NASH行业深度报告之诊断篇：NITs是巨大的未满足临床需求-20230131-兴业证券-32页 2023-10-12 9915 42.pdf

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1、 请务必阅读正文之后的信息披露和请务必阅读正文之后的信息披露和重要声明重要声明 海海外外研研 究究 行行业业深深度度研研究究报报告告 证券研究报告证券研究报告 行业行业 推荐推荐 (维持维持 ）相关相关公司公司 相关公司 22E EPS 23E EPS 24E EPS 福瑞股份 0.53 0.94 1.30 来源：Wind一致预期 相关报告相关报告 美国 Biopharma 成长启示录20230101 海外前沿跟踪系列：诺和诺德2022 资本市场日-糖尿病领域领导者的变革创新20220818 海外前沿跟踪系列：礼来-糖尿病和肥胖 ADA 大会研发进展20220805 海外研究海外研究 分析师：

2、张忆东 SFCHK:BIS749 SAC:S0190510110012 投资要点投资要点 NASH 全人群中患病率高达 3-8%，对应的潜在治疗市场和诊断市场巨大。这里的逻辑是，药物的研发突破（从无到有）和临床使用势必会显著提升NASH 非侵入诊断（NITs）的渗透率，从而打开广阔的诊断市场：（1）企业端，药企尤其 MNC，会同诊断公司，向医生、患者、支付方等大力推广 NITs。例如推动保险对于诊断的覆盖。（2）人群或患者端，大量的高危人群（可能远超 3-8%）愿意进行筛查，而在无药物时代，做筛查或诊断的临床意义微乎其微。（3）临床医生角度，高准确性的 NITs 是处方药物的一个先决条件。活检

3、是 NASH 诊断的金标准，但是局限性显著，包括侵入手术造成并发症甚至死亡、取样误差、疾病本身变异性和病理医生读片的变异性等。鉴于此，即便有治疗性药物，活检也很难被大范围临床应用，高准确性的替代性 NITs 是被迫切需求的。近些年，从非特异性到特异性的 NITs 百花齐放，但真正积累了大量证据并且有高准确性（从而被指南认可和推荐）的诊断方法少之又少。就纤维化（唯一与预后建立关系的指标）的诊断来说，美国 AASLD、欧洲 EASL 和亚太 3 大指南均对基于超声的弹性成像（TE）技术进行了推荐。全球范围内有多家 NASH 诊断研发企业值得关注，包括西门子医疗、法国 BioPredictive 公

4、司、法国 Echosens 公司（福瑞股份子公司）和无锡海斯凯尔公司。（1）西门子医疗的 ELF 是常用的用于纤维化检测的血液学panel，于 2021 年 8 月获美国 FDA 批准上市。（2）BioPredicitive 是一家专注肝脏疾病领域血液学 panel 研发的公司，5 款商业化 panel 通过组合可以适用于代谢异常、过量饮酒、HCV、HBV、HIV 等 5 类人群肝脏脂变、炎症及纤维化的情况检测。（3）Echosens 公司拥有全球首个基于 TE 技术检测肝脏纤维化的设备 Fibroscan，销量增长态势较好，2022 年销量有望创历史新高。Fibroscan 相关收入占福瑞股

5、份 61%（2021 年），且有不断提升趋势。（4）根据浩悦资本信息（2021 年），海斯凯尔是肝纤维化无创检测设备细分市场占有率中国第一，全球第二的行业领先企业。公司于 2021年 8 月，完成逾亿元 B+轮公司。风险提示：风险提示：药物研发和审批不及预期，设备放量不及预期，专利风险等药物研发和审批不及预期，设备放量不及预期，专利风险等 NASH 行业深度报告之诊断篇：行业深度报告之诊断篇：NITs 是巨大的未满足临床需求是巨大的未满足临床需求 2023 年年 01 月月 31 日日 每日免费获取报告1、每日微信群内分享7+最新重磅报告；2、每日分享当日华尔街日报、金融时报；3、每周分享经济

6、学人4、行研报告均为公开版，权利归原作者所有，起点财经仅分发做内部学习。扫一扫二维码关注公号回复：研究报告加入“起点财经”微信群。请务必阅读正文之后的信息披露和重要声明请务必阅读正文之后的信息披露和重要声明 -2-海外行业深度研究报告海外行业深度研究报告 目目 录录 1、NASH 概述：定义、疾病谱、流行病学及市场容量概述：定义、疾病谱、流行病学及市场容量.-4-1.1、定义、疾病谱和流行病学、定义、疾病谱和流行病学.-4-1.2、市场潜力测算：仅美国市场空间或过千亿美、市场潜力测算：仅美国市场空间或过千亿美元元.-5-1.3、NASH 和和 T2DM 的关系：的关系：GLP-1 治疗治疗 N

