADPH依赖性酶，存在于线 粒体中，是醛固酮合成所必需的。在观察到用于治疗晚期乳腺癌的杀菌剂 衍生物和芳香化酶抑制剂法倔嗖（fadrozole ）抑制AS和1邛-羟化酶（CYP11B1 ）后，ASIs开始发展，这对肾上腺皮质醇的生物合成至关重要46。开发一种对AS具有高选择性的化合物具有挑战性，因为

20、这种酶 与11 %羟化酶具有高度相似的氨基酸序列46。有9种ASI通过其化学结构分离：咪嘤衍生物、叱嘤衍生物、叱咤基口引B朵衍生物、三嘤衍生物、杀 菌剂衍生物/密陡衍生物、四氢异喽琳化合物、咪唾并叱咤基化合物和异 恶嘤衍生物46。这些抑制剂可以通过血红素铁-氮键与AS的活性位点结 合。尽管如此，特异性是由配体的剩余部分决定的46。ASI缺乏MRA 的雄激素受体抑制作用，但其对钾水平的影响仍有待阐明。第一个在人类身上研究的ASI是咪嗖衍生物baxdrostat，它显示出血 浆和尿液醛固酮水平的剂量依赖性下降，而血浆皮质醇没有变化47。不 幸的是，该药物似乎部分抑制了 11 %羟化酶，因为ACTH

21、刺激测试后皮质醇的增加明显减弱。然而，这种小影响与任何肾上腺功能不全、低血压 或其他临床后果的证据无关。5心房钠尿肽类似物心钠素(ANP )激活与鸟苜酸环化酶A ( GC-A )受体偶联的A型钠 尿肽受体，从而提高环GMP ( cGMP )水平48。通过蛋白激酶G和离 子通道，cGMP介导ANP的生物作用。ANP激活GC-A通过多种机制介 导动脉血压和血管内容量稳态，包括抑制肾脏肾素释放、抑制肾上腺醛固 酮释放、预防血管紧张素II诱导的血管收缩、减少醛固酮诱导的MR核移 位、增加肾血流量、肾小管中钠重吸收减少49。静脉输注合成ANP已 被证明可以降低高血压和血压正常受试者的血压并增加钠尿49-

22、50。M- 心房利钠肽(MANP )是一种由40个氨基酸组成的钠尿肽,可激活GC-a 受体，刺激其第二信使cGMP的产生。在肾脏、血管系统和肾上腺中与 GC-A结合后，MAN P介导钠尿、血管舒张和醛固酮抑制51。这是由于 M AN P对酶降解的抵抗。在一项对血压正常的犬类的研究中，MANP在cGMP增加、血压降 低、钠尿、GFR增加和醛固酮抑制方面优于天然ANP抵抗和醛固酮激活, 同时增加肾血流量、肾小球滤过率和钠排泄量53。最后，对血压正常和 高血压大鼠急性和慢性皮下给药MANP导致cGMP水平升高、血压降低 和钠排泄51。MANP的第一项人体研究于2021年发表54,单剂量递 增设计，涉

23、及3个队列，共4例受试者，每个受试者皮下接受不同量的 MANP ,剂量分别为1pg/kg、2.5因/kg和5因/kg。MANP给药前14 天停止所有抗高血压药物。每个队列的血浆MANP和cGMP浓度增加， 而血浆醛固酮在每个队列中减少。尿钠排泄量也呈剂量依赖性增加。就血 压而言，在给药后2至12小时内，每个队列的SBP和DBP都有所下降。 然而，在24小时时，5pg/kg组的SBP和DBP均保持降低，而2.5pg/kg 组仅SBP保持降低。本研究未发生严重不良事件，轻微副作用为轻度头痛、 头晕和直立性血管迷走性晕厥。正在开发未来的皮下注射研究，以确定 MAN P的疗效和耐用性。这些研究才刚刚开

24、始。6肝血管紧张素原抑制剂尽管ACE抑制剂和ARBs有效阻断RAAS途径，但抑制程度受到剂 量限制的限制，通常来自高钾血症和肾功能障碍。靶向上游酶血管紧张素 原（AGT ）可以阻断RAAS ,并赋予额外的优势55-56。通过在肝脏而不 是肾脏中抑制AGT ,可能会降低高钾血症和肾功能障碍的发生率。理论上, 它应该减少抵消血管紧张素II降低的逃逸机制。因此，可以对RAAS产生 更有效的抑制作用。IONISAGTLRx是一种反义寡核昔酸（ASO），通过 敲低肝细胞中AGT mRNA来降低血浆AGT水平56。与其他肝细胞定向 的ASO 一样，该化合物与三元N-型半乳糖胺（GalNAc3 ）共价连接,后 者与肝细胞中明确发现的去唾液酸糖蛋白受体高亲和力结合。该化合物与 AGT mRNA的杂交导致RNA酶H1对mRNA的切割。在健康志愿者的 1期临床试验中,安全性和耐受性得到了证实，剂量高达80 mg56o当 ASO与GalNAc结合时，血浆AGT的剂量依赖性降低显著更高。对血压、 肾素、血管紧张素H、脑钠肽或心房钠肽没有显著影响。