抗结核药物使用的基本方法医学心理学药学医学心理学药学.pdf

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1、抗结核药物使用的基本方法 抗结核药物的使用略有别于其他抗生素，使用不当，不但影响耐药结核病治疗的效果，而且可能 导致新的耐药发生。以下方法将有助于耐药结核病化学治疗中抗结核药物的合理使用。（一）5 项基本原则 早期、联合、适量、规律和全程”，耐药结核不仅更要坚持基本原则，而且需要根据耐药结核情 况做适当调整，尤其重要的 3 点：1 早期：不仅利于尽早耐药患者自身早日康复，更大意义控制耐药菌进一步传播，有效降低对家 庭和社会的危害。2 联合：WHO直推荐抗结核药物的联合治疗，利用多种抗结核药物的交叉杀菌作用，提高杀 菌、灭菌能力，防止产生耐药性。核心：效果相加、协同 -注意与其他药物相互作用：避

2、免不良反应加剧或药学降低，见表 1.表 1 抗结核药物与其他药的相互作用 A B 相互作用 乙醚、甲氧氟烷、镁盐 神经肌肉阻滞作用加强，有引起呼吸麻痹的危险，避免并用 呋喃苯胺酸、利尿酸 B 有一定的耳毒性，与 A 并用耳毒性显著加强 抗组胺（Hi）药 B 可掩盖 A 的耳毒性，应予警惕 右旋糖酐 肾毒性可加强 氨基糖苷类 地咼辛 口服 A 可使 B 的肠道吸收减少 氟尿嘧啶 口服 A 可使 B 的肠道吸收减少 青霉素 G 对肠球菌、草绿色链球菌有一疋的协同作用，G 杆菌可能降效，并用可加重肾损伤、有理化配伍禁忌 青霉素类 在体外互相灭活，不可置同一容器中给药 利血平 B 加快去甲肾上腺素的释

3、放，A 阻扰去甲肾上腺素的破坏，使 体液中的去甲肾上腺素浓度升咼 去甲肾上腺素 B 的正常代谢受阻抑，血压异常升高 苯妥英钠 A 对其他酶系也有一定的抑制作用，可使 B 的代谢减慢，作用 增强，也可能造成中毒 巴比妥类 A 对其他酶系也有一定的抑制作用，B 的代谢可能受阻，而效 异烟肼 应增强 肼苯哒嗪 B 与乙酰化酶的结合力强，阻扰 A 的代谢灭活，可出现蓄积中 毒 口服降糖药 A 对肝酶系的干扰使甲苯磺丁脲和氯磺丙脲的代谢受阻，而加 强效应 对氨基水杨酸 有防止耐药菌发生的作用，B 抑制 A 乙酰化而增强作用 链霉素、氨硫脲 有防止耐药菌发生的作用，提高治疗效果 维生素 B6 B 可对抗

4、A 的急性中毒，B 是否影响 A 的疗效，则有不同意见,在一般正常情况下，A 的应用不需用 B 做常规配合 _ 抗酸药 A 的吸收减少，疗效降低 可能导致新的耐药发生以下方法将有助于耐药结核病化学治疗中抗结核药物的合理使用一项基本原则早期联合适量规律和全程耐药结核不仅更要坚持基本原则而且需要根据耐药结核情况做适当调整尤其重要的点早期不仅利于尽早耐治疗利用多种抗结核药物的交叉杀菌作用提高杀菌灭菌能力止产生耐药性核心效果相加协同注意与其他药物相互作用避免不良反应加剧或药学降低见表表抗结核药物与其他药的相互作用相互作用乙醚甲氧氟烷镁盐神经肌肉阻滞作用氨基糖苷类地咼辛氟尿嘧啶可掩盖的耳毒性应予警惕肾毒

5、性可加强口服可使的肠道吸收减少口服可使的肠道吸收减少青霉素青霉素类利血平去甲肾上腺素苯妥英钠巴比妥类肼苯哒嗪异烟肼对肠球菌草绿色链球菌有一疋的协同作用杆 乙醇（嗜酒者）A 的代谢加速，疗效降低 安定（地西泮）B 代谢加速而降效 美沙酮 B 的镇痛作用减弱 美西律 B 的代谢加速而降效 异烟肼 有防止耐药菌发生的作用，但肝毒性增大，个别可发生肝坏死 对氨基水杨酸 B 使 A 游离血药浓度升高，因而代谢加速，尚有认为 B 抑制 A 的吸收，两者配合使用不当，可使敏感菌产生耐药性 利福平 氨硫脲、糖皮质激素、口服避 孕药、普萘洛尔、甲苯磺丁脲、口服抗凝药、氨苯砜 B 代谢加速，药效降低 洋地黄类 冋