7、ASH 或占有市场先机或占有市场先机.-6-2、诊断：活检是金标准，非侵入式诊断是重要的未满足临床需求、诊断：活检是金标准，非侵入式诊断是重要的未满足临床需求.-7-2.1、Brunt 系统，主要应用系统，主要应用于成人于成人 NASH 的病理评价（的病理评价（1999 年前后）年前后）.-7-2.2、基于、基于 Brunt 系统的系统的 NASH-CRN 系统（系统（2005 年前后）年前后）.-7-2.3、欧洲、欧洲 SAF/FLIP 系统（系统（2012 年）年）.-9-2.4、儿童、儿童 NAFLD 系统系统.-10-2.5、正确使用组织学工具以及活检的局限性、正确使用组织学工具以及活

8、检的局限性.-10-2.6、非侵入诊断方法：从非特异性到特异性，看似百花齐放，实则囊中羞涩、非侵入诊断方法：从非特异性到特异性，看似百花齐放，实则囊中羞涩-11-2.7、临床指南怎么说：美国、临床指南怎么说：美国 AASLD 指南相对来说或更激进指南相对来说或更激进.-18-3、相关诊断研发企业一览、相关诊断研发企业一览.-20-3.1、西门子医、西门子医疗：疗：ELF 是常是常用的用于纤维化用的用于纤维化检测的血液学检测的血液学 panel.-20-3.2、法国、法国 BioPredictive 公司：公司：5 款款 panel 应用场景多元，不仅限于应用场景多元，不仅限于 NASH-23-

9、3.3、法国、法国 Echosens 公司（福瑞股份子公司）：拥有全球首个基于公司（福瑞股份子公司）：拥有全球首个基于 TE 技术测量技术测量肝脏硬肝脏硬度的设备，已获度的设备，已获得欧美亚太等权得欧美亚太等权威指南推荐威指南推荐.-26-3.4、无锡海斯凯尔公司：纤维化检测设备市场份额国内第一，全球第二、无锡海斯凯尔公司：纤维化检测设备市场份额国内第一，全球第二.-29-图目录图目录 图图 1、NAFLD 进展到肝硬化的过程示意图进展到肝硬化的过程示意图.-4-图图 2、美国、美国 NASH 患者人数及分期人数情况患者人数及分期人数情况.-5-图图 3、全球各地二型糖尿病患者中、全球各地二型

10、糖尿病患者中 NAFLD 的患病率情况的患病率情况.-6-图图 4、NASH 纤纤维化不同分期的维化不同分期的组织病理切片组织病理切片.-9-图图 5、SAF/FLIP 系统算法示意图系统算法示意图.-9-图图 6、SAF/FLIP 系统较高的观察者间一致性系统较高的观察者间一致性.-10-图图 7、EASL 指南推荐的算法指南推荐的算法.-19-图图 8、西门子医疗四大板块主营业务情况、西门子医疗四大板块主营业务情况 link.-20-图图 9、影像产品组合、影像产品组合 link.-21-图图 10、诊断产品组合、诊断产品组合.-21-图图 11、高端治疗产品组合、高端治疗产品组合.-21

11、-图图 12、Varian 产品组合产品组合.-21-图图 13、不同、不同 ELF 分数患者经历肝脏相关事件的风险（分数患者经历肝脏相关事件的风险（12 个月）个月）.-22-图图 14、不同、不同 ELF 分数患者经历肝脏相关事件的风险（分数患者经历肝脏相关事件的风险（7 年）年）link.-22-图图 15、5 种种 Panel 的判读方法（示意图）的判读方法（示意图）.-25-图图 16、2014-2021 年年 Fibroscan 设备及技术收入及收入占比设备及技术收入及收入占比.-27-图图 17、2014-2021 年年 Fibroscan 设备销售数量及增长情况设备销售数量及增

12、长情况.-28-图图 18、海斯凯尔、海斯凯尔 iLivTouch 和和 FibroTouch 系列设备系列设备.-29-表目录表目录 nMpMrRqQmOsPsQqMnQtQpR7NdN6MtRoOnPmPfQqQmNfQpMrQ8OnMpQMYpPmOxNoMzR 请务必阅读正文之后的信息披露和重要声明请务必阅读正文之后的信息披露和重要声明 -3-海外行业深度研究报告海外行业深度研究报告 表表 1、美国、美国 NASH 药物市场规模的敏感性测算（单位：亿美药物市场规模的敏感性测算（单位：亿美元元）.-5-表表 2、中国、中国 NASH 药物市场规模的敏感性测算（单位：亿药物市场规模的敏感性

