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1、最新：世界卫生组织真菌重点病原体清单要点解读随着高风险人群的不断扩大，侵袭性真菌病(IFD )发病率 持续上升，包括免疫缺陷、慢性肺病、结核病、获得性免疫缺 陷综合征、肿瘤等基础疾病患者，重症监护病房的重症患者, 以及服用免疫抑制剂的患者1 o同时不断有新发现的高危人群，例如合并呼吸道病毒感染患者,真菌共感染率明显升高, 且常导致严重后果。一项多中心队列研究发现，重症流感患者 19%合并侵袭性肺曲霉病，其中43%的患者无免疫功能损害的 宿主因素2-3 。多项研究显示新型冠状病毒(C0VID-19)大 流行期间，曲霉菌病、毛霉菌病和念珠菌血症的发病率明显升 高，且死亡率明显升高。2021年印度第

2、二波COVID-19流行 期间，鼻眶脑毛霉菌病爆发，致死率高达50% 4-12 。很多情况下真菌感染由于缺少临床特异性和高质量的诊断方法，病原体很难在微生物学上得到证实，所以流行病原学数据少，且数据质量低, 导致对IFD的严重认识不足13-14。世界卫生组织(WHO )于2022年制定了第1份真菌重点病原体清单(WHO FPPL) 15,列出最需要关注的真菌病原体并进行总结。本研究通过介绍WHO FPPL、清单的应用、重点真菌病的描述来增加卫生工作者对IFD的认识和关注。1、WHO FPPL1.1 WHOFPPL的范围和制定目的WHO FPPL重点关注可引起急性或亚急性全身性真菌感染的真菌病原

3、，存在耐药或治疗、管理困难，具有高死亡或发病风险的病原体。目的：（1 ）促进对公共卫生造成最大威胁和/或认识严重不足的真菌病原的研 究；（2）确定研发重点事项，使投资的方向优先满足公共卫生需求，同 时促进国际合作，研发新的及优化现有的诊疗方法；（3）提高全球对真 菌感染和抗真菌耐药性的认识和应对能力,为决策者提供信息；（4 ）监 测抗真菌药物开发的流程。1.2 WHOFPPL制定的流程和方法由于真菌感染流行病学复杂,高危因素多，分布差异大，制定全球范围的真菌重点病原体清单是个很大的挑战16-17 0WHO采用多准则 决策分析方法（MCDA ）。MCDA的优势是可以结合多种标准、定性和 定量证据

4、以及专家的经验和意见综合分析。首先，WHO FPPL顾问小组、WHO相关部门及地方办事处协商讨论后提出10条评估标准（表1 ）参考这10条评估标准选择了 19种真菌病原体进行排序。包括：新隐球菌、耳念珠菌、烟曲霉、白色念珠菌、光滑念 珠菌属、组织浆菌属、足分支菌、毛霉菌、镰刀菌、热带念珠菌、近平滑 念珠菌、赛多抱子菌、多育节荚抱霉、球抱子菌、克柔假丝酵母、格特隐 球菌、马尔尼菲篮状菌、耶氏肺抱子虫和副球抱子菌。表1 WHO真菌重点病原体的10条评估标准.定义和分级Table 1 Ten assesMiient criteria, deGnitions and levels of WHOfung

5、al priority pathogens标准定义/描述平均病死率年发病率每年每百万人口新增病例数目前全球分布全球地理分布的范围 情况近I。年流行 发病率/液行模式的变白势 化住院治疗时间苜次诊断后治疗的平 均住院时间并发症和有长期并发症的患者后遗症 比例低： 为男中：30% 70%ft: 70%未知:没有可喜的数据低:2/百万中:(250)/百万高：50/百万未知:没有数据局双于W2个VHO区域全球分布在3个V HO区域未知:数据不充分稳定:无发病率/患病率增加的证据增加:有发病率/患病率增E的证据未知:数据不充分IR:2d中：2d至2周高：2周未知:没有数据低:预计影响少数患者1皿中发:预

