2022年苯丙酮尿症的筛查和治疗进展结果如何.docx

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1、2022年苯丙酮尿症的筛查和治疗进展结果如何1 苯丙酮尿症的发病机理苯丙酮尿症(Phenylketonuria，PKU)属常染色体隐性遗传病，系因苯丙氨酸羟化酶(Phenylketonuria hydrox-2-lase，PAH)基因突变，导致PAH活性降低或丢失，苯丙氨酸(Phenylalanine，Phe)在肝脏中代谢紊乱所致。正常状况下苯丙氨酸代谢的主要途径是通过肝细胞中PAH转化为酪氨酸，以合成甲状腺素、肾上腺素和黑色素等。PKU患者由于缺乏PAH，Phe不能羟化为酪氨酸，而循另一条代谢通路，即Phe与-酮戊二酸进行转氨基作用生成苯丙酮酸，大量的苯丙酮酸在血液与组织中积累并排泄于尿液中

2、，形成PKU。截止2003年，已有超过400种不同位点的PAH基因突变被证明，其中仅在欧洲就有29种典型的PAH基因突变类型，且分布呈地区性1。我国学者对北京地区PKU患儿的PAH基因突变的探讨提示常见的突变有R243Q/EX6-96AG/Y356X等2。目前认为我国北方PAH基因突变的类型与亚洲其他地区相像，但与欧洲人群有明显的差异3。Phe转化为酪氨酸的过程中除需PAH外，还必需有四氢生物蝶呤(tetrahydrobiopterin，BH4)作为辅酶参加。人体内的BH4是由鸟苷三磷酸(guanosine triphosphate，GTP)，经过鸟苷三磷酸环化水合酶(guanosine tr

3、iphosphate cyclohydrase，GTP-CH)、6-丙酮酸四氢蝶呤合成酶(6-pyruvic acid tetrahydrobiopterin synthetase，PTPS)和二氢生物蝶呤还原酶(dihydrobiopterin reductases，DHPR)等一系列酶的催化而合成，PAH、GTP-CH、DHPR三种酶的编码基因分别定位于12q24.1、14q11，4p15.1-p16.1;而对PTPS编码基因的探讨尚在进行中，上述任一编码基因的突变都有可能造成相关酶的活性缺陷，致使苯丙氨酸发生异样累积，亦可发生PKU。2 PKU的临床表现2.1 智力低下 智力低下是本病的

4、最主要表现。患儿诞生时正常，生后数月出现呕吐、易激惹、生长迟缓等现象，未经治疗者在49个月就出现明显的智能发育落后，语言发育障碍尤甚。半岁以内智商多在90左右，半岁后快速降低，1岁后在50左右，3岁后在40左右。智力低下的程度不同，约60%属于重型低下(IQ50)，余为中、轻型，仅有1%4%的病例智力接近于正常(IQ80)。2.2 惊厥 约1/4患儿有癫痫发作，常在生后18个月发作，多见于有严峻智力低下者。发作类型可为婴儿痉挛、全身强直阵挛发作或部分性发作。约80%的患儿有脑电图异样。癫痫发作可随年龄的增长渐渐减轻或自动停止，有的变换发作形式。2.3 神经、精神症状 常见精神行为异样，如兴奋担

5、心、多动攻击性行为或孤独样行为。神经系统体征不多见，约1/3患儿有不典型体征，如肌张力增加、步态异样、腱反射亢进、手部稍微震颤、肢体的重复动作等，严峻的可出现脑性瘫痪。2.4 色素脱失症 约90%的患儿表现毛发变红、皮肤发白、虹膜色浅，但不像白化症诞生时就存在，一般是诞生后至半岁左右渐渐显著，1岁左右毛发呈黄色或金发，色素缺乏的程度也不像白化症那样完全。2.5 其他症状 约1/3患儿皮肤干燥，易生湿疹，且对一般治发无效。患儿有特别的发霉样气味或鼠尿味。值得指出的是，PKU患者往往同时出现上述几个症状，与其他神经系统疾病简单混淆。夏静4等报道1例PKU患儿1岁后出现皮肤、毛发异样，智力发育迟缓，

6、误诊为脑性瘫痪。Guillemette Jousserand等报道一例54岁的PKU患者表现出鼠尿样气味、四肢麻痹，轻度瘫痪并伴有认知缺损等症状5。可见上述症状也不仅局限于婴幼儿。3 PKU的临床筛查与检验因PKU患儿在2个月内没有明显症状，当临床症状明显时婴儿的智力发育等已受到不行逆的损伤，且与其他神经系统疾病的症状简单混淆，所以加强PKU的临床筛查和检验就显得尤为重要。新生儿疾病筛查管理方法(卫生部令第64号)将PKU的筛查立为新生儿必需筛查的遗传代谢病之一。目前国内针对PKU的筛查检验方法主要有：(1)化学荧光分析法。婴儿诞生73h后吃饱高蛋白奶6次以上，针刺足跟内采血，滴于采血滤纸上自