6、上，须适当加量才能维持原效 苯巴比妥 互相促进代谢，两者均加速代谢而减效 丙磺舒 竞争肝中受体，A 的代谢减缓 四环素 对某些细菌有协同作用，B 的代谢加速 氟喹诺酮类 萘啶酸和诺氟沙星的作用消失，氧氟沙星和环丙沙星的抗菌效 能降低 环孢霉素 A B 的代谢加速 普鲁卡因 A 的抑菌效能降彳氐 对氨基 乙酰水杨酸 在排泄和血浆蛋白结合方面相互干扰，两者游离血浓度都提咼，但消除也都加速 水杨酸 丙磺舒 减少 A 的尿排泄，可致中毒 苯海拉明 竞争肠道吸收，A 的血药浓度降低，避免冋服 卷曲霉素 氨基糖苷类、多粘菌素类 并用时，耳毒性、肾毒性都增强 3.适量：耐药结核的化疗能否成功，很大程度取决于

7、剂量是否到位，不分年龄、不按体重、不考虑既往肝 肾功能等因素，固定一种剂量的做法不可取。而且还得对每一种药物都有深刻了解，以氟喹诺酮类为 例，氧氟沙星最大剂量可达 0.8g/d，左氧氟沙星的疗效是氧氟沙星的 2 倍，但不能机械地根据它们的 杀菌活性将左氧氟沙星的剂量换算成 0.4g/d,而应该根据患者的体重，可用到 0.75g/d,以最大限度地 发挥左氧氟沙星的抗结核作用。对于某些低浓度耐药、高浓度敏感的抗结核药物，可以通过适当提高用药剂量来解决耐药问题，如采用高剂量异烟肼 1620mg/kg/d治疗耐多药结核病。其他的抗结核药物是否也存在使用高剂量的 可行性，值得进一步探索。（二）用药方法

8、1.两阶段用药法：根据实践经验和科学实验总结提出，分为 强化期和维持期（巩固期），又称为 二步治疗。强化期抓住结核分支杆菌大量繁殖，药物最能发挥杀菌效能的有利时机，尽快地杀死繁殖 期菌群，使菌群量减少，缩短传染期，防止或减少继发性耐药菌产生，杀灭可能存在的原发耐药菌及 自然突变耐药菌。继续期针对病灶仍残存的少数代谢低下或半静止状态的结核杆菌，这部分细菌较顽 固，因此时间长于强化期。耐药结核病尤其耐多药结核病的化疗在上述基础上明显延长了强化期和继续期，并在强化期全程 使用注射类抗结核药物。注射剂的使用及整个疗程的延长，使得耐药结核病治疗得到进一步加强。可能导致新的耐药发生以下方法将有助于耐药结核

9、病化学治疗中抗结核药物的合理使用一项基本原则早期联合适量规律和全程耐药结核不仅更要坚持基本原则而且需要根据耐药结核情况做适当调整尤其重要的点早期不仅利于尽早耐治疗利用多种抗结核药物的交叉杀菌作用提高杀菌灭菌能力止产生耐药性核心效果相加协同注意与其他药物相互作用避免不良反应加剧或药学降低见表表抗结核药物与其他药的相互作用相互作用乙醚甲氧氟烷镁盐神经肌肉阻滞作用氨基糖苷类地咼辛氟尿嘧啶可掩盖的耳毒性应予警惕肾毒性可加强口服可使的肠道吸收减少口服可使的肠道吸收减少青霉素青霉素类利血平去甲肾上腺素苯妥英钠巴比妥类肼苯哒嗪异烟肼对肠球菌草绿色链球菌有一疋的协同作用杆2 每日用药与间歇疗法：PAE（抗生素

10、后效应）和药物作用后所产生的细菌延缓生长期是抗结核 药物间歇疗法的理论基础。间歇疗法特点是每次用药剂量大于每日用药的每次剂量，鉴于用于耐药尤 其耐多药结核病化疗以二线抗结核药物为主，不良反应大于一线药物，因此，原则上不推荐在耐药结 核病化疗采用间歇疗法，而采用每日用药，注射剂是个例外。当患者不能接受每日注射用药，可采用 间歇用药，但不同于间歇疗法，每次用药量并不增加。3 顿服与分次服用：绝大多数口服抗结核药物为浓度依赖型药物，应采用顿服法，其注射类也是 这样，强调一日量一次注入，以达到最佳杀菌浓度。但第 5 组的一部分药物属于时间依赖型药物，如 阿莫西林克拉维酸钾和克拉霉素等，则一日量分次使用

