IRBZD00伦理审查指南.docx

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1、四川省疾病预防控制中心疫苗临床试验伦理委员会伦理审查指南文件编号IRB ZD/02.01/02.0编写者李爽徐佳版本号02.0审核八、版本日期批准者刘青恋批准生效日期伦理审查指南涉及人的生物医学研究（包括对可辨认身份的人体组织或数据的研究）中， 伦理学上合理性的基本特征有：该研究采用的方法所获取的资料是用其他方法无 法获取的；研究设计科学合理，所用研究方法应合乎研究的目的并适用于研究阶 段与研究领域；研究风险相对于预期受益是合理的；在研究的实施中尊重、保护 和公平地对待受试者，并且符合研究实施所在社会的道德规范；所有研究人员在 教育和经验方面都有资格承担并胜任该项研究。临床研究的主要伦理问题包

2、括:研究的科学设计与实施,研究的风险与受益, 受试者的招募，知情同意书告知的信息，知情同意的过程，受试者的医疗和保护, 隐私和保密，涉及弱势群体的研究，涉及妇女、孕妇的研究，国外机构发起的研 究。第一章研究的科学设计与实施一、原则涉及人类受试者的医学研究必须符合普遍认可的科学原则，这应基于对科学 文献、其他相关信息、足够的实验和适宜的动物研究信息的充分了解。实验动物 的福利应给予尊重。（赫尔辛基宣言2013年，第21条）明显超过得益时一，剂量反应试验应用亚有效剂量或安慰剂可能被患者和研究者接 受。剂量效益研究可以让患者和研究者接受较小的有效剂量以取得较大的安全 性，符合伦理和实际操作。5.外部

3、对照（历时对照）外部对照是指对照组的患者于接受试验药物的患者不是来自同一治疗人群, 即没有同期的随机对照组。通常地，对照组是那些以前已被明确的病例（历时对 照）。当一种新药是用于治疗严重的疾病，而当前又没有令人满意的其他治疗时, 尤其是如果新药在理论上、动物数据或早期的人类经验中都证实是有希望的，那 么有理由不进行伴有不接受新药治疗的同期对照组的对比试验。四、疫苗的特点与科学性审查1 .疫苗疫苗，是指能诱导宿主对感染病原、毒素或其他重要抗原性物质产生特异、主动 保护性免疫的异源预防用生物制品。人用疫苗包括：含用化学和/或物理方法灭活但仍具有免疫原性的微生物灭 活疫苗；对人无毒或减毒但保留免疫原

4、性的活微生物，即减毒活疫苗；由生物体 或其分泌物提取及重组DNA等技术获得的抗原制备的疫苗。疫苗的研发主要分为两部分：临床前研究和临床试验。对疫苗临床试验提出 总的要求是，疫苗临床试验的全过程应严格按照药品临床试验管理规范（GCP） 进行。2 .疫苗不同于化学药物的突出特点2.1 特点一：组成的多样性疫苗抗原具有多种多样性和复杂性，大部分疫苗成分复杂、不均一、结构难 以确定、难以建立标准、难以采用理化方法定量和定性，所以，许多情况下只能 通过测定生物学效价来间接测定其含量。人用疫苗包括下列一种或多种组分：经化学和物理方法灭活扔具有适当免疫 原性特征的微生物；被选择性减毒扔保留了免疫原性特征的活

5、微生物；从微生物 提取的抗原；微生物分泌的抗原；重组DNA技术产生的抗原；嵌合体微生物；活 载体或核酸疫苗免疫宿主体内表达的抗原；体外化学合成的抗原；可以是天然状 态抗原，或是在引人突变后的不完全抗原或被修饰的抗原；或用物理、化学方法 去毒，或抗原聚集、聚合或与一个载体结合增加免疫原性；抗原可以单独出现, 或与一个佐剂结合，或与其他抗原、添加剂、赋形剂结合等。2. 2特点二：疫苗生产起始物料的生物活性细菌病毒种子：疫苗是由细菌、病毒种子扩大培养制备而成，由于它们具有 固有的可变性及生产工艺过程可能引起的变化，如减毒疫苗毒力返祖、减毒稳定 性改变等，直接或间接影响疫苗的质量。细胞培养：用于扩大培

6、养的细胞基质存在动物源性病原体污染的风险，需要 加以控制。如用于麻疹疫苗生产的鸡胚细胞通常会污染禽白血病病毒;用于脊髓 灰质炎疫苗生产的猴肾细胞可能有猴病毒污染，如SV40病毒污染等。2. 2. 3动物源性原材料细胞培养基中可能涉及的动物源性原材料存在潜在安全性隐患。2. 3疫苗生产过程的复杂性疫苗的生产系统错综复杂，涉及生物过程及生物材料的加工处理，且这些生物学 过程具有其固有易变性，过程中还存在内源性和外源性污染的风险；在发酵或细 胞培养产物中也常常有许多杂质，这些污染物及杂质具有多样性和不确定性，定 量困难，而终产品又不能在最终容器内灭菌和去除有些杂质，因此，在生产过程 中必须采取无菌控