13、测算（单位：亿元元人民币）人民币）.-5-表表 3、Brunt 评分系统评分系统.-7-表表 4、Brunt 分期系统分期系统.-7-表表 5、NAS 评分系统评分系统.-8-表表 6、NAS 纤维化分期系统纤维化分期系统.-8-表表 7、脂肪变性常用检测方法、脂肪变性常用检测方法.-12-表表 8、NASH 诊断的非特异性血液学诊断的非特异性血液学 biomarkers/panels.-13-表表 9、纤维化和肝硬化诊断常用的血液学、纤维化和肝硬化诊断常用的血液学 biomarkers/panels.-14-表表 10、纤维化和肝硬化诊断常用的特异性、纤维化和肝硬化诊断常用的特异性 biom

14、arkers/panels.-15-表表 11、肝纤维化诊断常用的影像学方法、肝纤维化诊断常用的影像学方法.-17-表表 12、美国、欧洲及亚太临床指南对比（、美国、欧洲及亚太临床指南对比（NIT）.-18-表表 13、Biopreditive 推出的推出的 5 个检测个检测 panel.-23-表表 14、表格描述说明、表格描述说明.-23-表表 15、5 种种 Panel 的判读方法的判读方法.-24-表表 16、Fibroscan 型号一览表型号一览表.-26-请务必阅读正文之后的信息披露和重要声明请务必阅读正文之后的信息披露和重要声明 -4-海外行业深度研究报告海外行业深度研究报告 报

15、告正文报告正文 1、NASH 概述概述：定义、：定义、疾病谱、疾病谱、流行病学流行病学及及市场容量市场容量 1.1、定义、疾病谱和流行病学定义、疾病谱和流行病学 非酒精性脂肪性肝病（Nonalcoholic Fatty Liver Disease，NAFLD）是一种与胰岛素抵抗和遗传易感密切相关的代谢应激性肝脏损伤，疾病谱包括非酒精性脂肪肝（Nonalcoholic fatty liver，NAFL）、非酒精性脂肪性 肝炎（Nonalcoholic Steatohepatitis，NASH）及 NASH 相关肝硬化和肝细胞癌。NASH 表现为 5%以上的肝细胞脂肪变合并小叶内炎症和肝细胞气球样

16、变性。图图 1、NAFLD 进展到肝硬化的过程示意图进展到肝硬化的过程示意图 资料来源：FDA，兴业证券经济与金融研究院整理 NAFLD 是全球流行的主要肝脏疾病之一，有文献报道，全球患病率为 25.24%（95%CI：22.10-28.65），且患病率逐年增加。来自上海、北京等地区的流行病学调查结果显示，普通成人 B 型超声诊断的 NAFLD 患病率 10 年期间从 15增加到 31以上。请务必阅读正文之后的信息披露和重要声明请务必阅读正文之后的信息披露和重要声明 -5-海外行业深度研究报告海外行业深度研究报告 1.2、市场、市场潜力测算：潜力测算：仅美国市场空间或过千亿美金仅美国市场空间或

17、过千亿美金 根据 Madrigal 公司数据，2022 年美国或有超过 2000 万 NASH 患者，其中 F2/3阶段患者，也就是目前产品的主要目标患者约有 750 万人。图图 2、美国、美国 NASH 患者人数及分期人数情况患者人数及分期人数情况 资料来源：Madrigal，兴业证券经济与金融研究院整理 根据 Informa 调研，奥贝胆酸治疗 NASH 的适应症若顺利获批，其定价或为 1.5-2万美元/年。因此，我们据此预测，假设渗透率峰值能够做到 80%，则美国针对NASH F2/3 的药物市场潜力在 1000 亿美元附近。（750 万人*1.5-2 万美元/年*80%=9001200

18、 亿美元）国内，假设（中长期）定价 1600 元人民币/年（参考糖尿病药物年用药成本），国内 NASH F2/3 患者人数为 3200 万人（按照中美人口比例换算，14.12 亿/3.319 亿*750 万人3200 万人），假设渗透率峰值能够做到 60%，则国内市场规模在 300亿元人民币左右。（注：此处不考虑人口的自然增长率）表表 1、美国、美国 NASH 药物市场药物市场规模规模的敏感性测算（单位：亿美的敏感性测算（单位：亿美元元）渗透率（渗透率（=诊断率诊断率*治疗率）治疗率）10%20%30%40%50%60%70%80%90%年治疗费年治疗费用（美用（美元元）20000 150 3

19、00 450 600 750 900 1050 1200 1350 18000 135 270 405 540 675 810 945 1080 1215 16000 120 240 360 480 600 720 840 960 1080 14000 105 210 315 420 525 630 735 840 945 12000 90 180 270 360 450 540 630 720 810 资料来源：兴业证券经济与金融研究院 表表 2、中国、中国 NASH 药物市场药物市场规模规模的敏感性测算（单位：亿的敏感性测算（单位：亿元元人民币）人民币）渗透率（渗透率（=诊断率诊断率*治疗