6、计影响相当比例的患者50%抗克馅药物耐获得性或天然耐药的药性 比率可预防性传播动力学是否明确和为无循证、有效的 町湖施诊断检测方法是否能开展诊断检测循证治疗方案是否能获得有循证基础的治疗方案国:预计影响大多数患者，低:10%对所有4类抗真薄药物产生获得性或天天耐药中：10%对1 2类抗真第药物产生获得性或 天然耐药高：1(对3 4类抗真苗药物产生获得性或 天然耐药未知:无可靠数据低:传播动力学清楚;愦防措施无效或证据质量 低,和/或不能广泛使用或睢以实施中:传播动力学不清楚;中等或高质量证据的预 防措麓是可实施和有效的高:传播动力学清楚;中等或高质量证据的预防 措施酉遍可得,有效木知:传播动力

7、学不清楚，没有描述预防措施低:实验室不能开展诊断检测中:实验室可开展诊断检测,但由于成本、分布 或技术问题,不能普遍开屣高:实验室能开展诊断检测,至少一个但不是所 有疾病负担重,资源慨乏的地方都能开展羊常高:在疾病发生的地方,实验室普通能够开 展诊断检测极低:根据证据有限的专家意见进行治疗低:有专家评审的高质量指南.但一线治疗方案 负担不起、有毒性或无法获得中:有专家评审的高质量指南,且至少有一个疾病发生的地雄够负担得起、无毒、可获得的 一线治疗方案高:有C家评审的高质量指南,且至少有一个疾 病发生的地方隹够负担得起、无毒,可获得的 一线治疗方案,同时对所有主要感染群体包 括儿童均有具体建议_

8、注:WHO：世界卫生组织W HO：The World Health Otpiiiifaiioti然后，通过离散选择实验(DCE)调查确定每个评估标准的权重，重 点关注研发的需求。由于问题的复杂性，最终，由WHO招募了来自全球 376名真菌学专业的受访者参加调查，大限度减少偏差。接下来使用较佳最差缩放(BWS)方法调查每种病原体的公共卫生重要性。WHO最终邀请 了 49名真菌病学专家参加，将2项调查结果与系统文献综述相结合，得出一个综合排名清单。1.3最终的结果及重要发现 通过最后的排名，WHO FPPL顾问小组将这19种真菌病原体划分为3个重点优先组：紧急优先组(Criticalgroup)、

9、高度优先组(High group)、中等优先组(Medium group)。紧急优先组包括新隐球菌、耳念珠菌、烟曲霉和白色念珠菌；高度优先组包括 光滑念珠菌、组织浆菌属、足分支菌、毛霉菌、镰刀菌、热带念珠菌和近 平滑念珠菌；中等优先组：赛多泡子菌、多育节荚抱霉、球抱子菌、克柔 假丝酵母、格特隐球菌、马尔尼菲蓝状菌、耶氏肺抱子虫、副球抱子菌(图1)o紧急优先跳1r tut优先蛆1中篝仇儿蒯1杀除锋的.公B金珠的垠加茎甫属心多育节臭瓶，w及分入前弟Mi* f ft摹4色6姝Wi， 八更大银丝川”4 金第s舒朴葭以前/热憎急尔尼等H认A/近平肃金珠的氏腓H孑曲X副球重子面图1世界卫生组织真菌重点病原

10、体清单Figure 1 World Health Oianizaiion fungal pnnrity laihogens list通过DCE和BWS全球调查揭示了一些重要的发现。首先，公共卫生重要 性是排名的重要决定因素。BWS调查的受访者更倾向于公共卫生重要性 而不是研发需求，除了抗真菌耐药性外，疾病负担相关标准（包括死亡率、 年发病率和发病率）在DCE调查中权重最高。其次，在DCE调查中，受 访者赋予抗真菌耐药性的权重最高。第三，系统文献综述发现有关真菌 感染负担和抗真菌耐药性的数据严重缺乏，缺乏高质量的实验室监测数据 和与临床结果的联系；而且监测报告的敏感性非常不一致，很难在时间和 地

11、理区域之间进行比较。其中来自中低收入国家的数据非常少。真菌病原 体的分布和流行病学在不同地区差异显著，有些病原全球分布，有些地方 流行。抗真菌耐药性也有很大差异。因此，鼓励各区域和国家发布当地的 真菌重点病原清单。本次发布的清单中紧急优先组有新出现的真菌病原，如耳念珠菌，耳念珠菌是2009年才发现的，后来只是零星的病例报道，随后不断出现院内感 染暴发，且对氟康嘤耐药率高，有的菌株多种抗真菌药同时耐药，成为超 级真菌18-19。用于IFD的抗真菌药物仅限于多烯类、唾类、棘白菌 素类、喀咤类；但是抗真菌药物的广泛使用加速了所有抗真菌药物的耐药性增长。念珠菌是血流感染中最常见的真菌，研究监测发现非白