7、制。由于这些问题，致使它们在不同疫苗之间、同种疫苗不同 批次之间容易产生较大波动，这些污染物和杂质在成品检定时可能难于检测到, 而影响疫苗产品的安全性和质量。因此，对疫苗生产原料进行质量控制、控制生 产过程、对疫苗生产的中间产物及疫苗最终产品实行检验检测是保证疫苗质量及 安全性的重要条件。2. 4疫苗质量评价的独特性疫苗制品的质量控制大多采用生物学技术和生物分析方法，此类方法的检测结果 的变异范围往往大于理化测定方法，因此，必须提高疫苗检定方法的准确性，研 究建立简单易行的检测方法；而对于生物活性的效价或效力检定方法，一方面要 使各个环节标准化，另一方面采用生物标准物质进行校正，以取得相对准确

8、和稳 定的检测结果。3. 5疫苗使用对象的特殊性疫苗大多应用于健康人群，特别是婴幼儿和儿童，疫苗通过免疫机制使健康 人预防疾病。所以对疫苗的质量和不良反应的控制应有更加严格的要求。4. 研究阶段的考量（主要针对疫苗临床试验）3. 1临床前研究和实验室评价 疫苗临床前研究结果证实试验疫苗适合于人体试验。 应确定试验疫苗的性质，包括适宜动物模型中安全性、免疫原性指标；应提 供效力和免疫原性资料，建立和完善疫苗免疫原性（如血清阳转率、抗体滴度、 细胞免疫等）和效力的检测指标和方法。 试验疫苗的生产和质量控制O 应提供疫苗生产、质量控制资料；试验疫苗和安慰剂应按GMP要求生产，并 通过国家检定。O临床

9、试验所用疫苗的菌毒种批和/或细胞批应与注册后生产的代次一致。临 床试验所用疫苗应有完整的批制造及检定记录，并保持工艺稳定一致。O临床试验用疫苗的质量标准应与上市疫苗的一致；临床试验的数据应能反映 疫苗质量的稳定和一致性。 由于常用的药品毒性试验可能不适用于疫苗，缺乏合适的动物模型及动物模 型反应模式与人体不同，研究者应对疫苗安全性评价的设计进行充分的考虑。应提供疫苗不同免疫程序、剂量、途径等多项研究资料。 DNA疫苗、重组疫苗、合成肽疫苗应分别按相应生产、质控和临床前评价要 求进行；应证明佐剂、新型添加剂和疫苗的相配性和相容性。联合疫苗应尽可能 在动物模型上进行合适的免疫原性研究，评价单个抗原

10、的反应性。减毒活疫苗应 提供毒力返祖、可能传播和与野毒株进行遗传信息交换等的研究资料。 应提供疫苗拟用人群的流行病学以及相关传染病疫情监测资料，目的是确定 疾病的发病率、感染与发病之比例、临床表现、诊断标准、高危人群（年龄、性 别、种族或人群、地理、社会特征及季节等有关因素）等。在此基础上确定试验 所需人群样本数量及临床试验时间。 对于注射用疫苗通常不要求进行药代动力学研究，因其不能为确定合适的推 荐剂量提供有用信息，但在其他途径给药时，则应考虑。3.2人体临床试验分为4期：即I期，口期，IH期和IV期- I期临床试验：重点观察安全性，观察对象应健康，一般为成年人。 II期临床研究：观察或者评

11、价疫苗在目标人群中是否能获得预期的效果（通 常指免疫原性）和一般安全性信息III期试验的目的为全面评价疫苗的保护效果和安全性，该期是获得注册批准的基 础。获得干预有效性的初步证据后进行。应当注意in期试验不能过早地进行，只有在获得n期剂量探索的数据之后才能 开始。临床试验的目的是评价对某种临床状况的干预。阳性（或阴性）数据可能 导致推荐使用（或不使用）该疫苗。使用非最佳剂量虽然安全但无效，并不能满 足社会的需要。如果in期试验受试人群的纳入标准比前期试验更宽，前期试验在有限的受试人 群所显示的有利的安全性结果未必适用于ni期扩大的人群。应当说明制剂在扩 大的人群中使用是否安全存在争议，因此in