20、率）治疗率）10%20%30%40%50%60%70%80%90%年治疗费年治疗费用（用（元元人人民币）民币）8000 256 512 768 1024 1280 1536 1792 2048 2304 5000 160 320 480 640 800 960 1120 1280 1440 3000 96 192 288 384 480 576 672 768 864 1600 51 102 154 205 256 307 358 410 461 1000 32 64 96 128 160 192 224 256 288 资料来源：兴业证券经济与金融研究院 请务必阅读正文之后的信息披露和重要声

21、明请务必阅读正文之后的信息披露和重要声明 -6-海外行业深度研究报告海外行业深度研究报告 1.3、NASH 和和 T2DM 的关系的关系：GLP-1 治疗治疗 NASH 或占有市场先机或占有市场先机 根据 2019 年的一篇 meta 分析，全球范围内二型糖尿病患者中的 NASH 患病率高达 55%。二型糖尿病患者中 NASH 患病率高达 37%。非糖尿病非糖尿病 NASH 患者患者 vs 糖尿病糖尿病 NASH 患者的人数测算患者的人数测算 假设全球总人口中 5%是 NASH，全球 78.37 亿人（2021 年），则 NASH 患者总人数为 3.9185 亿人。2021 年，全球糖尿病患者

22、 5.37 亿人，百分之 90%是 T2DM，则 T2DM 患者中 NASH人数/全球总人口数=5.37*90%*37%/78.37=2.28%所以，可以大胆的认为 T2DM 患者合并 NASH 占到整个 NASH 人数接近一半的比例。因此，若糖尿病用药如 GLP-1 顺利获批 NASH 适应症，则在市场推广上会占有一定先机。图图 3、全球各地二型糖尿病患者中、全球各地二型糖尿病患者中 NAFLD 的患病率情况的患病率情况 资料来源：Metacrine，兴业证券经济与金融研究院整理 请务必阅读正文之后的信息披露和重要声明请务必阅读正文之后的信息披露和重要声明 -7-海外行业深度研究报告海外行业

23、深度研究报告 2、诊断：活检是金标准，非侵入诊断：活检是金标准，非侵入诊断诊断工具工具是重要是重要的的、未满足未满足临床临床诊断诊断需求需求 肝脏活检目前仍然是肝脏活检目前仍然是 NASH 诊断的金标准。诊断的金标准。为了更好的为临床提供可量化的病理组织学评估以及对治疗效果进行科学评价，病理学者们建立一套科学的组织学评估系统，其中最被广泛采用的是 NASH-CRN（美国 NASH 临床研究网络组织）提出的 NAS 评分系统以及欧洲的 SAF/FLIP 评分系统。2.1、Brunt 系统，主要应用于成人系统，主要应用于成人 NASH 的病理评价的病理评价（1999 年前后）年前后）表表 3、Br

24、unt 评分系统评分系统 评分 脂肪变性 气球样变 炎症 轻度 1-2 极少的 L:1-2；P:0-1 中度 2-3 存在的 L:2；P:1-2 重度 2-3 明显的 L:3；P:1-2 资料来源：WJG 期刊，兴业证券经济与金融研究院整理，注释：脂肪变性：166%。气球样变：1极少的，2明显的。小叶炎症（L）：14 个坏死病灶。肝门炎症（P）：0无，1轻度，2中度，3重度。表表 4、Brunt 分期系统分期系统 分期 3 区窦周纤维化，局灶的或广泛的 肝门的，门静脉周的 桥接 硬化 1+0 0 0 2+0 0 3+/-+/-+0 4+/-+/-+/-+资料来源：WJG 期刊，兴业证券经济与金

25、融研究院整理 2.2、基于基于 Brunt 系统系统的的 NASH-CRN 系统（系统（2005 年前后）年前后）美国 NASH 临床研究网络（CRN）提出的 NAFLD Activity Score 评分系统（NAS），该评价系统将 NASH 的病理表现归类为脂肪变性（steatosis）、小叶炎症（lobular inflammation）和肝细胞气球样变（hepatocyte ballooning）3 个组成部分。脂肪变性和小叶炎症评分均在 0-3 分之间，气球样变在 0-2 分之间。NASH 疾病活动的程度即为3个组分评分的总和。NASH CRN系统由于对NASH疾病程度评价细致，因此

