全羧化酶合成酶缺乏症诊疗指南医学心理学耳鼻咽喉科学_医学心理学-耳鼻咽喉科学.pdf

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1、全竣化酶合成酶缺乏症诊疗指南 概述 全竣化酶合成酶缺之症(holocarboxylase synthetase deficiency HLCS)是导致 多种竣化 酶缺乏(MCD)的病因之一。由于HLCS基因突变导致HLCS活性下降，不能催化生物素与生 物素依赖的多种竣化酶结合，从而影响多种竣化酶的活性，使 脂肪酸合成、糖原异生及 氨基酸的分解代谢发生障碍，与生物素酶缺乏相同，导致异常代谢产物在体内蓄积，出 现不同程度的临床症状，大部分患者对生物素治疗效果显著。病因和流行病学 HLCS是由于编码全竣化酶合成酶的基因HLCS突变导致全竣化酶合成酶活性 降低，生物素合成障碍所致的是有机酸血症。日本患

2、病率约1/100000；中国患病率尚不清楚。上 海交通大学附属新华医院小儿遗传代谢病研究室近8年在临床高危儿中诊断21例MCD缺 乏症，其中HLCS缺乏症19例(占90.5%)o 临床表现 HLCS缺乏症患儿多在新生儿、婴儿早期发病，北京协和医院报道的11例HLCS缺乏症 病患儿发病集中在生后3周6个月，仅3例1岁后发病；也有晚发型HLCS缺乏症。临床 表现与生物素酶缺乏相似，无特异性，主要有喂养困难、呕吐、腹泻、肌张力低下、惊 厥、精神萎靡、嗜睡、呼吸困难、发育落后、顽固皮疹、脱皮，可合并酮症、代谢性酸 中毒、高乳酸血症等。皮肤损害中大部分患者在头面部、颈部、躯干、臀部等部位皮肤 红疹或红斑

3、、溃烂或水疱、糠状或片状鳞屑，或皮肤干糙、脱皮等，少数仅在口周、眼 周、肛周局部出现皮疹。HLCS缺乏症患者不伴听力或 视力障碍，不同于生物素酶缺乏症。辅助检查 1.血串联质谱酰基肉碱检测血3-疑基异戊酰肉碱(3-hydroxyisovle:ry.ca:rnitine,C5-0H)增高，可伴有丙酰肉碱(propionylcarnitine,C3)或C3与乙酰肉碱(acetylcarnitine,C2)比值增咼。2.尿气相色谱质谱有机酸检测3-甲基巴豆酰甘氨酸、3-疑基异戊酸、3-轻 基丙 酸、甲基枸椽酸、甲基巴豆酰甘氨酸可增高，可伴有乳酸、丙酮酸、3-瓮基丁酸、乙酰 乙酸、丙酰甘氨酸等代谢产物

4、明显增高。3.酶活性测定常规生化指标、串联质谱分析及尿气相色谱质谱分析难以区 别HLCS缺乏症与生物素酶缺乏，由于目前国内尚未开展HLCS活性测定，故只有 通过生 物素酶活性测定进行鉴别，HLCS缺乏症患者其生物素酶活性正常。诊断 根据临床表现与实验室检查诊断为多种竣化酶缺乏症，然后进一步通过生物索酶活 性测定，若生物素酶活性正常，则诊断为HLCS缺乏症。HLCS基因分析从分 子水平明确 HLCS缺乏症的诊断，并为产前诊断提供依据。鉴别诊断 1生物素酶缺乏症患者临床表现及尿液有机酸谱、血液酰基肉碱谱与生物素酶缺乏 症患者类似，目前可通过生物素酶活性测定及基因分析进行鉴别诊断。生物素酶缺乏者 生

5、物素酶活性明显降低，基因突变分析可明确诊断。2其他主要导致C5-0H增高的有机酸代谢病3-疑基-3-甲基戊二酸尿症（HMG）,3-甲基巴 豆酰辅酶竣化酶（MCC）缺乏症等鉴别详见相关章节。3其他原因如与肠病性肢端皮炎、必需脂肪酸缺乏、皮肤黏膜淋巴结综合征等鉴 别。治疗 HLCS缺乏症患者一经诊断，立即补充生物素1040mg/d,也有报道在新生儿 期后发 病者，给予小剂量生物素也有效，辅助左卡尼汀 100300mg/（血 d）。对 于重症患者,如合并代谢性酸中毒或高氨血症，尚需限制蛋白质0.51.0g/（kg-d）,补 充活性下降不能催化生物素与生物素依赖的多种竣化酶结合从而影响多种竣化酶的活性