12、期临床方案应当包括安全性参数的 重新检测。在HI期临床试验中重新检测安全性参数的另一个理由是，in期临 床试验更多的病例数可以有更大的机会发现罕见不良事件。w期临床试验是疫苗注册上市后，对疫苗实际应用人群的安全性和有效性进行综合评价。4.疫苗的特殊性考虑 用于健康人群，应避免或者减少不良反应事件的发生。对目标人群为儿童和 婴幼儿的疫苗，由于儿童和婴幼儿对不良反应的耐受力低，应按照成人、儿童、 婴幼儿的顺序进行。 疫苗来源于活生物体，其成分复杂，需建立特定的检测方法测定，以保证疫 苗的质量和其批间质量的均一性。第二章研究的风险与受益一、原则 若医学研究的根本目的是为产生新的知识，则此目的不能凌驾

13、于受试者个体 的权利和利益之上。（赫尔辛基宣言2013年，第8条） 涉及人类受试者的医学研究必须符合普遍认可的科学原则，这应基于对科学 文献、其他相关信息、足够的实验和适宜的动物研究信息的充分了解。实验 动物的福利应给予尊重。（赫尔辛基宣言2013年，第21条） 在医学实践和医学研究中，绝大多数干预措施具有风险，并有可能造成负担。 只有在研究目的的重要性高于受试者的风险和负担的情况下，涉及人类受试 者的医学研究才可以开展。（赫尔辛基宣言2013年，第16条） 所有涉及人类受试者的医学研究项目在开展前，必须认真评估该研究对个人 和群体造成的可预见的风险和负担，并比较该研究为他们或其他受影响的个

14、人或群体带来的可预见的益处。必须考量如何将风险最小化。研究者必须 对风险进行持续监控、评估和记录。（赫尔辛基宣言2013年，第17条）只有在确认对研究相关风险已做过充分的评估并能进行令人满意的管理时， 医生才可以参与到涉及人类受试者的医学研究之中。当发现研究的风险大 于潜在的获益，或已有决定性的证据证明研究已获得明确的结果时，医生必须评估是继续、修改还是立即结束研究。（赫尔辛基宣言2013年，第18条）二、审查要点对于所有人体生物医学研究，研究者必须保证潜在的利益和风险得到了合理 地平衡，并且最小化了风险。1 .研究风险的定义与评估1.1 定义预期的研究风险 鉴别研究风险与医疗风险。O 研究风

15、险：研究行为（包括研究干预和研究程序）可能造成的伤害。医疗风险：即使不参加临床研究也将承受的医疗风险。O只有研究风险才在伦理审查的考虑范围之内。从研究干预、研究程序等方面，分析并定义预期的研究风险，如身体伤 害，心理伤害，社会伤害和经济伤害。1.2 研究风险的等级最小风险：研究预期伤害或不适的可能性和程度不大于日常生活、或进 行常规体格检查和心理测试时所遇到的风险。例如：O 不涉及危险性程序的非干预措施研究，抽血，营养评估，行为学调 查等。不使用镇静剂的影像学检查。O 研究标本的二次利用，心电图，步态评估，调查/问卷表等。低风险：研究风险稍大于最小风险；发生可逆性的、轻度不良事件（如 活动引起

16、的肌肉/关节疼痛或扭伤）的可能性增加。例如：O低风险干预措施研究，其风险与临床实践中预期产生的风险相当， 如内窥镜检查，口服糖耐量试验，皮肤或肌肉活检，鼻腔清洗，腰 穿，骨髓活检，要求镇静的影像学检查等。O 非治疗性干预措施研究，如行为学研究，精神病学调查，营养性治 疗等。O涉及已知可能有安全性问题的制剂，但获准在本适应证和人群使用 的治疗性试验。中风险：研究风险大于低风险，但概率不是非常高；发生可逆性的、中 度不良事件（如低血糖反应，支气管痉挛或感染）的可能性增加，但有 充分的监督和保护措施使得其后果最小；严重伤害的可能性非常小到几 乎没有。例如：O 既往有明确的人体安全性数据，提示为适度的

17、、可接受的治疗或干 预相关风险的I期或II期临床试验，如胰岛素钳夹试验，静脉糖耐 量试验，器官活检等。涉及弱势群体的低风险研究。有较小的不可逆改变可能性的、涉及健康志愿者的研究。高风险：研究风险大于中等度风险；发生严重而持续的、与研究相关不 良事件的可能性增加；或者关于不良事件的性质或者可能性有很大的不 确定性。例如：涉及新的化学药品、药物或装置，在人体几乎没有或完全没有毒性 数据的试验。O有已知潜在风险的涉及干预或侵入性措施的试验。O病人的基础疾病可能会产生与研究治疗有关的严重不良事件。O 涉及集成电路设备的植入。基因治疗。 I期临床试验，m期多中心对照临床试验。1.3研究风险的影响因素依据