11、为佳。当然，对消化道反应严重者，即便是浓 度依赖型也可采用分次服用，以提高患者依从性。4 阶梯增量用药：部分耐药结核患者对某些抗结核药物有严重的消化道反应，有发生中断用药的 风险，如丙硫异烟胺，可考虑从小剂量开始逐步加量使用，以提高患者消化道对药物的耐受性。（三）用药剂量 掌握好剂量：可有助于提高治愈率、减少新的耐药和不良反应；因此，不允许忽视年龄、体重和个体依从性，而盲目地、无差别地采取固定剂量，典型案例如利 福平。为了方便临床用药，我国以说明书为依据，按 体重50kg（0.45g）和50kg（0.6g 两种给药剂量类 型，但是，临床上无论体重多少一律给予 0.45g/d 时有发生。对于 5

12、0kg 勺患者意味着低剂量用药，长此以往势必发生耐药风险，反之，50kg 的患者使用 0.6g/d 的剂量，又会增加不良反应可能，伤害 脏器，尤其肝脏，甚至因不良反应停用或不规律服用，进而直接影响疗效，也为日后对利福平耐药埋 下伏笔。产地因素：产地不同，其用药剂量也可能存在差异，根据权威部门参照 WHO 指南进行设计，耐 多药结核患者可接受国外进口阿米卡星的常规剂量分别为 0.50.75g/d（50kg）和 1.0g/d（50kg，和 国产阿米卡星的常规剂量0.4g/d（50kg）和 0.6g/d（50kg 有较大差异，但至今尚未看到这 2 种剂量 的药物不良反应发生率有何差异。（本指南不推荐

13、在未获得可靠研究结果前，国产套用进口剂量，使 用时应参考药物来源。）本指南推荐的成人耐药结核病化学治疗常用剂量见表 2.表 2 成年人耐药结核病化学治疗药物常用剂量和用法表 每日剂量（mg）药名 二 73 每日最大剂量（mg）使用频次（次/d）体重50kg 体重 50kg 异烟肼 300 300 300b 1 利福平 450 600 600 1 利福布汀 150300 150300 300 1 利福喷丁 450 600 600 12 吡嗪酰胺 1500 1750 2000 13 乙胺丁醇 750 1000 1500 12 链霉素 750 750 1000 1 可能导致新的耐药发生以下方法将有助

14、于耐药结核病化学治疗中抗结核药物的合理使用一项基本原则早期联合适量规律和全程耐药结核不仅更要坚持基本原则而且需要根据耐药结核情况做适当调整尤其重要的点早期不仅利于尽早耐治疗利用多种抗结核药物的交叉杀菌作用提高杀菌灭菌能力止产生耐药性核心效果相加协同注意与其他药物相互作用避免不良反应加剧或药学降低见表表抗结核药物与其他药的相互作用相互作用乙醚甲氧氟烷镁盐神经肌肉阻滞作用氨基糖苷类地咼辛氟尿嘧啶可掩盖的耳毒性应予警惕肾毒性可加强口服可使的肠道吸收减少口服可使的肠道吸收减少青霉素青霉素类利血平去甲肾上腺素苯妥英钠巴比妥类肼苯哒嗪异烟肼对肠球菌草绿色链球菌有一疋的协同作用杆卡那霉素 500 750 1

15、000 1 阿米卡星d 400 400500 800 1 卷曲霉素 750 1000 1000 1 氧氟沙星 400 600 800 12 左氧氟沙星e 400 500 600 1 莫西沙星 400 400 400 1 加替沙星 400 400 400 1 乙硫异烟胺 600 800 1000 23 丙硫异烟胺 600 800 1000 23 环丝氨酸 500 750 1000 23 特立齐酮 600 600900 900 23 对氨基水杨酸 8000 10000 12000 1 贝达喹啉f 前 2 周 400mg/d，1 次/d;后 22 周 200mg/次，每周 3 次 德拉马尼f 200

16、 200 200 2 利奈唑胺 300-600 300-600 600 1 氯法齐明 最初 2 个月 200-300mg/d,以后 100mg/d 12 阿莫西林克拉维酸钾 g 26003000 26003000 3000 2 亚胺培南西司他丁 h 2000/2000 2000/2000 2000/2000 2 美罗培南 30004000 30004000 4000 23 氨硫脲 100 150 150 23 克拉霉素 500750 7501000 1000 23 注a：儿童、老年人和其他特殊人群的用药剂量和用法请参考本指南各组抗结核药物的介绍和药品说明书；b：使用高剂量异烟肼时，可按体重每日

