第六章脂肪族亲核取代反应医学心理学药学_高等教育-大学课件.pdf

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1、脂肪族亲核取代反应 R-L+Nu -R-Nu+L 底物 亲核试剂 离去基 6.1试剂与亲核性 具有亲核性的试剂叫亲核试剂，亲核性是指试剂与正电性碳原子的成键能力，亲核试剂可以是中 性分子和离子。不同亲核试剂的亲核性不同，亲核试剂均为路易斯碱，而碱性（质子理论）是指试剂与 质子的结合能力，多些情况下二者的强度一致。1、亲核原子相同时，亲核性大小与碱性一致。RO-HOArO-RCOOROHH2O 取代基的供电性越强，亲核性和碱性越强。2、亲核性原子为同周期元素的原子时，其亲核性与碱性人致一致。R3C R2N RO-F 3、同族元素原子的亲核性人小与碱性相反，即原子半径较小者，碱性较人，而亲核性则较

2、小。0+CH3l_0r 厶H3 亲核性 相对速度 空阻 6.2亲核取代反应历程（SN2）PhSePhSPhO 亲核性 4、空间效应 碱性 CH3O（CH3）3CO-rBrcrF（溶剂化最强）亲核性（这是质子性溶剂中）C(CH3 2.3 1.0 0.5 0.04 0.0002 为协同的一步反应，新键的形成和旧键的断裂是同时进行的，亲核试剂从离去基背面进攻中心碳 动力学上为二级反应。622单分子亲核取代反应历程（SNI）动力学上为一级反应，因而反应速度只与反应底物有关而与亲核试剂的性质和浓度无关。v=hRX TSi 丄 R+Nif 快-点R-Nu TS2 两个过渡态和一个中间体。6.3亲核取代反应

3、的立体化学 1.SN2历程 发生Walden转化即伞型效应 S2碘辛烷 R2碘辛烷 反应过程中，旋光性逐渐渐降低到零，即外消旋化 ，外=2VH OCR,这是一个SN2历程，由于AcO的吸电子作用使得碳正离子的形成较困难。称性（非手性分子）只有一个手性碳且反应中心为手性碳时，邻基参与的结果将是构型保持。1变成2为邻基参与（构型翻转），2变成3为SN2反应（构型翻转，3的构型和1与底物相同）。因 此邻基参与和SN2反应的总结果为构型保持。o 11 -C-OR，-CHO,due k./k w=6 ki=2.9xlO7L.molisi 镜面对 反式的产物构型保持不变 Me OAcOTs OAcH k2

4、=1.9xlO4L.mor1.S1 50%H OAc 50%OAcH 原子的成键能力亲核试剂可以是中性分子和离子不同亲核试剂的亲核性不同亲核试剂均为路易斯碱而碱性质子理论是指试剂与质子的结合能力多些情况下二者的强度一致亲核原子相同时亲核性大小与碱性一致取代基的供电性越强亲反即原子半径较小者碱性较人而亲核性则较小溶剂化最强亲核性亲核性空间效应碱性亲核性这是质子性溶剂中厶亲核性相对速度空阻亲核取代反应历程为协同的一步反应新键的形成和旧键的断裂是同时进行的亲核试剂从离去基背面与亲核试剂的性质和浓度无关丄快点两个过渡态和一个中间体亲核取代反应的立体化学历程发生转化即伞型效应反应过程中旋光性逐渐渐降低到

5、零即外消旋化碘辛烷碘辛烷当形成的碳正离子稳定性较小时当彼试剂进攻时此时离去基 2.硫参与 C MeZ I C=O 6Z H 构型翻事MeCV/C OH HO O 构型翻转H Q-Me 总结果为构型保持 C1CH2CH2-S/CH2 冷一 邻基参与 C1CH2 52-CICH2CH2S CH2OH 歸 XCH2 CH2 反应速度较快 3卤素参与 赤式dl对 CH3 赤式meso 苏式dl对 HBr 苏式dl对 H CH H(2S,3S)(2SJS)(2R3S)H.级 C c 对称性 CH3(2S，3S)(2R.3R)CH3 比0.CH“H CH3 H meso(2R3S)(2S，3S)原子的成键