26、作为组织学评价的标准广泛应用于 NASH 临床试验和药物研究中。需要注意的是，NAS 对各项组织学指标并无偏重（注：可理解为对各指标无加权注：可理解为对各指标无加权），区分组织学改变的目的是为了评估疾病活动度，而不是评估 NASH 严重程度和进行诊断（NAS=5 分被常用为组织学诊断，常用但具争议），主要用于临床 NASH治疗后组织学改变的评估。请务必阅读正文之后的信息披露和重要声明请务必阅读正文之后的信息披露和重要声明 -8-海外行业深度研究报告海外行业深度研究报告 学术界对 NASH 的组织学特征及 NAS 仍存在较大的争议，不同的病理学家对于NASH 的定义也不尽相同。NAS 评分系统与

27、 Brunt 系统最大的区别体现在，可以进行儿童 NASH 的评估，因为它将纤维化 1 期进一步细分，以体现儿童 NASH 的特征（1c 主要在儿童 NASH中出现）。表表 5、NAS 评分系统评分系统 分数 程度 脂肪变性 0 33-66%3 66%小叶炎症（200 倍镜计数坏死病灶）0 无 1 4 个 气球样变 0 无 1 少 2 多 资料来源：WJG 期刊，兴业证券经济与金融研究院整理 表表 6、NAS 纤维化分期系统纤维化分期系统 分数 描述 纤维化 0 1a 肝腺泡3区轻度窦周纤维化 1b 肝腺泡3区中度窦周纤维化 1c 仅有门脉周围纤维化 2 腺泡3区窦周纤维化合并门脉周围纤维化

28、3 桥接纤维化 4 肝硬化 资料来源：WJG 期刊，兴业证券经济与金融研究院整理 请务必阅读正文之后的信息披露和重要声明请务必阅读正文之后的信息披露和重要声明 -9-海外行业深度研究报告海外行业深度研究报告 图图 4、NASH 纤维化不同分期的组织病理切片纤维化不同分期的组织病理切片 资料来源：瑞金感染，兴业证券经济与金融研究院整理 2.3、欧洲、欧洲 SAF/FLIP 系统系统（2012 年年）欧洲 SAF/FLIP 评分由脂变（S）、活动度（A，气球样变、小叶炎症）以及纤维化（F）三部分组成。SAF 系统与 NAS 系统的主要区别体现在 3 个方面：第一，将纤维化纳入评分；第二，将脂肪变性

29、从活动度中排除（注：因为脂肪变性并不影响预后）；第三，可以通过最后的评分进行 NASH 的诊断。已有研究表明，基于 SAF 评分的 FLIP 算法可以减少观察者之间的评定差异。但需要注意的是，该评分系统的建立最早是基于 600 例减肥患者的肝脏活检，因此需要在非肥胖人群中做进一步验证。SAF 系统对于纤维化分期的方法沿用了 NASH-CRN 的评估体系。图图 5、SAF/FLIP 系统算法示意图系统算法示意图 资料来源：AASLD，兴业证券经济与金融研究院整理 请务必阅读正文之后的信息披露和重要声明请务必阅读正文之后的信息披露和重要声明 -10-海外行业深度研究报告海外行业深度研究报告 图图

30、6、SAF/FLIP 系统较高的观察者间一致性系统较高的观察者间一致性 资料来源：Gastrohep 期刊，兴业证券经济与金融研究院整理 注：Bedossa et al.提出并验证了 SAF/FLIP 系统。Kappa 0.2 则说明一致性程度较差；0.20.4 之间说明一致性程度一般；0.40.6之间说明一致性程度中等；0.60.8 之间说明一致性程度较强；0.81.0 之间说明一致性程度很强。Interobserver：观察者间的。Intraobserver：观察者内部的。2.4、儿童、儿童 NAFLD 系统系统 儿童 NAFLD 评分系统侧重于门静脉周围炎症的评价。2.5、正确使用组织学

31、工具以及正确使用组织学工具以及活检的局限性活检的局限性 这些组织学工具存在很多局限性。这些组织学工具存在很多局限性。第一，纤维化进展并不是线性的，例如有些 F2 样本可能仅有非常稀少的窦周纤维化。第二，所有的评分系统都是基于未接受治疗患者建立的，因此他们很难很好的对治疗带来的变化做出解释。第三，CRN 纤维化分期系统认为纤维化是从窦周（F1），进展至窦周加肝门（F2），请务必阅读正文之后的信息披露和重要声明请务必阅读正文之后的信息披露和重要声明 -11-海外行业深度研究报告海外行业深度研究报告 再进展至桥接纤维化（F3）。然而，实际上并不完全如此。总结来说，这些工具是有用的，提供了一个统一的标