12、色念珠菌 对氟康嘤的耐药越来越多，耐嘤类药物的肺曲霉病比例也不断升高3,20 ;氟康嗖是比较便宜，且耐受性良好的抗真菌药，不断升高的耐药率，对人类健康构成了严重的威胁，尤其是中低发展中的国家。因此白 色念珠菌仍应占有紧急优先组的一席。2、WHO FPPL的应用和优先行动方向WHO FPPL目的是推动进一步的研究和政策干预，加强全球对真菌感染和抗真菌耐药性的应对能力。为了达到这个目的，提出三大优先行动方向：（1）加强监测：增强病原检测能力，评估发展的趋势；（2）促进针对性的研发和创新:针对知识空白和需求未满足的领域；（3）加强公共卫生干预措施: 根据循证基础，预防和控制感染、抗真菌耐药性的出现。

13、2.1 监测为了填补有关疾病负担和抗真菌耐药性方面的知识空白，需要进一步提高 真菌实验室检测能力，大规模收集临床敏感性数据及加强侵袭性真菌病知 识教育及培训。监测行动包括：（1 ）从真菌鉴定和药敏试验开始，建立 真菌感染诊断能力并进行监测。（2 ）根据当地流行病学、环境、能力和需求，将重点真菌重点病原诊断纳入日常医疗服务，优先为真菌感染高风 险人群提供诊断服务。（3）提高抗真菌管理能力，限制抗真菌药和抗生 素的不恰当使用。为实验室制定标准操作程序和算法，优化真菌感染的诊 断。提高院内感染暴发检测能力。鼓励建设国家和国际层面的网络，参与 全球和区域的合作监测计划。（4）利用流行病学实验室和临床监

14、测数据 以及其他卫生保健数据，评估IFD的负担和抗真菌耐药性。（5 ）从最重要的真菌病原体开始收集数据。并根据区域、国家和地方的情况调整真菌 重点病原体清单。2.2 研发和创新目前真菌感染相关证据基础薄弱，大多数治疗指南是根据有限的证据和专 家意见。解决这个问题需要增加科研资金应用于重点项目、新的抗真菌药 物研发和诊断方法的改进。研发和创新行动包括：（1）优先资助对治疗 重点真菌病原体有效的新型抗真菌药的研发；（2 ）改进现有的治疗方法,包括药代动力学、药效学和抗真菌药物监测。优化联合用药，防止耐药, 提高疗效和减少毒性；（3）支持开发重点病原体的新型、准确快速诊断方法，特别是在中低收入国家有

15、可能广泛推广、负担得起的即时快速筛查测试；（4）加强进步的研究，提高真菌鉴定和药敏试验的敏感性、效性和准确性。优化和标准化当前的诊断模式，方便在地方、区域和全球 范围内进行比较；（5）建立公私伙伴关系和多国合作研究平台，支持开 发新的抗真菌疗法和诊断方法。2.3 公共卫生深入、细致地了解疾病负担动态（包括发病率、流行趋势、死亡率和患病率）以及重点病原体的耐药情况将有助于进行合理的干 预。很多时候，医疗卫生工作者并不熟悉真菌感染，这常常导致临床漏诊、 误诊、治疗不当或延误。因此需将真菌感染纳入医疗和公共卫生培训项目。干预的措施包括：（1 ）将真菌疾病和FPPL纳入所有医学（临床）和公共卫 生培训

16、课程。（2 ）促进全球合作，加强IFD的预防和控制抗真菌耐药性 的行动。（3）根据真菌疾病流行病学和当地情况,改进现有的感染预防 和控制措施。（4）通过抗真菌管理干预，合理使用抗真菌药物，制定循 证治疗指南，并对结果的影响（生存期、住院时间、耐药发展等）进行评估。（5）制定对应的机制和政策，提供负担得起的诊断服务,以便及早发现高危患者并提供适当、有效的治疗。319种真菌重点病原体的简要描述17科E Cl.：rt(tK 般HUtfefM MWMM. AMMftNMliu)nMBE4U的1“Qi.ai t*04fU.B AMMftifeifisft m MLNaF U，）MMl乃AK HMtAtu