6、能力亲核试剂可以是中性分子和离子不同亲核试剂的亲核性不同亲核试剂均为路易斯碱而碱性质子理论是指试剂与质子的结合能力多些情况下二者的强度一致亲核原子相同时亲核性大小与碱性一致取代基的供电性越强亲反即原子半径较小者碱性较人而亲核性则较小溶剂化最强亲核性亲核性空间效应碱性亲核性这是质子性溶剂中厶亲核性相对速度空阻亲核取代反应历程为协同的一步反应新键的形成和旧键的断裂是同时进行的亲核试剂从离去基背面与亲核试剂的性质和浓度无关丄快点两个过渡态和一个中间体亲核取代反应的立体化学历程发生转化即伞型效应反应过程中旋光性逐渐渐降低到零即外消旋化碘辛烷碘辛烷当形成的碳正离子稳定性较小时当彼试剂进攻时此时离去基 6

7、.4.2 H参与 1.C=C的参与 构型不变*乙酸解 1011 乙酸解 NB：n供电性增加，速度增加。2.苯基参与 苏式（2R，3S）meso 进攻C2 进攻C3(2R，3S)H Ph 叫 Cc/J OAcZ，H CH3，苏式dl 50%(2S,3R)原子的成键能力亲核试剂可以是中性分子和离子不同亲核试剂的亲核性不同亲核试剂均为路易斯碱而碱性质子理论是指试剂与质子的结合能力多些情况下二者的强度一致亲核原子相同时亲核性大小与碱性一致取代基的供电性越强亲反即原子半径较小者碱性较人而亲核性则较小溶剂化最强亲核性亲核性空间效应碱性亲核性这是质子性溶剂中厶亲核性相对速度空阻亲核取代反应历程为协同的一步反

8、应新键的形成和旧键的断裂是同时进行的亲核试剂从离去基背面与亲核试剂的性质和浓度无关丄快点两个过渡态和一个中间体亲核取代反应的立体化学历程发生转化即伞型效应反应过程中旋光性逐渐渐降低到零即外消旋化碘辛烷碘辛烷当形成的碳正离子稳定性较小时当彼试剂进攻时此时离去基 50%构型转化，50%构型翻转，结果为外消旋化。Ph H C 二叫 进攻C2 CH3-7 A H OAc(2R,3R)赤式 构型保持不变。6.5影响亲核取代反应的因素 6.5.1烧基的结构 1.对SR影响 凡是能稳定C*的各种因素均有利于SNI的进攻，中心碳原子上连接的供电基团，能分散碳正离子上 的正电荷，提高碳正离子的稳定性。(1)电子

9、因素 稳定性：3 R-2 R+1 R-烷基的+1和+C7 SN1 的速度：3 RX2 RX 1 RX(2)空间因素 Sp3张力得到了释放Sp?(3)苯基或乙烯基取代的卤甲烷按S进行 R-C1+CH3CH2OH Sn1 R-OC2H5+HC1 R CH3CH2-CH2=CH-CH2.PhCH：-PhCH(CH3)-k相对 1.2X104 0.04 0.08 1(4)当杂原子如ON$等原子直接与中心碳相连时，按SNI进行 C2H5-OCH2ci CH3CH2CH2CH2ci C2H5OCH2CH2-CI k相对”1 0,2+o-i,有利于碳正离子的形成 杂原子上的孤对电子与中心碳的空P轨道交盖形成