18、试验干预措施的临床经验、目标受试人群特征（如疾病状况、体质差异 等）、试验药物的生物学特性，分析研究风险发生和风险程度的影响因素。2.风险在可能的范围内最小化针对预期的风险及其易感因素，采取研究风险最小化的措施，例如： 排除对研究风险更敏感或更易受伤害的个体或群体参与研究。 预期不良事件的处理方案与程序，包括研究者应急处理能力的培训。 无法忍受的症状发生时，允许采用阳性药物治疗的规定。 紧急破盲的规定。 提前中止研究的标准。 数据与安全监察（参见第二章“五、数据与安全监察”）。叠加设计：当研究性治疗的作用机理与标准治疗不同时，可以考虑在标 准治疗的基础上，进行研究干预与安慰剂的对照设计。3.预

19、期受益的评估 受试者的受益：具有诊断、治疗或预防的直接益处。O作为激励或报答向参加研究的受试者支付的报酬或其他形式的补偿， 不应被考虑为研究的“受益”。个体研究受试者福祉必须高于所有其他利益。科学和社会的受益。4.风险与受益比是否合理的评估对受试者有直接受益前景的研究提供给受试者的具有直接诊断、治疗或预防益处的干预措施或治疗过程 的合理性在于，从可预见的风险和受益的角度，与常规医疗任何可得到 的替代方法相比至少是同样有利的。这种“有益的”干预措施或治疗过程的风险相对于受试者预期的受益而 言必须是合理的。对受试者没有直接受益前景的研究伦理委员会：对受试者没有直接诊断、治疗、或预防益处的干预措施的

20、 风险，相对于社会的预期受益（可概括为知识）而言必须是合理的。受 试者的风险应能被社会的预期受益所辩护，风险相对于将要获耨的知识 的重要性而言必须是合理的。O 知情同意：并不限制充分知情、能够完全认识研究的风险和受益的志愿 者，为了无私的理由或为了适度的报酬而参加研究。伦理审查应重点关 注：充分告知风险和避免过度劝诱。5.跟踪审查的频率研究风险的评估是基于已有证据的“预期”推断，应定期审查临床研究进行 中受试者的风险程度。根据风险的程度，确定定期跟踪审查的频率，最长不超过1年。三、涉及不能给予知情同意受试者时关于风险的特殊限定1 .不大于最小风险涉及不能给予知情同意受试者的临床研究，同时研究对

21、受试者没有直接受益 前景时，研究风险应不大于最小风险。此时，除了需要满足所有涉及该特殊人群研究的一般要求外（合法代表同意,有能力表达同意时的本人同意），无需专门的附加保护措施。2 .略大于最小风险当存在非常重要的科学或医学理由，并得到伦理委员会的批准，略大于最小 风险也是允许的。伦理委员会必须判定：研究目的是针对受试者所患疾病，或针对他们特别易感的状态；O在研究所处条件下或相应的临床环境下，研究干预措施的风险仅略大于 对他们常规体格检查或心理检查的风险；O 研究目的十分重要，能证明受试者风险增大的合理性；研究干预措施与受试者在常规医疗情况下可能经历的临床干预措施比 较是相当的。,略大于最小风险

22、的判断以这类检查的临床医疗常规适应证为判断条件，要求研究的目的是针对 受试者的有关疾病或症状。例如，腰椎穿刺或骨髓抽吸，要求研究受试 者属于该项检查适应证范围内的患者，而不能对健康儿童使用这类干预 措施。四、预防或推迟致命的、或致残后果的随机对照研究的风险最小化随机对照试验的受试者有被分配接受已被证明疗效较差的治疗的风险。为评 价一种干预措施预防或推迟致命的、或致残后果的随机对照试验，为使其风险最 小化： 研究者决不能为了进行试验而不使用已知的标准治疗措施，除非这样做可以 用第一章“三、临床研究中对照的选择”所提出的标准证明其是合理的。 应在研究方案中规定一个独立的委员会（数据和安全监察委员会

23、）负责监察 研究数据。已经建立了提前终止研究的标准。涉及人类受试者的医学研究必须由受过适当伦理和科学培训，且具备资质的 人员来开展。对患者或健康志愿者的研究要求由一名能胜任的并具备资质的医生 或卫生保健专业人员负责监督管理。（赫尔辛基宣言2013年，第12条） 每项涉及人类受试者的研究在招募第一个受试者之前，必须在可公开访问的 数据库进行登记。（赫尔辛基宣言2013年，第35条） 研究者、作者、申办方、编辑和出版者对于研究成果的出版和发布都有伦理 义务。研究者有责任公开他们涉及人类受试者的研究结果，并对其报告的完整性 和准确性负责。他们的报告应遵守被广泛认可的伦理指南。负面的、不确定的结 果必

