T_CMBA 021-2023 细胞治疗产品生产用原材料的质量管理规范.docx

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1、学兔兔标准下载ICS11.020CCSC05T/CMBA团体标准T/CMBA0212023细胞治疗产品生产用原材料的质量管理规范Specificationofqualitymanagementforancillarymaterialspresentduringtheproductionofcellulartherapeuticproducts（ISO/DIS20399Biotechnology-Ancillarymaterialspresentduringtheproductionofcellulartherapeuticproductsandgenetherapyproducts,NEQ）2

2、023-09-14发布2023-09-14实施中国医药生物技术协会发布学标准兔兔下载学兔兔标准下载T/CMBA0212023目次前言.I引言.II1范围.12规范性引用文件.13术语和定义.14符号和缩略术语.35基本原则.36风险评估标准和降低风险的措施.57表征和质量属性.78生产和生物安全性.99性能.1110特殊类别及其质量要求.1211文件.1512组分变更管理.18参考文献.19学标准兔兔下载学兔兔标准下载T/CMBA0212023前言本文件按照GBT1.1-2020标准化工作导则第1部分：标准化文件的结构和起草规则，GB/T1.2-2020标准化工作导则第2部分：以ISO/IEC

3、标准化文件为基础的标准化文件起草规则给出的规则起草。本文件使用重新起草法修改采用国际标准ISO/DIS20399BiotechnologyAncillarymaterialspresentduringtheproductionofcellulartherapeuticproductsandgenetherapyproducts，一致性程度为非等效。请注意本文件的某些内容可能涉及专利。本文件的发布机构不承担识别这些专利的责任。本文件由中国医药生物技术协会（CMBA）提出并归口。本文件起草单位：解放军总医院骨科医学部、中国食品药品检定研究院、军事医学研究院辐射医学研究所、北京大学基础医学研究院、北

4、京清华长庚医院生物治疗研究中心、中国医药生物技术协会骨组织库分会、中国医药生技术协会再生医学分会、中国医药生技术协会生物安全专业委员会、北京艺升医疗科技有限公司、湖南源品细胞生物科技有限公司、上海安集协康生物技术股份有限公司、友康生物科技（北京）有限公司、北京三有利和泽生物科技有限公司、吉林省中科生物工程股份有限公司、北京华龛生物科技有限公司、北昊干细胞与再生医学研究院有限公司。本文件主要起草人：郭全义、孟淑芳、徐丽明、赵翔、眭翔、王华、靳继德、王健、王闻雅、王君、李劲松、王晓明、沈政、刘伟、李海峰、张立娜。本文件为首次发布。I学兔兔标准下载T/CMBA0212023引言伴随先进治疗产品的快速

5、发展，细胞治疗产品生产用原材料的需求不断增长。为了确保临床用细胞治疗产品的安全性、质量稳定性和可追溯性，需要对其生产过程中使用的生产用原材料的质量要求做出规定，以进一步控制细胞治疗产品的质量。生产用原材料可以是包含多组分的复杂混合物，如盐类、缓冲液、培养基、添加因子（如生长因子、酶类、免疫纯化用抗体）等。如果一种生产用原材料含有多种组分（如培养基），则其中所有组分都属于生产用原材料的范围。该材料在不同批次间的组分变化，可能会影响具有特定质量属性的细胞治疗产品生产的一致性，因此，生产用原材料可能对细胞治疗产品的安全性和有效性造成影响，应通过基于风险管理的方法开展对生产用原材料的质量管理。本文件给

6、出了生产用原材料的定义和基本质量要求，以期对生产用原材料的一致性和质量控制提供指导；描述了为证明生产用原材料的批次间一致性应考量的原材料文件；并进一步给出了某些特定组分或类型的生产用原材料，如血清和血清替代类、重组蛋白类、组织提取蛋白类等的专属特点和质量要求。本文件旨在确保细胞治疗产品生产过程中使用的生产用原材料的质量和稳定性，防止病原微生物的引入和传播，避免污染、差错等风险，有助于细胞治疗产品的质量控制，以确保其生物学效用和功能符合预期的用途。II学兔兔标准下载T/CMBA0212023细胞治疗产品生产用原材料的质量管理规范1范围本文件给出了细胞治疗产品生产用原材料的质量要求，以及某些特定组