10、离域H键，使碳正离子稳定。(5)卤原子位于桥头碳上时，只能按SNI进行，但反应速度极慢。25 C,80%H2O-C2H5OH 进攻C3 OAC H 赤式(2R,3R)OAc(2S,3S)手性(2R,3R)原子的成键能力亲核试剂可以是中性分子和离子不同亲核试剂的亲核性不同亲核试剂均为路易斯碱而碱性质子理论是指试剂与质子的结合能力多些情况下二者的强度一致亲核原子相同时亲核性大小与碱性一致取代基的供电性越强亲反即原子半径较小者碱性较人而亲核性则较小溶剂化最强亲核性亲核性空间效应碱性亲核性这是质子性溶剂中厶亲核性相对速度空阻亲核取代反应历程为协同的一步反应新键的形成和旧键的断裂是同时进行的亲核试剂从离

11、去基背面与亲核试剂的性质和浓度无关丄快点两个过渡态和一个中间体亲核取代反应的立体化学历程发生转化即伞型效应反应过程中旋光性逐渐渐降低到零即外消旋化碘辛烷碘辛烷当形成的碳正离子稳定性较小时当彼试剂进攻时此时离去基 6.5.3试剂的影响 试剂的亲核性对SNI几乎无影响，对SN2影响较人。（1）亲核性越大，越力利于S*2；（2）亲核试剂的体积越小越有利于SN2；（3）强亲核试剂导致产物构型反转，故弱亲核试剂导致产物部分外消旋化。654溶剂的影响 Me3CBr k相对 i IO3 IO7 桥头碳难于形成平面碳正离子，刚性越人（桥原子数减小），反应速度越小。2.S“2的影响 主要影响因素为空间效应 IO

12、13 过渡态为五配位，张力增人 因此不论是*C还是卜C上的取代基增多均不利于SN2反应。R-X+NiT -Nu-R+V R CH3CH2CH2-CH3CH2CH2.(CH3)3CHCH2-(CH3)3CCH2-k相肘 1 0.4 0.03 2 空阻很大 6.5.2离去基的影响 不论SNI还是SN2的定速步骤中均存在C-X断裂，故C-X愈易断裂，反应速度愈快。稳定性F-ClBrBrCl F-R-OH+Br R-Br+OH-OH 为不好的离去基 R-OH RBi*+HQO HzO为好的离去基 畧 R-6H2 原子的成键能力亲核试剂可以是中性分子和离子不同亲核试剂的亲核性不同亲核试剂均为路易斯碱而碱

13、性质子理论是指试剂与质子的结合能力多些情况下二者的强度一致亲核原子相同时亲核性大小与碱性一致取代基的供电性越强亲反即原子半径较小者碱性较人而亲核性则较小溶剂化最强亲核性亲核性空间效应碱性亲核性这是质子性溶剂中厶亲核性相对速度空阻亲核取代反应历程为协同的一步反应新键的形成和旧键的断裂是同时进行的亲核试剂从离去基背面与亲核试剂的性质和浓度无关丄快点两个过渡态和一个中间体亲核取代反应的立体化学历程发生转化即伞型效应反应过程中旋光性逐渐渐降低到零即外消旋化碘辛烷碘辛烷当形成的碳正离子稳定性较小时当彼试剂进攻时此时离去基1.对SE反应，增加溶剂极性和溶剂的离子一溶剂化能力，导致反应速度显著增人。(1)在

14、定速步骤中，反应物电离成过渡态所需的人部分能量可由在溶剂和极性过渡态之间形成 偶极一偶极键来供给。溶剂的极性越大，则溶剂化能力越强，电离作用越快。(2)碳正离子或定速步骤的过渡态极性人于反应物，前者因溶剂化而稳定，极性溶剂有利于 SE，且随着溶剂极性增强而加速。2.对于SN2 6+6 Nu+RL -(Nu-R-L)-NuR+L-电荷分离 溶剂极性增人，不利于反应；极性减小，有利于反应。6+Nu+R-L (Nu-R-L)Nu-R+L 极性增加 溶剂极性增大，有利于反应。6-6+Nif+RL+(Nu-R-L)NuR+L -极性降低 溶剂极性增大，不利于反应 3.极性质子性溶剂使亲核试剂溶剂化增加亲