24、须和积极的结果一起发表，或通过其他途径使公众知晓。资金来源、机构隶 属和利益冲突必须在出版物上公布。不遵守本宣言原则的研究报告不应被接 受发表。（赫尔辛基宣言2013年，第36条）二、审查要点1 .研究依据研究的设计：符合公认的科学原理，并基于对科学文献、其他相关资料的充 分了解，基于充分的实验室工作，必要时，包括动物实验。研究具有科学价值和社会价值。将受试者暴露于风险而没有可能受益的不科 学的研究是不道德的。2 .研究设计 明确研究目的：说明研究的背景和研究的目的。 明确研究阶段：分为早期探索性阶段和疗效确证性研究阶段，或分为I、H、 HI、IV期。 确定研究类型和设计类型： 实验性研究：临

25、床试验，现场试验，社区干预试验。 观察性研究：分析性研究（队列研究，病例对照研究），描述性研 究（横断面调查，生态学研究，监测）。选择研究现场：根据研究目的选择研究现场 五、数据与安全监察临床试验数据和安全监察的目的是保证受试者的安全，避免以往未知的不良 反应，保证数据的有效性，以及当明显的受益或风险被证实时，或试验不可能成 功获得结论时，适时中止试验，保护受试者不必要地长时间接受疗效较差的治疗。1 .原则所有的临床试验都应制订数据和安全监察计划。安全监察的强度应该与研究风险的等级相当。必要时需要建立数据和安全监察委员会。2 .安全监察的强度安全监察的强度应该与研究风险的等级相当。对于处于二者

26、之间的风险等 级，应该就高一级的风险等级进行监察。研究风险的等级，参见第二章“二、审查要点，1.研究风险的定义与评估”。2.1 最小强度监察。如：与研究干预有关的所有不良事件将被详细记录在受试者的医疗文件和病例报 告表中，并且进入研究机构数据库。 研究者负责：研究是在获得了干预有效性的初步证据后进行的。 对每一不良事件的发生、持续时间、程度、所需治疗、结果以及需要早 期中止干预措施的情况提供文件证明。 判断不良事件与研究干预措施的相关性。 所有不良事件都必须跟踪到满意缓解或事件的稳定。 及时向伦理委员会、申办者和药品监督管理部门报告非预期不良事件或 严重不良事件。O定期对所有不良事件进行累积性

27、审查。负责提交临床研究年度报告，内容包括：预期不良事件与非预期不良事 件发生率不良事件等级和归因比例；不良事件处理的说明；受试者退出研究 数及其原因的说明；违背方案数及其处理的说明。双盲临床研究的监察要在盲态下进行，有可疑病例的揭盲程序。2. 2低强度监察。如：包括上述最小强度的监察行为。定期召开研究会议，讨论研究的风险情况。2. 3中等强度监察。如：包括上述低强度的监察行为。 密切监察研究，如：主要研究者对不良事件进行实时监察。研究干预后的规定时间内随访病人，观察临床情况的变化。 研究方案应规定：O最大耐受剂量的限定标准。中止研究或者终止受试者继续研究的标准。外部监察者的介入，如必须由安全监

28、察员或者数据安全监察委员会审查不良 事件，并事先规定审查的频率，确定多少比例的严重不良事件或非预期的不良事 件是可以接受的。2. 4高强度监察。如：包括上述中等强度的监察行为。 研究数据报告的时限规定，如按观察的随访时点进入电子CRF系统或寄送书 面 CRFo 建立紧急情况下受试者的呼救系统，以及与研究者的有效联系方式。 大多数高风险临床研究还需要有数据和安全监察委员会，包括（但不限于）：高危、双盲临床研究。预防或推迟致命的或致残后果的随机对照研究。o 大于最小风险的多中心 m 期临床研究。o涉及转基因或基因治疗的临床研究。3.数据和安全监察计划数据与安全监察计划至少应包括：针对风险等级的安全

29、监察强度，负责监 察的人员和组织，不良事件处理和报告。3.1 研究风险等级的评估，以及基于风险等级的安全监察强度。3. 2负责监察的人员或组织：在大多数涉及人类受试者的研究中，任命一个数据和安全监察委员会是不必 要的。为了保证研究受到密切监控，以早期发现不良事件，申办者或主要研 究者指定一个人负责，对认为需要改善的不良事件监测系统或知情同意过 程、乃至对终止研究提出建议。数据和安全监察委员会的职责保护受试者避免以往未知的不良反应。避免不必要地长时间接受疗效较差的治疗。通过对有关干预效应的数据进行中期分析，以保证研究性治疗一旦 被证明有效，研究就不再继续进行。 通常在一个随机化对照研究开始时，已