7、分或类型的生产用原材料，如血清和血清替代类、重组蛋白类、组织提取蛋白类等的专属特点和质量要求。本文件适用于细胞治疗产品的生产用原材料的质量管理，旨在帮助生产用原材料的供应者和使用者在标识、纯度、储存和稳定性、生物安全和性能方面实现/进行质量管理。本文件不适用于作为细胞治疗产品起始材料、中间品或终产品的细胞、饲养细胞、器具和设备以及用于生物制备后的添加物，如细胞治疗产品辅料等。2规范性引用文件下列文件中的内容通过文中的规范性引用而构成本文件必不可少的条款。其中，注日期的引用文件，仅该日期对应的版本适用于本文件；不注日期的引用文件，其最新版本（包括所有的修改单）适用于本文件。GB/T19000质量

8、管理体系基础和术语GB/T36988组织工程用人源组织操作规范指南中华人民共和国药典3术语和定义下列术语和定义适用于本文件。3.1细胞治疗产品cellulartherapeuticproduct以细胞为活性物质的细胞治疗或基因治疗的产品。注1：细胞治疗产品包括以细胞为终产品的基因治疗产品。注2：细胞治疗产品不包括重组蛋白。3.2生产用原材料ancillarymaterial(AM)forproduction在生产过程中与细胞治疗产品直接接触，但不期望在终产品中存在的材料。注1：本文件中生产用原材料不包括与细胞或组织接触的非生物学性质的耗材（如组织培养瓶、袋、管、移液管、针）和其他塑料制品，但包

9、括含有生物源性成分的耗材（如已包被细胞因子的培养皿、细胞制备用微载体等）。注2：在某些文献中生产用原材料也称为生产用辅助材料。3.3细胞起始材料cellularstartingmaterial被部分或全部纳入细胞治疗产品的细胞及所有来源于细胞的活性物质。3.4辅料excipient1学兔兔标准下载T/CMBA0212023细胞治疗产品配方中所使用的辅助材料。示例：稳定剂、缓冲液、细胞冻存液。3.5生产用原材料使用者AMuser在细胞治疗产品生产过程中使用生产用原材料的实体。注：当某个细胞治疗产品的生产机构同时也生产相关的生产用原材料时，机构内生产用原材料的使用部门被视为生产用原材料使用者。3.

10、6生产用原材料供应者AMsupplier为生产用原材料使用者生产和/或供应生产用原材料的实体。注：当某个细胞治疗产品的生产机构同时也生产相关的生产用原材料时，机构内生产用原材料的生产部门被视为生产用原材料供应者。3.7化学限定成分chemicallydefinedcomponent在分子水平上已识别或已明确化学结构的物质。3.8无动物源性成分animal-derivedcomponentfree，ADCF不存在动物源性成分。注1：定义ADCF类型的主要目的是为使用者开展生产用原材料的风险评估提供必要的信息。3.9生产用原材料的杂质AMimpurity生产用原材料中的非目标成分。3.10储存期限

11、shelflife在规定条件下储存时，预期生产用原材料能符合说明书规定的保存时间。3.11稳定性stability在规定的保存条件下存放规定的时间段时，生产用原材料的特性指标保持在规定范围内的性能。3.12监管链chainofcustody当生产用原材料在每个工艺环节间传递时对其的监管或控制。注：本文件中的“监管链”是生产用原材料从生产到最终客户的完整路径。它涵盖了生产用原材料的控制、分销和送到使用者的物流。3.13产品标准specification2学兔兔标准下载T/CMBA0212023包括检测清单、分析方法参比物以及符合预期用途的可接受标准。3.14可追溯性traceability能追溯