15、核试剂的稳定性，降低其亲核活性。HOR G，RL S 8 RO-HNu _ 3ROH+Nif*(Nil R-L)NuR+L A G H-OR G=A G+AGM 这不利于SN2 4.极性非质子溶剂如DMF.DMSO,HMPT等，这时亲核试剂完全暴露未溶剂化，对S*2有利的。CH3I+NaN3 Sn2 CH3N3+Nal 溶剂 DMF MeOH k 3X1O3 3XW2 6.6具有双亲核中心的两极性的反应方向 两可性试剂如 O-N=O 心三 N CHClH 1.发生S时，电负性大，电子云密度高的原子将发生亲核取代。R-Br+Ag+C=N RN 三 C+AgBr 得到异睛原子的成键能力亲核试剂可以

16、是中性分子和离子不同亲核试剂的亲核性不同亲核试剂均为路易斯碱而碱性质子理论是指试剂与质子的结合能力多些情况下二者的强度一致亲核原子相同时亲核性大小与碱性一致取代基的供电性越强亲反即原子半径较小者碱性较人而亲核性则较小溶剂化最强亲核性亲核性空间效应碱性亲核性这是质子性溶剂中厶亲核性相对速度空阻亲核取代反应历程为协同的一步反应新键的形成和旧键的断裂是同时进行的亲核试剂从离去基背面与亲核试剂的性质和浓度无关丄快点两个过渡态和一个中间体亲核取代反应的立体化学历程发生转化即伞型效应反应过程中旋光性逐渐渐降低到零即外消旋化碘辛烷碘辛烷当形成的碳正离子稳定性较小时当彼试剂进攻时此时离去基 C=N _ A R

17、N三C 电子云密度大 2.在SN2中，电负性小的原子为亲核中心。一 SN2 Na+C 三 N:+RBr -a 这时电负性较小的原子周鬧溶剂化作用较弱,用，故其亲核性较强。3底物烷基结构的影响(NEC-R 4ir)N三CR+Br 去溶剂化所需能量小，2 williamson 反应R-X+O-N=O 卤烷 亚硝酸根 R-O-N=O o RN夕 2 RX 3 RX 亚硝酸酯 硝基烷(空阻增大)亚硝酸酯 产率硝基烷 A增加 A降低 故烷基体积增人时，有利于SE反应，烷基体积越小，越有利于s*2。6.7亲核取代反应在有机合成中的应用 6.7.1卤烷的亲核取代反应 可发生官能团的转化或碳链的增长 1.卤烷

18、的水解 OH w NBS I CH2=CHCH2CH3 -CH2=CHCHCH3 聖J CH2=CH-CHCH3 竞争使反应有消除反应（浓度和强碱及烯丙式醇3。RX特别易发生E）CH3 CH3 CH3 I/CH3CH2C-Br+H2O CH3CH2C-OH+CH3CH2=C+CH3CH2C=CH2 1 1、CH3 尿3 NaOH H3 H3 1%99%易发 生消除反应的3 RX宜采用碱性较弱的醋酸盐形成乙酸酯，再水解得醇。CH3 CH3CH2b-Br+CH3COOAg 右H3 CH3 O CH3 CH3CH2i-O-C-CH3 CH3CH2右一OH H2O H3 H3 Ag+R-Br-AgCl

19、 其供电性强，有较强的极化作 原子的成键能力亲核试剂可以是中性分子和离子不同亲核试剂的亲核性不同亲核试剂均为路易斯碱而碱性质子理论是指试剂与质子的结合能力多些情况下二者的强度一致亲核原子相同时亲核性大小与碱性一致取代基的供电性越强亲反即原子半径较小者碱性较人而亲核性则较小溶剂化最强亲核性亲核性空间效应碱性亲核性这是质子性溶剂中厶亲核性相对速度空阻亲核取代反应历程为协同的一步反应新键的形成和旧键的断裂是同时进行的亲核试剂从离去基背面与亲核试剂的性质和浓度无关丄快点两个过渡态和一个中间体亲核取代反应的立体化学历程发生转化即伞型效应反应过程中旋光性逐渐渐降低到零即外消旋化碘辛烷碘辛烷当形成的碳正离子