30、建立了提前终止的标准。 有些情况下，通过设定检验效能计算例数(conditional power calculations),用来判断特定的临床研究显示研究性治疗有效的概率。如果概率很小，数据和安全监察委员会应建议终止 临床研究，因为超过这个临界点再继续研究是不道德的。3. 3不良事件处理和报告 预期不良事件，以及不良事件风险最小化的措施，包括不良事件的医疗计划, 揭盲程序，中止研究的规定等。 不良事件分级标准和归因标准。 不同级别的不良事件报告程序。六、特定人群的风险某些领域的研究，如流行病学，遗传学或社会学，可能对团体、社会、或以 人种或民族定义的人群的利益带来风险。可能发表的研究信息也许

31、会给一个群体 打上烙印，或使其成员受到歧视。这样的信息，可能正确或错误地提示，如某一 人群的酒精中毒，精神病或性传播疾病的发病率比平均发病率要高，或特别易患 某些遗传性疾病。实施这样的研究计划应注意这类问题： 需要注意研究期间和研究之后的保密。 需要注意要以一种尊重所有有关各方利益的方式发表研究结果，或者在某些 情况下不发表研究结果。 伦理委员会应确认所有有关各方的利益都得到了适当考虑；明智的做法通常 是征求个体知情同意、再辅以社会咨询。第三章受试者的招募 一、原则 应通过公平分配研究负担和利益的方式，选择研究的受试的人群（CIOM人体生物医学研究国际伦理指南2002,第12条） 如果潜在受试

32、者与医生有依赖关系，或有被迫表示同意的可能，在设法获得 其参与研究项目的知情同意时，医生必须特别谨慎。在这种情况下，知情同意必 须由一位合适的、有资质的、且完全独立于这种关系之外的人来获取。（赫尔辛 基宣言2013年，第27条）二、审查要点招募合格的受试者是临床试验过程中至关重要的、而且可能是最困难、最富 有挑战性的工作。作为伦理审查的一部分，招募材料必须经过伦理委员会的审查 和批准，并且这些文件的任何修改都必须作为试验的正式修改再次提交审查。1 .招募方式招募受试者的步骤，媒介（如广告）或医疗过程。尊重隐私的原则招募期间采取保护隐私和机密的措施。合理说服、自愿参加的原则O医生/研究者在知情同

33、意过程中必须向受试者保证，不论他们决定参加 研究与否，都不会影响医患关系或他们应得的其他利益。O不可以诱导一位近亲或行政领导去影响一个可能受试对象的决定。 避免强迫和不正当的影响O 不可以夸大研究的潜在受益，不可以承诺受益；不可以低估研究的风险。 研究者不应做出关于研究受益、风险或不便的不合理的保证。招募者的身份是否会对受试者造成不正当的影响:受试者或其监护人与研究者之间的依赖关系。 受试者或其监护人选择研究者的自由度。如果受试者或其监护人与研究者之间有很强的依赖关系，且不能自 由选择研究者，就可能存在对受试者产生不正当影响的情况。伦理委员会可以考 虑由与受试者或其监护人不存在直接关系的研究者

34、来获取知情同意。2 .受试人群的选择 公平的原则：对所有受试者，不分群体和等级，其负担均不应超过其参加研 究公平承担的负担。同样，任何人群都应公平地获得研究利益，包括参加研究的 直接利益和间接利益（如参加研究所获得的新知识）。受益和负担公平分担的审 查主要考虑：O 研究目的是否证明研究目标人群的选择是正当的。仅因为贫困者更容易受到小额报酬的引诱而参加研究，就有选择地 招募贫困者 作为受试者是不公平的。如果有选择地招募贫困者作受试者参加针对该人群普遍存在问题 （如营养不良）的研究则不是不公平的。研究的受益和负担是否在目标疾受试者群中公平分配。从研究的整个地 理区域内的合格人群中招募受试者时，不应

35、考虑种族，人种，经济地位或性别， 除非存在一个合理的科学理由需要以另外的方式去招募。O承担研究风险的特定受试者/特定受试者群体是否从研究中获益。限制某些可能受益的人群参加研究的理由必须是合理的。弱势群体的成 员也有同样的权利从对非弱势群体显示有治疗效应的研究干预措施中受益，特别 是当没有更好的或等效的治疗方法时。 代表性的原则：代表性人群通常是指研究应该包括男性、女性、少数民族和 各年龄参加者，使其与受试者代表的人群分布比例保持一致。因此，研究包含人群的代表性不仅是重要的，而且有时是强制性的。研究人群代表性的审查主要考 虑：O受试者的种族、年龄和性别分布是否合适，是否符合代表性原则。 受试人群