12、对象的历史、应用和位置的能力。注：当以产品或服务为追溯对象时，可追溯性涉及：其材料和零件的来源；其加工的历史记录；其在交付后的分布和位置。4符号和缩略术语下列符号和缩略术语适用于本文件。ADCF无动物源性成分animal-derivedcomponentfreeAM生产用原材料ancillarymaterialsforproductionBSE牛海绵状脑病bovinespongiformencephalopathyCoA分析证明certificateofanalysisCoC合规证明certificateofcomplianceCoO原产地证明certificateoforiginGMP药品生

13、产质量管理规范goodmanufacturingpracticeSDS安全信息单safetydatasheetTSE传染性海绵状脑病transmissiblespongiformencephalopathy5基本原则5.1生产用原材料的基本概念5.1.1生产用原材料指在生产过程中与细胞治疗产品直接接触，但不期望在终产品中存在的材料。每种细胞治疗产品的生产用原材料由细胞治疗产品的生产工艺和最终形式确定。5.1.2在细胞治疗产品生产工艺中，生产用原材料使用者应建立和实施能保证生产用原材料合格状态的措施，包括对各种生产用原材料的质量管理。对生产用原材料的管理级别宜与该生产用原材料所构成的风险相适应，

14、涉及其原产地、生产或供应链的完整性。5.1.3生产用原材料的质量及一致性、安全性和监管链可能对细胞治疗产品的生产和质量属性产生影响，有必要采用基于风险的方法对其进行选择和质量评估。5.1.4生产用原材料对细胞治疗产品质量属性影响的评估和控制主要基于：a)生产用原材料供应者提供的信息；b)生产用原材料使用者、供应者或两者从生产用原材料的特性和检测中或从细胞治疗产品的生产中得到的信息；c)公布的标准；d)生产用原材料使用者对其供应者的现场审计。5.2供应者和使用者的任务分工生产用原材料使用者和生产用原材料供应者就预期用于细胞治疗产品的生产用原材料的产品标准达成一致，并根据具体情况确定各自在工作流程

15、各项活动中的任务分工。对工作流程中一些活动由谁来承担的建议见表1。注：工作流程中许多活动的任务分工是由生产用原材料使用者和供应者共同确定的，所以生产用原材料使用者和供应者之间的关系是合作和透明的。保持这种关系非常重要，否则可能会给生产用原材料使用者带来额外的风险，例如无法得到生产用原材料供应者的技术支持。表1提供了关于每项活动的任务分工的建议信息，实际工作中这些活动的任务分工需要根据具体情况确定。3活动内容任务分工提供文件证明生产用原材料及其成分在相关的动物源性疾病（如BSE/TSE）方面是安全的生产用原材料供应者起草并提交生产用原材料的主文件（如适用）生产用原材料供应者评估生产用原材料的稳定

16、性生产用原材料供应者通知生产用原材料使用者所有肯定或可能会影响生产用原材料的变更（例如：根据质量协议）生产用原材料供应者对生产用原材料的容器密闭系统进行评估生产用原材料供应者提供生产用原材料的CoA、CoO和SDS等文件生产用原材料供应者生产用原材料生产过程污染控制策略相关文件生产用原材料供应者根据生产用原材料供应者提供的信息，或与生产用原材料供应者合作，对生产用原材料的使用进行风险评估，例如：故障模式和影响分析生产用原材料供应者和使用者对生产用原材料进行表征检测并确定产品质量标准（例如：鉴别、纯度、功能性、微生物污染、动物源性等）生产用原材料供应者和使用者确认有关细胞治疗产品的关键CoA检测

17、结果（例如功能分析）生产用原材料供应者和使用者执行质量和供应协议生产用原材料供应者和使用者执行基于风险的生产用原材料供应者资质评价流程，通常包括初始筛选、现场审核、正式批准、持续监控/监督生产用原材料使用者决定是否需要进行生物相容性、生物分布、细胞毒性或外来物质检测，或者是否认可生产用原材料供应者提供的检测结果（如适用）生产用原材料使用者针对替代供应者制订类似的保证和计划生产用原材料使用者评估生产用原材料的性能是否满足预期用途生产用原材料使用者评估生产用原材料批次间变化对终产品的影响生产用原材料使用者为生产用原材料的使用制订并实施质量评价计划生产用原材料使用者标学兔兔准下载T/CMBA0212