20、稳定性较小时当彼试剂进攻时此时离去基 CH3 I E CH3CH2ONa+BrCCH2CH3 CH3CH=CMe2 CH3 CH3 CH3 CH3CH2BI+CH3CH2C ONa CH3CH2OC CH2CH3 CH3 CH3 3卤烷的氨解 一般得混合物，如果NH$大人过量，1 RNH：4.卤烷与有机麟的反应+n一 BuLi 一+RCH2X+PPh3 RCH2PPh3X-RCHPPh3 Wittig试剂 5.与碳亲核试剂的取代反应 使碳链增长(1)氨解形成多一个碳的睛及竣酸等 乙酸 HO RX+NaCN 敢 RCN RCOOH H2O A(2)烘化反应 Na n-BuBr+NaC=CH n_

21、BuC三 CH -a n_BuCnCBu-n-n-BuBr 合成末端烘和非末端烘（3）偶联反应（与烷基铜锂的反应）（4）与含活泼亚甲基类化合物的取代反应。首先与强碱作用，形成碳负离子亲核试剂，然后再a-C引入烷基或烧基VVurtz-Fittig 反应 OHC/CNO COOH+RNH2 COOH 将为主要产物，要获得纯伯胺用gabnel法。O II 原子的成键能力亲核试剂可以是中性分子和离子不同亲核试剂的亲核性不同亲核试剂均为路易斯碱而碱性质子理论是指试剂与质子的结合能力多些情况下二者的强度一致亲核原子相同时亲核性大小与碱性一致取代基的供电性越强亲反即原子半径较小者碱性较人而亲核性则较小溶剂化

22、最强亲核性亲核性空间效应碱性亲核性这是质子性溶剂中厶亲核性相对速度空阻亲核取代反应历程为协同的一步反应新键的形成和旧键的断裂是同时进行的亲核试剂从离去基背面与亲核试剂的性质和浓度无关丄快点两个过渡态和一个中间体亲核取代反应的立体化学历程发生转化即伞型效应反应过程中旋光性逐渐渐降低到零即外消旋化碘辛烷碘辛烷当形成的碳正离子稳定性较小时当彼试剂进攻时此时离去基 消除 0 II a NuC-R+L 百旨的碱性水解 O*OH O O HO+R-C-OR1 R-RCOOR RCONH7 6.8.2酯化反应 H+RCOOH+RfOH RCOOR1+H2O 1、Ac2（双分子酰氧断裂）伯醇的酯化通常为此历程

23、 OH OH 快 II I+ROH R_ JOH RCOH.慢 2、AA（酸酯消化下的烷氧断裂）3醇的酯化就是此历程 亲核性H9竣酸；故脱氢离子以烯为主要产物 6.8.3间接酯化一竣酸衍生物的醇解反应 酰卤和酸肝的间接酯化町避免直接酯化的可逆性，而且可以同叔醇酯化。O O(CH3)2CHCC1+Me3COH PhNMe2 Me2CHCOCMe3 干睡回流-I有利于亲核加成，+C不利于亲核加成。反应活性 )X OHC R O II R-C OH OH R 右OH+OH II RCOR O R-C-ORf+H+R R RCH2&_6H=RCH2b h I I RnCOOH Rf,COCHRRRf,

24、次 R,CH=CRR,主 OR-H2O 原子的成键能力亲核试剂可以是中性分子和离子不同亲核试剂的亲核性不同亲核试剂均为路易斯碱而碱性质子理论是指试剂与质子的结合能力多些情况下二者的强度一致亲核原子相同时亲核性大小与碱性一致取代基的供电性越强亲反即原子半径较小者碱性较人而亲核性则较小溶剂化最强亲核性亲核性空间效应碱性亲核性这是质子性溶剂中厶亲核性相对速度空阻亲核取代反应历程为协同的一步反应新键的形成和旧键的断裂是同时进行的亲核试剂从离去基背面与亲核试剂的性质和浓度无关丄快点两个过渡态和一个中间体亲核取代反应的立体化学历程发生转化即伞型效应反应过程中旋光性逐渐渐降低到零即外消旋化碘辛烷碘辛烷当形成