7、然干燥，采纳化学荧光分析法测定血清内Phe的浓度，1200mol/L则诊断为PKU。(2)Phe负荷试验。患儿口服苯丙氨酸101ng/kg，服用前及服用后1、2、3、4h分别测定血清Phe浓度;或人工喂养高蛋白奶粉3天后测定血清Phe浓度，大于或等于1200mol/L则诊断为PKU6。(3)PCR检测。金煜炜等7建立了联合应用PCR-单链构象多态性和短串联重复序列连锁分析方法产前诊断PKU患儿，初步结果表明该方法精确性高，具有较高的临床应用价值。目前对PKU患者的筛查和临床检验已经达到基因水平，如单链多态性PCR检测、高压液相色谱定量(HPLC)法等已经应用于临床，为PKU的早期诊断和早期治疗

8、供应检验学依据和基础。4 PKU的治疗Giovannini M等7人提出，治疗PKU的主要原则是：(1)给患儿供应适量的苯丙氨酸维持其正常成长;(2)保证摄入足够其他养分素，如长链多不饱和脂肪酸，使患儿能够保持良好的养分状态;(3)保证患儿对治疗的最佳依从性;(4)同时考虑到患儿的生活质量。目前国内外对PKU的治疗主要有以下几种。4.1 限制苯丙氨酸摄入的传统饮食疗法由于患儿体内无法正常代谢苯丙氨酸，所以必需限制摄入，防止异样代谢产物在体内积聚至毒性水平。另一方面，苯丙氨酸属于必需氨基酸，缺乏了会影响患儿的发育，患儿的主要饮食是低蛋白的不含苯丙氨酸的氨基酸混合物，同时加入矿物质、维生素和其他养

9、分素，可见PKU患者的饮食限制是特别严格的8。饮食疗法对于婴幼儿患者是必要的，但是随着患者年龄的增长，其依从性往往下降9，有报道长期坚持苯丙氨酸限制饮食的患儿也会表现出大脑功能受损，智力发育低于同等年龄儿童10，所以尽管限制苯丙氨酸饮食对PKU有效，但并不是一种志向的治疗方法。4.2 BH4相关药物治疗 如前所述，Phe的代谢除了受苯丙氨酸羟化酶影响外，也受到BH4的影响，前者缺乏即为典型PKU，而后者的异样则表现为四氢生物蝶呤异样型。有学者发觉，某些PAH缺乏的PKU患者在补充BH4后血浆内Phe的水平有所降低，而BH4反应性的PKU患者单独服用BH4也可取得良好的效果11。目前的商品化的B

10、H4为二盐酸沙丙蝶呤片(sapropterin dihydrochloride)，于2022年12月13日获得美国FDA批准上市，商品名为Kuvan。大约20%的PKU患者对沙丙蝶呤的治疗有反应，导致血苯丙氨酸浓度的下降12。而在另一个探讨中，采纳双盲的方法对两组患者进行检测，6周后，95%的试验组患者和9%的比照组患者的血苯丙氨酸浓度下降了至少30%。提示某些对BH4反应的患者可以应用沙丙蝶呤作为治疗方法补充饮食治疗，甚至可能替换饮食治疗13。但Alberto Ponzone等14的试验表明大多数PKU患者服用BH4制剂后血浆内Phe和酪氨酸的水平与比照组无明显差异，他们认为BH4在PKU患

11、者蛋白代谢途径中的作用还有待于进一步探讨。另外，有些药物还在试验阶段。如苯丙氨酸解氨酶(phenylalanine ammonia-lase, PAL)，该酶存在于肝脏中，负责饮食中部分苯丙氨酸的降解，其降解产物氨和转苯乙烯酸对PKU患者无害。PAL经过固定后可永久地降解苯丙氨酸进而抑制其汲取，动物试验提示其降低苯丙氨酸水平的实力甚至高于饮食限制15。其缺点是口服易被肠道内的消化酶分解，而注射又有较强的免疫原性。目前，科学家正在采纳体外重组的方法合成PAL并用于动物试验16。目前针对PAH缺乏的基因治疗方法也在探讨中。科学家们将携带表达PAH基因的cDNA的重组腺病毒放置入PAH缺陷小鼠的肝循

12、环, 10%80%的肝脏PAH活性得以复原，进而保持血清中的苯丙氨酸浓度正常17。这一方法的主要问题是转运效率低和抗重组腺病毒载体的抗体出现。科学家们试图应用免疫抑制剂削减干扰腺病毒载体的抗体出现，并在小鼠试验中取得了肯定疗效18。我们期盼今后的几年里，应用一种或多种治疗PKU的方法，结合不很严格的饮食限制，完全限制PKU患者血苯丙氨酸的水平。然而，在婴儿期，低苯丙氨酸饮食仍是最优选择。但一旦患者难以接着坚持饮食治疗，应当实行一些替换治疗。5 小结PKU属于基因水平的疾病，也是少数可以治愈的疾病，假如能够开展大规模的病例筛查，做到早诊断、早治疗，就能最大限度地减轻PKU患者的临床症状，保证其正常生长发育，提高生活质量。目前针对PKU的探讨主要集中在确定PAH基因突变的位点和类型，以及如何针对其突变在基因水平赐予预防、限制和修复。信任在不久的将来，人类可以在基因水平上彻底治愈PKU及其他类似的基因突变导致的疾病。第7页 共7页第 7 页 共 7 页第 7 页 共 7 页第 7 页 共 7 页第 7 页 共 7 页第 7 页 共 7 页第 7 页 共 7 页第 7 页 共 7 页第 7 页 共 7 页第 7 页 共 7 页第 7 页 共 7 页