18、023表1工作流程中的相关活动及其任务分工5.3生产用原材料合格评定的考虑因素5.3.1生产用原材料的合格评定包括以下方面：a)生产用原材料的信息，包括特性和材料属性（即鉴别、纯度、稳定性、功能和性能）；b)所有生产用原材料的文件，包括其成分、质量等级、每种成分的来源、浓度和纯度的报告；c)阐述生产用原材料生产步骤中的批次间一致性，特别是与生产用原材料的鉴别和性能相关的批次间一致性；d)适当的生物安全水平，包括避免引入因治疗给患者带来直接或间接危害的物质；e)引入毒性或致病性污染物的风险，如可行，应对相关指标如检测限（limitofdetection）或容许限（limitoftolerance

19、）进行确定和验证；f)生产用原材料具备持续稳健发挥其使用目的功能的性能。生产用原材料供应者应根据生产用原材料预期用途选择能满足其预期功能的制备工艺；g)生产用原材料供应者应提供完整的随附文件，向生产用原材料使用者传达生产用原材料的信息，帮助后者确保其细胞治疗产品的质量；h)用于细胞治疗产品生产的生物材料的质量声明；i)生产用原材料使用时的风险评估、标准以及降低风险的措施；j)生物材料的表征；k)生产用原材料的变更管理。5.3.2生产用原材料使用者负责生产用原材料适用于其细胞治疗产品生产的合格评定。4因素关键考量、要求和指导关键问题检测宜用第9条款中概述的原则，例如对生产用原材料中病毒的检测、对

20、生产工艺中病毒去除能力的检测以及对细胞治疗产品中病毒污染的检测对生产用原材料如细胞培养基或血清的辐照或热失活是常用措施，但可能会受到批次差异的影响宜建立在分析/检测项目与供应者要求及使用者必须遵守的使用者协议（userprotocol）之间相关性对生产用原材料中生物材料采用哪些表征以显示特性、纯度和性能水平如适用，生产用原材料供应者在生产用原材料放行前是否采取了充分的病毒灭活措施/安全性检测生产用原材料生产记录中是否有病毒安全性档案可追溯性生产用原材料的可追溯性信息（从来源到供应者）宜尽可能完整，以确保供应链的所有后续步骤不会对生产用原材料的安全性或质量带来进一步的风险，例如污染有关生产用原材

21、料组分的可追溯性信息应记录并经过审核，以确保生产用原材料在病毒方面的安全性生产用原材料供应者是否对生产用原材料及其所有成分进行记录，以确保对生产用原材料的风险控制？特别是这些生产用原材料、组分及亚组分是否可以追溯到其来源生产用原材料是否在质量管理体系下生产？如果是，质量管理体系是否适合确保生产用原材料的安全性和性能供应连续性当一种生产用原材料被认可后，应评估生产用原材料供应者能否持续可靠地供应。如果供应者方面未能按要求的质量水平提供所需的生产用原材料，可能会对细胞治疗产品的生产产生负面影响。生产用原材料使用者应评估生产用原材料的替代供应者成为等效供应者所需达到的程度。对此，生产用原材料的生物功

22、能性鉴定和质量鉴定都是必不可少的当质量合适的生产用原材料无法在市场上买到或者无法有效评价时，可在具有同等可追溯性的相关控制条件下，开展内部生产或通过合同订货。然而，生产用原材料使用者应在成本和时间方面进行权衡，是选择能保证供应一致性的内部生产或根据合同定制，还是选择向有能力提供完整质量控制的供应者采购如果一种生产用原材料断供，有哪些替代方案可用为了确保替代生产用原材料可以被认可为等效生产用原材料，哪些表征是必须的如果没有合适的替代品，该生产用原材料是否可以在内部生产供应者是否愿意签署供货合同？供应者是否受到采购的约束？是否规定了交付周期所提供生产用原材料的质量等级是什么生产用原材料是否经过特殊