17、 a stiWLMIF iMMltftMl)以下为汇总的19种真菌重点病原体流行病学和诊治情况（表2 ）。Table 2 nthr 19 (unjuil prvtfiK1 WtLM*，“串u-*t iftwasqes与mwiff(!I “W”ivtif * RtMmmk*.meimiqibasha ettAiiRsan mjt.it.ID“1H” tMBl UI2 1”rMt4H n.KUttais M41m Mt wtrtMaaiamanit.nJMHAIH- tf t StHm,削u” m*.am J ttlWH MMMk，贿1MI)即用14.21阳2 9tMMHlfiA.tU.a ttM

18、iazMMfi MmaMMfit.BO)”忏乜!艮 tkMMMt tMRMNMIU eMCUUStt44加F WIU WH 图 aafta.m力。 :“! 酸M imfitus4ra4tFftaUUJUlMCVtnWtmfin tMtAtOU丽!(mMtitz mIHjnnai f I*iiuuii MMmtns sti彳艮w彳MWuaM配n如MW.MMM(m) t ei31 -般便 mh 烟 M Ot.UII HflUuh 般ti tMMtitustxMMii ma4tmmxtxt?.nmubtimtn.i tiRtofMmitBJtmM.ef*i 仰1uw. m titmm的ynuM，in

19、2U.8a mm tonK* tUM.t RIAtAV.B91K KHU2MHhMIiaftl MtlS&mtWMtMMftWmBBI”日 第MWt. IffiHUn皿tu.a 除At耐ilfeiUtMlAB k m1 tu tK2H*V. IUU MH n ktzn“机殴Ml 必“小m tSM.”“ MtltnU.UtitMMMU-04EMMH K.U14XHNftIturn彳HH( 4m*4mUIMA.RBKAaAl.UMtMMMM Mttits t4H t11 UM般“ qm erkh彳KrnctH.一般“a” tnu.mwinac,mmuh m -m4tMii Mfi w-w tai

20、tH n ti Izu aas 3MmM乐 aaifuu.ym“titjuiMM41MH*，+CMtWAKmtUMttSX.MFHtan vre Ci -MHH BMUft9LM 9lM-mmVtHfSMUUH-“RSHN tlStMKi) Ml tJLM.M.iUM MH MM u tmtFK i UM 般Ml MAatFlRRnB MU4H9fIltM2Um Ufm n1 cuMUM.UI. ta”稣格Mhtxmnitemi”tfmvt.nMMK 艮e 5mMH tiow工MMtt.mt atTtRRRs muw彳mti ii*m4ra(tmL muXttaLthltMtMMtUHMCIO

21、. f MKA1mla K皿.MaVI 力般U.B MSrl.M MM“*” tMX“ tlKI 幄明 EU麒 AMML WnuwWtBtXtWXI.LUn.HAUUfUlfWUBSSUfUtMlfli.H.tt.f0例UH)fwia1b”tJt制即MM UI. 通丽”口 AhKZNM. 4 IWiSJMMH4KHI. H EWR ttm w %i*m4HmMtM，tt. aert4、小结与展望因为真菌感染明确病原诊断非常困难，而且很多医疗机构并没有诊断的条件和能力，所以对当地真菌重点病原流行病学及耐药情况进行调查研 究非常重要，对指导早期经验性抗真菌治疗具有重要意义。我国长期缺乏 对侵袭性真

22、菌感染的监测数据，北京协和医院徐英春教授一直从事病原微 生物学研究，在他领导下全国真菌病监测网2019年开始运行，监测网数 据显示临床以念珠菌为主的酵母样真菌和以曲霉为主的丝状真菌为最常 见的病原菌。白色念珠菌是最常见的念珠菌，但非白色念珠菌的比例逐年 升高，且非白色念珠菌对嗖类的耐药率升高。血培养白色念珠菌对氟康嘤、 伏立康嘤的敏感率为85%左右，而热带念珠菌的敏感率只有55%21-23 ;但现有的数据主要针对成人，而儿童的数据更少，迫切需要开展儿童真菌感染的研究。尤其是通过全国多中心研究掌握侵袭性肺部真 菌感染的发病规模、病原谱以及耐药情况等，提供基于医院的抗菌药物推 荐方案作为所在医院临床抗真菌干预的策略，提高儿科临床诊疗能力。参考文献：略