36、涉及弱势群体，参见第八章“涉及弱势群体的研究”。3 .激励与补偿合理补偿的原则O所有提供给受试者的报酬、补偿和免费医疗服务应是合理的，并必须得 到伦理委员会批准。补偿合理性的评估 根据研究的复杂程度、占用受试者的时间、预期的风险、不适和不便和 受试者参加研究的额外开支等，审查补偿数目是否合理。 根据特定的文化背景（当地社会的礼物互赠及其他风俗和传统）和被补 偿人群的经济状况进行评估，以确定补偿是否构成不适当影响。 是否只有贫困者同意参加，具有良好医疗条件者是否也同意参加。O当不能提供直接受益前景的研究干预措施，或治疗过程的风险超过最小 风险，应该谨慎地避免过度的物质利诱。可接受的免费医疗服务和

37、补偿 出于研究目的，而非常规医疗所必需的理化检查和治疗，通常应该免费。O与研究有关的收入损失、路费及其他开支。O 没有从研究中直接受益者，可因带来的不便和花费的时间而被付给报酬 或得到其他补偿。 注意：方案和知情同意书所承诺的免费医疗服务和补偿，应有相应的经 费预算，确保承诺的落实。不可接受的免费医疗服务和补偿O 当提供的钱或实物的补偿或报酬过大，或其他的免费医疗服务过多，足 以诱导受试者愿意冒险参加研究（过度劝诱）。不给予受试者激励与补偿是否合理没有直接受益前景的研究，不给予受试者合理的补偿，可能被认为“剥 削利用” 了受试者。对无行为能力者的监护人O无行为能力的人容易被其监护人为经济获利而

38、利用。代表无行为能力者 的监护人被要求给予其参加研究的许可，监护人除了陪同参加研究的交通费用和 有关开支外不应得到其他补偿。退出研究的补偿支付O 受试者因与研究有关的原因（如疫苗不良反应、健康原因）退出研究， 可作为完成全部研究而获报酬或补偿。O受试者因其他理由退出研究，应按参加研究工作量的比例而获得报酬。因受试者故意不依从而必须从研究中淘汰，研究者有权扣除其部分或全 部报酬。第四章知情同意书告知的信息一、原则涉及人类受试者的医学研究，每位潜在受试者必须得到足够的信息，包括研 究目的、方法、资金来源、任何可能的利益冲突、研究者组织隶属、预期获益和 潜在风险、研究可能造成的不适等任何与研究相关的

39、信息。受试者必须被告知其 拥有拒绝参加研究的权利，以及在任何时候收回同意退出研究而不被报复的权 利。特别应注意为受试者个人提供他们所需要的具体信息，以及提供信息的方法。 在确保受试者理解相关信息后，医生或其他合适的、有资质的人应该设法获得受 试者自由表达的知情同意，最好以书面形式。如果同意不能以书面形式表达，那 么非书面的同意必须进行正式记录并有证明人在场。必须向所有医学研究的受 试者提供获得研究预计结果相关信息的选择权。（赫尔辛基宣言2013年，第26 条）医生必须完全地告知患者在医疗护理中与研究项目有关的部分。患者拒绝参 与研究或中途退出研究的决定，绝不能妨碍患者与医生之间的关系。（赫尔辛

40、基 宣言2013年，第31条）二、审查要点1 .实验性研究应告知受试者的信息（ICH GCP） 试验为研究性质。 研究目的。 干预措施，以及随机分到各组的可能性。所需遵循的试验程序，包括所有侵入性操作。 受试者的责任。 试验性干预措施/程序的说明。 与试验相关的预期风险和不适（必要时，包括对胚胎、胎儿或哺乳婴儿）。应十分客观地告知试验干预的细节，它可能带来的疼痛和不适，以及已 知的风险和可能的伤害。 HIV/AIDS疫苗临床试验，受试者应得到忠告，除非他们采取预防措施, 否则仍有感染的风险。 合理预期的受益。如果对受试者没有预期受益，应加以告知。受试者可能获得的其他备选干预措施，及其重要的受益

41、和风险。 如发生与试验有关的伤害事件，受试者可能获得的补偿和/或治疗。 对受试者参加研究所预定的、按比例支付的补偿（如有）。 受试者参加试验的预期花费（如有）。 受试者参加试验是自愿的，受试者可以拒绝参加或在任何时候退出试验而不 会因此受到处罚或其应得利益不会遭受损失。,监察员、稽查员、机构审查委员会/独立伦理委员会和管理当局应被准予在 不违反适用法律和法规所准许的范围内，在不侵犯受试者隐私的情况下，直接查 阅受试者的原始医疗记录以便核查临床试验的程序，和/或数据受试者或其合法 代理人在签署书面知情同意书时即授权这种查阅。 在适用法律和/或法规准许的范围内，有关识别受试者的记录应保密，不得 公