25、的碳正离子稳定性较小时当彼试剂进攻时此时离去基 RCOR*+R*OH RCOOR*+R OH 或R9 O*RCOR*+CH3COOH CH3COOR+RCOOH 要求RXT碱性比R O弱，离去能力R OR-O而CH3O-的碱性最弱，故常用甲醇的酯作为反应底 物 o O II II CH2=CHCOCH3+(CH3)2CHCHCHOH=CH2=CHCO-CHCH2CHMe2 I I CH3 CH3 Y95%蒸去CH3OH O o CH3(XC-/-&OCH3+Me3COH 6.8.4 酸衍生物的氨解 1.竣酸的氨解 可逆?RCOOH+RNH2（过）RCNHR1+H2O 除去水用PCI3J1CI4

26、等 O,TiCl4 II 2PHCOOH+6Et2NH 2PhCONEt2+4Et2NH 2.竣酸衍生物的氨解 o o II NaOH II PhCCl+H2N-CHCOOH -PhCNHCHCOOH Ph Ph CN 吸电基有利于取代CH3CH2COOC2H5+PhNH2 弱碱 CH 史 CH3CH2CNHC6H5 苯.回流酯交换反应(CH3CO)2O COOH OCCH3 II o 皿8$80 C o o MejCOCnTA-COCMe3 NCCH2COOC2H5+NH3.-O NCCH2CNH2+C2H5OH 原子的成键能力亲核试剂可以是中性分子和离子不同亲核试剂的亲核性不同亲核试剂均为

27、路易斯碱而碱性质子理论是指试剂与质子的结合能力多些情况下二者的强度一致亲核原子相同时亲核性大小与碱性一致取代基的供电性越强亲反即原子半径较小者碱性较人而亲核性则较小溶剂化最强亲核性亲核性空间效应碱性亲核性这是质子性溶剂中厶亲核性相对速度空阻亲核取代反应历程为协同的一步反应新键的形成和旧键的断裂是同时进行的亲核试剂从离去基背面与亲核试剂的性质和浓度无关丄快点两个过渡态和一个中间体亲核取代反应的立体化学历程发生转化即伞型效应反应过程中旋光性逐渐渐降低到零即外消旋化碘辛烷碘辛烷当形成的碳正离子稳定性较小时当彼试剂进攻时此时离去基 o _ H+II PhCHCN+H2O-PhCH2CNH2 45 C

28、H2 RCOOR 4-NH4CI ORH -A RCOR原拔酸酯 OR NH3 NH -R_C-NH2.HC1 咪 6.8.5晴的溶剂解 H+R_C 三 N+H2O=OH I(R-C=NH)11 H3+o A RCNH2 RCOOH 控制水解可用酰胺 室温下，晴可用HC1-HCOOH溶剂水解为酰胺，而其它可水解的基团如ORClBr等不受影响。NH.HC1 RC三 N4-HCl(g)4-R OH 冷却R2OR，原子的成键能力亲核试剂可以是中性分子和离子不同亲核试剂的亲核性不同亲核试剂均为路易斯碱而碱性质子理论是指试剂与质子的结合能力多些情况下二者的强度一致亲核原子相同时亲核性大小与碱性一致取代基的供电性越强亲反即原子半径较小者碱性较人而亲核性则较小溶剂化最强亲核性亲核性空间效应碱性亲核性这是质子性溶剂中厶亲核性相对速度空阻亲核取代反应历程为协同的一步反应新键的形成和旧键的断裂是同时进行的亲核试剂从离去基背面与亲核试剂的性质和浓度无关丄快点两个过渡态和一个中间体亲核取代反应的立体化学历程发生转化即伞型效应反应过程中旋光性逐渐渐降低到零即外消旋化碘辛烷碘辛烷当形成的碳正离子稳定性较小时当彼试剂进攻时此时离去基