32、准，但是 NASH 的诊断不能单单依据一个分数/数字。肝脏活检仍然是目前诊断肝脏活检仍然是目前诊断 NASH 的金标准，但是的金标准，但是（1）最大的问题在于是侵入式手术，会造成并发症：相关死亡率约为 0.01%。主要并发症（例如，腹腔内出血、胆汁性腹膜炎、肝破裂）的发生率大约为 2%。肝活检后 34 小时内并发症发生率高，所以在这段时间内必须对病人进行监测。（2）取样误差：长 1.6cm 直径 1.2-1.8mm 的样本，包含 10 个汇管区，是足够的，但是仍然只代表整个肝脏器官的 1/50000。（3）疾病本身的变异性：例如，被膜下肝脏组织通常纤维化程度更高，因此，研究前后的活检应该取自于

33、肝脏的同一位置。（4）病理医生的经验或者说存在观察者间的变异性：不同的观察者（病理医生）对于脂肪变性、气球样病变、纤维化等组织学特征可能有分歧。举个例子，Intercept 公司在重新递交奥贝胆酸治疗 NASH 适应症上市申请时，按照 FDA 的要求，采取了新的读片方式 Consensus panel read，即 3 位独立病理医生中至少 2 位在 NASH 的 4 个特征（脂肪变性、小叶炎症、气球样变、纤维化）上取得完全一致。2.6、非侵入诊断、非侵入诊断方法方法：从非特异性到特异从非特异性到特异性，性，看似看似百百花花齐放齐放，实则囊，实则囊中羞涩中羞涩 近些年来，针对 NASH 疾病的

34、脂肪变性、脂肪性肝炎及纤维化等 3 大特征，大量的 biomarkers 或 panels 被开发出来，但真正具备高实用性的工具少之又少，潜在可提升空间巨大。脂肪变性：脂肪变性：MRI-PDFF 是金标准，但成本高昂是广泛使用的限制因素是金标准，但成本高昂是广泛使用的限制因素 总结性语言：（1）相对于 MRI-PDFF 和 MRS，腹部超声检查是常规临床环境中诊断脂肪肝最常用的方法，因为它具有广泛的可用性和低成本。但是在轻度脂肪肝的诊断中准确性降低，另外纤维化也会干扰诊断的准确性。（2）通过瞬时弹性成像(FibroScan)测量 CAP（受控衰减参数）是一种比传统超声检查更客观的替代方法，并且

35、可以检测肝脏硬度，以进行纤维化分期。（3）MRI-PDFF 具有高度的准确性和可重复性，可以被认为是脂肪变性测量的具有高度的准确性和可重复性，可以被认为是脂肪变性测量的金标准。金标准。它可用于临床试验以检测脂肪变性变化，但其在常规临床实践中的应用受到成本和设备可及性的限制。请务必阅读正文之后的信息披露和重要声明请务必阅读正文之后的信息披露和重要声明 -12-海外行业深度研究报告海外行业深度研究报告 表表 7、脂肪变性常用检测方法、脂肪变性常用检测方法及优缺点及优缺点 测试测试 描述描述 准确度准确度 可重可重复性复性 响应响应能力能力 可行性可行性 局限性局限性 血液学血液学 biomarke

36、rs 和和 panels Fatty liver index BMI、腰围、甘油三酯、谷酰转肽酶 AUROC=0.84 敏感性=87%特异性=64%不能区别脂肪变级别 是 中等 高 次优的金标准（只基于超声）Hepatic steatosis index AST：ALT 比值、BMI、性别、糖尿病 AUROC=0.81 敏感性=0.93%特异度=92%不能区别脂肪变级别 是 弱 高 次优的金标准（只基于超声）NAFLD liver fat score 代谢综合征、二型糖尿病、空腹胰岛水平素、空腹 AST 水平、AST：ALT 比值 AUROC=0.86-0.87 敏感性=0.86%特异度=0.

37、71%是 不行 中等（空腹血液胰岛素水平）胰岛素不是一个常规测试 SteatoTest FibroTest ActiTest（总胆红素、GGT、2-巨球蛋白、触珠蛋白、ALT、载脂蛋白 A1）、BMI、胆固醇、甘油三酯、血糖 AUROC=0.79-0.80 敏感性=85%-100%特异度=83%-100%不能区别脂肪变级别 是 未知 中等（需要专有的计算公式）FibroTest-ActiTest 不是在所有的地方都有 NAFLD ridge score ALT、HDL-C、甘油三酯、糖化血红蛋白、白细胞、血压、合并症数据 AUROC=0.87 敏感性=92%特异度=90%不能区别脂肪变级别 是

38、 未知 仅限研究领域 较低的阳性预测值 影像学影像学biomarkers USG 组织的回声或亮度取决于组织的波束散射程度（组织中的脂肪沉积会加剧散射）AUROC=0.93 用于脂肪变性诊断 敏感性=6080%特异性=80100%*未知 易于执行和解释 无辐射 在世界各地的医疗中心有大量可用 成本低 轻度脂肪变性中敏感性低 依赖于操作员 肥胖患者和晚期纤维化患者的 Sn 和 Sp 降低 Controlled attenuation parameter 受控衰减参数 使用基于同时 TE（瞬态弹性成像）的过程测量肝脏脂肪的超声衰减程度 诊断任何脂肪变性的AUROC=0.82（敏感性=69%，特异性