42、开这些记录，如公开发表试验结果，对受试者的身份仍然应保密。 如果得到可能影响受试者继续参加试验的信息，受试者或其合法代理人将及 时得到通报。 需要进一步了解有关试验资料和受试者权益时的联系人以及发生试验相关伤 害时的联系人。 受试者参加试验可能被终止的预期情况和/或原因。 受试者参加试验的预期持续时间。 研究涉及受试者的大致人数。此外，审查还应考虑： 知情同意书没有任何要求受试者或其合法代表放弃其合法权益的内容，没有 免除研究者、研究机构、申办者或其合法代表逃避过失责任的内容。 告知信息的语言表述适合受试者群体的理解水平。上述告知的信息（特别是受试人群、试验干预与试验程序）与方案一致。 选择研

43、究对象：制定严格的入选标准和排除标准，以避免某些因素影响研究 的真实效应或存在医学伦理问题。实验性研究的研究对象要求:对干预措施有效, 代表性好，预期结局事件发生概率较高，容易随访，干预措施对其有益或至少无 害，依从性好且乐于接受并能坚持试验。 确定干预措施：对于实验性研究需说明干预措施的名称、来源、剂型、剂量、 用法等，其次还须说明措施的实施方法和统一的实施标准。 样本量、随机、对照、盲法、观察期限、结局变量等的设计 确定样本量：不同研究设计，样本量的计算及其依据。O 随机化分组:在实验性研究中，随机化是分配研究对象到各组别的首选方法, 除非有另一种方法在科学或伦理上是合理的，如历史对照或文

44、献对照。随机化分 组，除了它通常的科学性优势外，还具有使所有参加试验的受试者可预见的利益 和风险均等的优点。但随机化分配可能使受试者被剥夺已知的有效疗法而受到损 害，特别是随机化对照研究中的试验干预措施是用于防止或推迟致命的、或致残 的后果，此时，应通过风险最小化设计，制订相应的对策。确定对照的方式：在实验性研究中，要正确评价干预措施的效应，必须采用 严密的、合理的对照设计，由此来控制偏倚，使研究结果更可靠。（参见第一章 “三、临床研究中对照的选择”）。O盲法的应用：实验性流行病学研究信息的真实性往往容易受到研究对象和研 究者主观因素的影响，产生信息偏倚。因此可以采用盲法避免偏倚的产生。盲法

45、使实验性研究设计的基本原则之一，但盲法不是所有研究都必须采用或都能实行 的。确定观察期限：在实验性研究中，需根据实验目的、干预时间和效应（结局 事件）出现的周期等，确定研究对象开始观察、终止观察的日期。选定结局变量及其测量方法：实验性研究中，研究的效应是以结局标量来衡 量的。在临床试验中，结局变量也可称为终点。选择结局变量时还要规定测量的 方法和判断的标准，否则将导致测量偏倚，造成结果的误差。如新疫苗的HI2.前瞻性研究受试者应知晓的信息(CIOMS. International Ethical Guidelines for Biomedical Research Involving Huma

46、n Subjects)在要求受试者同意参加研究之前，研究者必须以其能理解的语言或其他交流 方式提供以下信息： 受试者是受邀参加研究，适合参加该项研究的理由，以及参加是自愿的。 受试者有权拒绝参加，并可在任何时候自由地退出研究而不会受到惩罚，也 不会丧失其应得利益。研究的目的，研究者和受试者要进行的研究过程，以及说明该研究不同于常 规医疗之处。 关于对照试验，要说明研究设计的特点（例如随机化，双盲），在研究完成 或破盲以前受试者不会被告知所分配的治疗方法。 预期个体参加研究的持续时间（包括到研究中心随访的次数和持续时间，以 及参加研究的总体时间），试验提前中止或受试者提前退出试验的可能性。 是否

47、有金钱或其他形式的物质作为受试者参加研究的报酬，如果有，说明种 类和数量。 通常在研究完成后，受试者将被告知研究的发现，每位受试者将被告知与他 们自身健康状态有关的任何发现。 受试者有权利在提出要求时获得他们的数据，即使这些数据没有直接的临床 用途（除非伦理委员会已经批准暂时或永久地不公开数据，在这种情况下受试者 应被告知，并且给予不公开数据的理由）。 与参加研究有关的、给受试者（或他人）带来的任何可预见到的风险、疼痛、 不适，或不便，包括给受试者的配偶或伴侣的健康或幸福带来的风险。 受试者参加研究任何预期的直接受益。研究对于社区或整个社会的预期受益，或对科学知识的贡献。 受试者完成研究后，他们能否、何时、如何得到被研究证明是安全和有效的 疫苗或干预方法，他们是否要为此付款。