23、处理以确保其功能是否为确保无菌工艺设置控制要求工艺中添加生产用原材料时是否存在上游生产用原材料的稳定性学兔兔标准下载T/CMBA02120235.3.3如适用，生产用原材料的鉴别检测或纯度检测宜由生产用原材料供应者提供。当生产用原材料供应者委托第三方（sub-suppliers）负责部分环节时，针对第三方不符合资质评价的情况宜制订应对方案。5.3.4生产用原材料使用者宜评估最终细胞治疗产品中是否存在残留的生产用原材料。5.3.5生产用原材料使用者宜对生产用原材料供应者进行审计以确认生产用原材料的质量符合性。5.3.6生产用原材料供应者负责生产用原材料的一般性能的质量符合性评价，而生产用原材料使

24、用者负责预期目的的质量符合性评价。6生物源性生产用原材料的评估标准和降低风险措施6.1原材料选择的评估标准生产用原材料使用者宜从多个方面评估生产用原材料是否适用于细胞治疗产品的生产，其评估不应受到生产用原材料供应者声称的等级或质量标准的影响。评估生产用原材料是否适用于细胞治疗产品生产的关键因素和考量见表2。表2评估生产用原材料是否适用于细胞治疗产品的生产或下游的风险，例如容器、工艺的无菌性、6.2降低风险的措施5因素关键考量关键问题相关特定应用/工艺的验证当一种生产用原材料可被多种不同且复杂的工艺用于生产多种不同的细胞治疗产品的生产时，生产用原材料使用者宜通过验证研究来评估该生产用原材料在每个

25、特定工艺中对细胞治疗终产品的影响。不能因生产用原材料可以用于其中一个产品的生产过程，就假设它适用于其他产品的生产工艺如果生产用原材料不能满足预期目的，其对最终细胞治疗产品的质量会产生什么具体风险/影响生产用原材料在生产工艺中的应用环节，以及其在生产过程中是否与其他组分隔离采取了哪些灭菌或其他去微生物污染措施生产用原材料是否在特定的质量体系下生产？是否有特定的质量标准人源性材料的类型和来源组织是什么进行了何种程度的供者检测？供者居住在哪个国家？材料的捐赠和采购是否符合监管要求，如供者知情同意书检测/表征当一种生物源性生产用原材料在持续供货中无法保持满足预期目的的生物学活性水平时，即使其不含有直接

26、的安全性风险，该生物源性生产用原材料仍然不适合使用。生产用原材料供应者为该生物源性材料提供的CoA产品标准可以作为确保质量的初始依据，但不宜作为确保质量的唯一依据。因为CoA通常只包含无菌和纯度等基本信息。宜由生产用原材料使用者负责每批原材料的表征认定。所有对终产品的安全性和质量有直接影响的分析试验方法宜从一开始就进行验证，并证明符合预期目的生产用原材料的哪些属性对终产品质量最为关键生产用原材料是如何检测的？检测方法/试剂是否适合预期用途当不能识别出并取得最适合细胞治疗产品的生产用原材料批次时，是否考虑了生产用原材料批次间差异的可能性？在批次之间需要确保哪些性能指标产品的表征是什么，如放行检测

27、/质量标准生产用原材料中是否有动物源性成分？如果有，是什么类型？如果存在牛源的材料，是否已采取措施将BSE/TSE传播风险降至最低对生产用原材料进行了哪些病毒检测？是否采取了病毒去除步骤兔学兔标准下载T/CMBA02120236.2.1科学方法当一种生物源性生产用原材料被用于细胞治疗产品的加工和生产时，其使用者宜从多个方面采取措施降低该生物源性生产用原材料的风险，采取的措施不受生产用原材料供应者声称的等级或质量标准的影响。可用于降低生产用原材料风险的关键因素和考量见表3。表3降低生物源性生产用原材料风险的关键因素和考量6.2.2供应商审计和调查问卷6.2.2.1生产用原材料使用者可对生产用原材