6、使脂肪酸合成糖原异生及氨基酸的分解代谢发生障碍与生物素酶缺乏相同导致异常代谢产物在体内蓄积出现不同程度的临床症状大部分患者对生物障碍所致的是有机酸血症日本患病率约中国患病率尚不清楚上海交通大学附属新华医院小儿遗代谢病研究室近年在临床高危儿中诊断例缺乏症其中缺乏症例占临床表现缺乏症患儿多在新生儿婴儿早期发病北京协和医院报道的例缺乏养困难呕吐腹泻肌张力低下惊厥精神萎靡嗜睡呼吸困难发育落后顽固皮疹脱皮可合并酮症代谢性酸中毒高乳酸血症等皮肤损害中大部分患者在头面部颈部躯干臀部等部位皮肤红疹或红斑溃烂或水疱糠状或片状鳞屑增高可伴有丙酰肉大量葡萄糖供能，纠正酸中毒。多数患者生物素治疗数口至 2周，临床症状

7、可 明显改善，生化指标正常化；治疗12周后皮疹、糜烂等明显好转或消失，尿异常 代谢 产物一般在治疗后14周下降至正常；但血C5-0H浓度下降较缓慢，多在治 疗后36个月后降至正常。然后少数患者生物素维持剂量 3040mg/d治疗后，血 C5-0H浓度仍增高，但尿代谢产物正常，临床无症状。有文献报道部分患儿对一般药理剂 量生物素治疗仅部分有效，需要的生物素治疗剂量较大，甚至高达 100 200mg/d,因此有些病例即使在大剂量生物素治疗后病情仍有进展，需终身治疗。诊疗流程（图44-1）临床疑似患者、新生儿筛查阳性 血串联质谱检测丿结果正常 尿气相质谱检测 排除HLCS C5-0H增高 3-轻基丁

8、酸、3-疑基异戊酸及3-甲基巴豆酰甘氨酸增高 HLCS基因检测到变异 1 确诊HLCS 治疗 图44-1全竣化酶合成酶缺乏症诊疗流程 参考文献 1 Morrone A,Malvagia S,Donati MA,et al.Clinical findings and biochemical and molecular 活性下降不能催化生物素与生物素依赖的多种竣化酶结合从而影响多种竣化酶的活性使脂肪酸合成糖原异生及氨基酸的分解代谢发生障碍与生物素酶缺乏相同导致异常代谢产物在体内蓄积出现不同程度的临床症状大部分患者对生物障碍所致的是有机酸血症日本患病率约中国患病率尚不清楚上海交通大学附属新华医院小儿

9、遗代谢病研究室近年在临床高危儿中诊断例缺乏症其中缺乏症例占临床表现缺乏症患儿多在新生儿婴儿早期发病北京协和医院报道的例缺乏养困难呕吐腹泻肌张力低下惊厥精神萎靡嗜睡呼吸困难发育落后顽固皮疹脱皮可合并酮症代谢性酸中毒高乳酸血症等皮肤损害中大部分患者在头面部颈部躯干臀部等部位皮肤红疹或红斑溃烂或水疱糠状或片状鳞屑增高可伴有丙酰肉an alysis of four patie nts with holocarboxylase syn thetase deficie ncy Am J Med Ge net,2002,111(1):10-18.2 Suzuki Y,Yang X,Aoki Y,et al.

10、Mutations in the holocarboxylase synthetase gene HLCS.Hum Mutat,2005,26：285-290.3 Van Hove JLK,Josefsberg S,Freehauf C,et al.Management of a patient withholocarboxylase synthetase deficiency Mol Genet Metab,2008,95(4):201-205 4王彤，叶军，韩连书，等.12例多种竣化酶缺乏症的基因突变分析中华医学遗传 学杂志，2009,26(5):504-510.5 Ban daralag

11、e SP,Farn aghi S,Dulhu nty JM,et alA nten atal and post natal radiologic diag no sis of holocarboxylases yn thetase deficie ncy:a systematic review.PediatrRadiol,2016,46(3):357-364.活性下降不能催化生物素与生物素依赖的多种竣化酶结合从而影响多种竣化酶的活性使脂肪酸合成糖原异生及氨基酸的分解代谢发生障碍与生物素酶缺乏相同导致异常代谢产物在体内蓄积出现不同程度的临床症状大部分患者对生物障碍所致的是有机酸血症日本患病率约中国患病率尚不清楚上海交通大学附属新华医院小儿遗代谢病研究室近年在临床高危儿中诊断例缺乏症其中缺乏症例占临床表现缺乏症患儿多在新生儿婴儿早期发病北京协和医院报道的例缺乏养困难呕吐腹泻肌张力低下惊厥精神萎靡嗜睡呼吸困难发育落后顽固皮疹脱皮可合并酮症代谢性酸中毒高乳酸血症等皮肤损害中大部分患者在头面部颈部躯干臀部等部位皮肤红疹或红斑溃烂或水疱糠状或片状鳞屑增高可伴有丙酰肉