39、=82%）诊断2期和3期脂肪变性的AUROC=0.86（敏感性=77%，特异性=81%）诊断 3 期脂肪病的AUROC=0.88（敏感性=88%，特异性=78%）一致性相关系数 0.82 未知 立即评估脂变 门诊环境 同时测量肝脏硬度 失败率0.90 未知 不受肥胖影响 肝脏结构和癌症的同步MRI和脂肪变性的MRS 成本高昂 耗时 需要 MRI 设备 在急性炎症或铁过载时可能不准确 不能用于某些植入装置的患者 MRS 评估肝脏甘油三酯含量 提供信号脂肪分数估计的频谱集合，这需要适当的采集技术来估计脂肪 敏感性=89%和特异性=92%用于诊断肝脂肪，阈值为 05%脂肪 敏感性=83%和特异性=9

40、4%用于诊断 10%肝脂肪 敏感性=73%和特异性=96%用于诊断肝脏脂肪30%非常高，ICC 99.8%未知 可以直接测量绝对的肝脏脂肪浓度，并且可以检测和量化非常少量的肝脏脂肪（低至 0.5%）复杂且耗时的数据分析 数据采集来自肝脏的一小部分，可能会有抽样误差 资料来源：Nature，兴业证券经济与金融研究院整理，*：可靠性：评估者内部可靠性的 kappa 统计范围为 0.54 至 0.92，评估者之间的可靠性为 0.44 至 1.00 请务必阅读正文之后的信息披露和重要声明请务必阅读正文之后的信息披露和重要声明 -13-海外行业深度研究报告海外行业深度研究报告 NASH 诊断诊断的非特异

41、性血液学的非特异性血液学 biomarkers/panels：很匮乏：很匮乏 总结性语言：（1）需要在前说明的是，NASH 一词本身也可代指 NASH 疾病中“脂肪性肝炎”这一特征。在此，NASH 就是这个意思。（2）CK18 是用于 NASH 诊断的最广泛检测方法，但总体准确性充其量只是中等水平。尽管其他生物标志物或 panels 可能有不错的应用前景，但大多数尚未经过充分验证。目前，尚无 NASH 生物标志物可供常规临床使用。（3）在临床试验中使用不同的 NASH 生物标志物取决于研究药物的作用机制。例如，细胞死亡标志物可能与靶向肝细胞凋亡的药物更相关。表表 8、NASH 诊断的非特异性血

42、液学诊断的非特异性血液学 biomarkers/panels 及优缺点及优缺点 血液血液 biomarkers 和和panels 侯选物侯选物 优点优点 缺点缺点 细胞凋亡标记物 CK18 片段 总细胞角蛋白 sFas CK18 是最有效的血液生物标记物 商业化检测 与随着时间推移的组织学改进相关 单独使用的精度有限 最佳 cut-off 值不确定 灵敏度差 炎症标志物 C 反应蛋白 肿瘤坏死因子 IL-8 CXCL10 在 NASH 中与炎症活性相关 大多数标记物的检测在商业上可用 未被验证为诊断标志物 可能受全身炎症的影响 脂质氧化产物 11-HETE（花生四烯酸氧化产物）9-HODE,1

43、3-HODE（亚油酸氧化产物）13-oxo-ODE（oxNASH score）LA-13-HODE 11,12-diHETrE 在小型研究中有很好的准确性 需要进一步验证 需要质谱分析 脂肪细胞因子和激素 脂联素 瘦素 抵抗素 内脏脂肪素 RBP4 FABP4 FGF21 大部分是商业化的检测 FGF21 随时间变化对NAFLD 的动态变化 孤立时的准确性有限 主要只在减肥人群中得到验证 溶酶体酶 组织蛋白酶 D 可获得商业检测方法 随时间变化的 NAFLD 动态变化 成人和儿童的解读不同 验证有限 Panels NASHTest NASH Diagnositics panel 可在商业上购买

44、 中等到高的精度 可靠 大多数验证是在肥胖人群中进行的 成本高 尚不清楚组织学变化是否动态 资料来源：Nature，兴业证券经济与金融研究院整理 请务必阅读正文之后的信息披露和重要声明请务必阅读正文之后的信息披露和重要声明 -14-海外行业深度研究报告海外行业深度研究报告 肝脏纤维化和肝硬化肝脏纤维化和肝硬化：基于：基于 TE 技术的设备可用于临床实践技术的设备可用于临床实践 总结性语言：（1）对于配备齐全的中心，基于超声的弹性成像技术（TE，例如 FibroScan 和剪切波弹性成像技术 SWE）在诊断晚期纤维化或肝硬化方面具有中等至较高的准确性，可用于常规临床实践。（2）MRE 比基于超声