28、料供应者开展供应商审计，以确保存在足够的记录和文件化信息，证明该生产用原材料从其来源到供应者的可追溯性。6.2.2.2供应商审计用于评价生产用原材料的整个生产工艺、装运和分销程序，以及所有检测程序。例如：生产用原材料供应者进行的每项检测（如过程中检测、最终质量控制检测）应制订标准操作程序，进行相关检测的员工应提供相关培训记录。6.2.2.3生产用原材料使用者应在确定生产用原材料采购之前进行供应商审计，并在之后进行定期审计，以确保生产用原材料的质量水平和风险级别保持不变。6.2.2.4在进行供应商审计之前，生产用原材料使用者可向供应者提交调查问卷，调查问卷含有关键问题，便于生产用原材料使用者评估

29、该原材料的适用性和质量。6学兔兔标准下载T/CMBA02120236.2.2.5当开展生物源性生产用原材料的供应商审计时，生产用原材料使用者除了审核供应者就质量提出的所有声明之外，宜对该生物源性生产用原材料开展额外的审查。表2和表3给出了生产用原材料使用者可以在调查问卷中采用的问题示例。6.2.2.6如适用，当开展供应商审计的生产用原材料涉及牛血清时，生产用原材料使用者同时应遵守我国关于牛血清使用的相关要求。6.2.2.7在供应商审计中生产用原材料使用者宜要求供应者提供CoA和CoO，以证明生产用原材料的规格、组分和来源。6.2.3风险评估6.2.3.1生产用原材料使用者可以使用生物源性生产用

30、原材料的供应者提供的信息作为风险评估的基础。在这种情况下，风险评估的目的是使用系统和一致的程序来评估特定的生产用原材料发生特定风险的可能性和后果的严重性。6.2.3.2执行风险评估可以是一项风险源密集的活动，宜优先考虑最高风险。生产用原材料使用者宜使用适当的风险评估工具（如质量/功能组合）开展风险评估。风险评估应作为更广泛的风险管理程序的一部分进行，包括识别、评估（如发生的可能性）、控制和审查措施。6.2.3.3生产用原材料使用者应制订可接受的风险等级和降低风险等级的措施；宜合理确定低、中、高风险生产用原材料的阈值，并采用加权方法进行衡量，以确保低风险状态比中风险或高风险状态更难实现。同样，应

31、根据科学原理来确定降低风险等级的措施。6.2.3.4在提交细胞治疗产品的质量管理文件中纳入生产用原材料的风险评估是有益的，宜注意风险评估是评价与生产用原材料相关的安全性和质量风险，而不是评价其生物学功能及其对细胞治疗产品的质量和功能的最终影响。7表征和质量属性7.1组分、鉴别和纯度7.1.1通用要求生产用原材料供应者宜尽可能使生产用原材料与协议的质量要求一致。如适用，宜采用中华人民共和国药典收录的分析方法。当采用非药典收录的分析方法时，宜由供应者进行验证。7.1.2成分的种类和数量7.1.2.1当生产用原材料由化学限定成分组成时，生产用原材料供应者应鉴定并记录其成分。7.1.2.2当生产用原材

32、料由多种成分组成时，生产用原材料供应者宜鉴定并记录所有已知分子组分及相对浓度。7.1.2.3应记录与生产用原材料成分浓度的批次间差异和可接受范围的相关信息。7.1.2.4生产用原材料的供应者和使用者需要选择合适的特定检测方法用于鉴别。当使用者认为供应者的检测方法无法满足自己的预期用途时，使用者可开发不同的特异性检测方法。7.1.2.5在可能的情况下，生产用原材料的所有化学成分宜满足中华人民共和国药典相关要求。7.1.2.6当生产用原材料含有未知和/或需要保密的成分时，宜通过活性进行评价。7.1.2.7当生产用原材料含有一种或多种混合的专有成分时，供应者宜标明该专有成分及相对浓度，并宜提供与其分