17、 16-20mg/kg 计算；c:每周使用次数；d：WHO 推荐的常用量高于本表，见 注 射类抗结核药物”；e：WHO 推荐的常用量高于本表，见 氟喹诺酮类药”；f:缺乏继续服用24 周的经验；g：按 WHO 推荐的“7/1 和“8/1比例计算每日剂量；h：WHO 推荐每日剂量为 2000mg 亚胺培南/2000mg 西司他丁。肾脏是药物排泄的主要通道之一，在患者肾功能不全的情况下，应适当做以调整剂量可有效防范 肾功损害加剧，详见表 3。表 3 耐药结核病肾功能不全患者部分抗结核药物使用剂量的调整 药名 用药剂量与方法变更与否 CCR30ml/min或血液透析者 剂量 用法 异烟肼 否 300

18、mg/d 1 次/d 利福平 否 450600mg/d 1 次/d 利福布汀 是 150mg/d 1 次/d 吡嗪酰胺 是 2535mg/kg/次 4 3 次/w 可能导致新的耐药发生以下方法将有助于耐药结核病化学治疗中抗结核药物的合理使用一项基本原则早期联合适量规律和全程耐药结核不仅更要坚持基本原则而且需要根据耐药结核情况做适当调整尤其重要的点早期不仅利于尽早耐治疗利用多种抗结核药物的交叉杀菌作用提高杀菌灭菌能力止产生耐药性核心效果相加协同注意与其他药物相互作用避免不良反应加剧或药学降低见表表抗结核药物与其他药的相互作用相互作用乙醚甲氧氟烷镁盐神经肌肉阻滞作用氨基糖苷类地咼辛氟尿嘧啶可掩盖的

19、耳毒性应予警惕肾毒性可加强口服可使的肠道吸收减少口服可使的肠道吸收减少青霉素青霉素类利血平去甲肾上腺素苯妥英钠巴比妥类肼苯哒嗪异烟肼对肠球菌草绿色链球菌有一疋的协同作用杆乙胺丁醇 是 1525mg/kg/次 3 次/w 链霉素 是 1215mg/kg/次 23 次/w 阿米卡星 是 1215mg/kg/次 23 次/w 卷曲霉素 是 1215mg/kg/次 23 次/w 氧氟沙星 是 600800mg/次 3 次/w f 左氧氟沙星 是 7501000mg/次 3 次/w f 莫西沙星 否 400mg/d 1 次/d 加替沙星 是 400mg/次 3 次/w 环丝氨酸 是 250mg/d 1

20、次/d J 乙（丙）硫异烟胺 否 600800mg/d 23 次/d 对氨基水杨酸 否 8001200mg/d 13 次/d 利奈唑胺 否 300600mg/d 1 次/d 氯法齐明 否 100300mg/d 12 次/d J 阿莫西林克拉维酸钾 CCR1030ml/min:2000mg/d,2 次/d；CCR10ml/min :1000mg/d，1 次/d 亚胺培南西司他丁 CCR2040ml/min:500mg/次，3 次/d；CCR20ml/min :500mg/次，2 次/d J 美罗培南 CCR2040ml/min:750mg/次，2 次/d；CCR20ml/min :500mg/次

21、，2 次/d J 克拉霉素 是 500mg/d 12 次/d/备注：频次变化；单次剂量减少；单次剂量增加 可能导致新的耐药发生以下方法将有助于耐药结核病化学治疗中抗结核药物的合理使用一项基本原则早期联合适量规律和全程耐药结核不仅更要坚持基本原则而且需要根据耐药结核情况做适当调整尤其重要的点早期不仅利于尽早耐治疗利用多种抗结核药物的交叉杀菌作用提高杀菌灭菌能力止产生耐药性核心效果相加协同注意与其他药物相互作用避免不良反应加剧或药学降低见表表抗结核药物与其他药的相互作用相互作用乙醚甲氧氟烷镁盐神经肌肉阻滞作用氨基糖苷类地咼辛氟尿嘧啶可掩盖的耳毒性应予警惕肾毒性可加强口服可使的肠道吸收减少口服可使的肠道吸收减少青霉素青霉素类利血平去甲肾上腺素苯妥英钠巴比妥类肼苯哒嗪异烟肼对肠球菌草绿色链球菌有一疋的协同作用杆