45、的技术具有更高的成功率和准确性，但受到成本和可用性的限制。然而，它可用于临床试验以确定具有潜在抗纤维化作用的药物。（3）如果影像学方法不可用，血液生物标志物和临床预测模型/规则（panels）是排除晚期纤维化的合理替代方法，尽管它们在区分纤维化阶段时不太准确。纤维化和肝硬化诊断常用的血液学纤维化和肝硬化诊断常用的血液学 biomarkers/panels 针对非特异性血液学 biomarkers/panels，尽管相较于下述的特异性工具准确度弱一些，但具有非常高的应用性。因为这些工具的组成成分都是很容易获取的。当然有些工具需要复杂的计算公式，但是可通过一些在线计算器解决。其中 FIB-4 和

46、NFS 在诊断晚期纤维化上有不错的准确性，两者在美国 AASLD 和欧洲 EASL 指南中获得推荐，用来做显著纤维化的“风险分层”。表表 9、纤维化和肝硬化、纤维化和肝硬化诊断诊断常用的血液学常用的血液学 biomarkers/panels 及优缺点及优缺点 测试测试 描述描述 准确度准确度 可重复性可重复性 响应能力响应能力 可行性可行性 局限性局限性 AST:ALT 比值 AST 和 ALT F3 纤维化 AUROC=0.66-0.74 (敏感性=40%，特异性=80%)转氨酶会随着时间迅速变化 未知 高，因为涉及到常见的参数 中等的准确性 AST:血小板比值 AST 和血小板计数 F3

47、纤维化 AUROC=0.74(敏感性=65%，特异性=72%)转氨酶会随着时间迅速变化 中等 高，因为涉及到常见的参数 中等的准确性 Fibrosis-4（FIB-4）指数 年龄、AST、ALT 和血小板计数 F3 纤维化 AUROC=0.80 (敏感性=65%，特异性=97%)转氨酶会随着时间迅速变化 中等 高，因为涉及到常见的参数 未知 NAFLD 纤维化评分（NFS）年龄、BMI、空腹血糖受损和/或糖尿病、AST、ALT、血小板计数和白蛋白 F3 纤维化 AUROC=0.75-0.82 (敏感性=73-82%，特异性=96-98%)转氨酶会随着时间迅速变化 中等 高，因为涉及到常见的参数

48、 对 BMI 的解释在不同的族群中可能有所不同 BARD 分数 AST、ALT、BMI 和糖尿病 F3 纤维化 AUROC=0.69-0.81 (敏感性=62%，特异性=66%)转氨酶会随着时间迅速变化 未知 高，因为涉及到常见的参数 对 BMI 的解释在不同的族群中可能有所不同 资料来源：Nature，兴业证券经济与金融研究院整理 请务必阅读正文之后的信息披露和重要声明请务必阅读正文之后的信息披露和重要声明 -15-海外行业深度研究报告海外行业深度研究报告 纤维化和肝硬化诊断常用的特异性纤维化和肝硬化诊断常用的特异性 biomarkers/panels 特异性的纤维化 biomarkers

49、可以反映纤维形成和纤维溶解过程。因此，可想而知，相对于上述工具准确性更高。但是可获得性和成本限制了这些工具的广泛使用，例如 ELF、FibroTest 和 FibroMeter 均是商业化产品。表表 10、纤维化和肝硬化诊断常用的特异性、纤维化和肝硬化诊断常用的特异性 biomarkers/panels 及优缺点及优缺点 测试测试 描述描述 准确度准确度 可重复可重复性性 响应响应能力能力 可行性可行性 局限性局限性 特异性纤维化特异性纤维化标志物标志物 透明质酸 细胞外基质的重要结构作用 F4 纤维化 AUROC=0.99 (敏感性=98%，特异性=100%）没有测试 未知 在不同病因导致的

50、纤维化共同途径中的重要作用;被包括在一些血液检测中 不能单独使用 PIIINP 直接测量现有 III型胶原原纤维的合成和降解 未知 没有测试 未知 在不同病因导致的纤维化共同途径中的重要作用;被包括在一些血液检测中 不能单独使用 Pro-C3 反映了 III 型胶原蛋白的真正形成 未知 没有测试 未知 与 NAFLD 活动评分有很好的相关性 在其他慢性肝病中没有很好的研究 TIMP1 反映纤维形成和纤维溶解过程中的组织基质重塑 NASH AUROC=0.97(敏感性=97%，特异性=100%)没有测试 未知 卓越的诊断准确性;被包括在一些血液检测中 不能单独用于非NAFLD 以外的慢性肝病 层