33、子组成类型或用途有关的全部可共享信息。7.1.2.8动物源性生产用原材料应有CoO文件。证明文件宜包括该动物源性材料的原产国/原产地。证明文件也可包括该材料来源的动物、畜群或群体的健康声明，以及没有病原体的证明（如病毒去除工艺验证、无菌试验）。7学兔兔标准下载T/CMBA02120237.1.2.9人源性生产用原材料应按照国家的相关要求进行病毒检测。7.1.3纯度和杂质7.1.3.1当生产用原材料的成分是一种经过分离和/或纯化的分子物质时，宜规定、测量并提供该成分的纯度。7.1.3.2当生产用原材料由多个组分组成时，宜规定、测量并记录其中活性成分的纯度。7.1.3.3当生产用原材料来自成分不明

34、确的生物源性材料（如含有胶原酶活性的培养上清液）时，宜评价该原材料在细胞治疗产品生产过程中可能影响效能的活性，同时应评估所有可能导致不良反应的物质（如内毒素）的影响。7.1.3.4生产用原材料供应者应对生产用原材料进行纯度检测。当生产用原材料的纯度存在批次间差异时，供应者宜向使用者提供纯度批次间差异的可接受范围，以及各批次纯度在可接受范围内的分布情况。7.1.3.5如适用，生产用原材料供应者应对生产用原材料的杂质进行鉴别和记录。如适用，还应建立杂质的检测方法和可接受的限度。7.1.3.6如可能，生产用原材料供应者应向使用者提供适用的检测方法，供使用者用于检测细胞治疗产品中生产用原材料的残留。7

35、.1.4含专有成分的生产用原材料的批次间一致性7.1.4.1当生产用原材料的分子组分浓度需要保密时，供应者宜在不透露具体分子组分及浓度的情况下证明该生产用原材料的批次间一致性。例如：为每一个需要保密的名字组分提供一份声明，说明其批次间差异占总混合物的特定百分比，或说明其批次间差异在预定浓度的特定误差范围内（如适用）。7.1.4.2当生产用原材料含有未知或未披露成分且浓度未知或未披露时，宜考虑纳入一致性证明。7.1.4.3专有信息可直接提交给监管机构（如通过主文件提交或作为特定查询的回复在监管支持文件中提交）。生产用原材料供应者和使用者之间宜通过协商决定专有组分的可共享信息。7.1.4.4生产用

36、原材料使用者负责确定该材料在一致性上是否合适，宜进行研究确认，其相关研究包括但不限于：污染物、无菌性、内毒素、病毒、支原体、pH值、渗透压检测。7.1.4.5当生产用原材料是无菌产品时，供应者宜记录灭菌方法并提供给使用者。7.2生产用原材料的储存和稳定性7.2.1通用要求7.2.1.1生产用原材料供应者应提供生产用原材料适当储存条件的充分信息，并说明为获取这些储存条件下的相关稳定性信息所使用的稳定性分析方法。7.2.1.2建议报告所有稳定剂的添加情况。7.2.1.3使用者应验证和检测生产用原材料在预期用途储存条件下的性能。7.2.2稳定性和储存条件7.2.2.1应开展稳定性检测，确定生产用原材

37、料在所有保存形态下的储存期限和建议的储存条件。可根据中华人民共和国药典中的“生物制品稳定性试验指导原则”以及稳定性研究（ICHQ1），和生物技术产品质量要求（ICHQ5C）的原则决定稳定性指示参数和适当的稳定性试验类型及其适用性。7.2.2.2生产用原材料的稳定性/储存信息应包括：a)生产日期；8学兔兔标准下载T/CMBA0212023b)失效日期或保存期限；c)如适用，可提供每个冷冻保存温度范围（实验室冷冻柜或深低温冷冻柜）的保质期，解冻后冷藏条件下的保质期，单个或多个单独温度下的稳定性数据（如适用）；d)生产用原材料在每种可能保存形态下的稳定性；e)当暴露于强光或振动等其他相关有害环境时的建议措施。7.2.2.3生产用原材料的稳定性信息和失效日期宜通过供应者获得的测量数据确定，宜能反映生产用原材料的关键活性水平或性能，并能反映生产用原材料的完整性如降解和杂质概况（如适用）。7.2.2.4当储存