06主要组织相容性复合体.pptx

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1、第六讲第六讲 主要组织相容性复合体主要组织相容性复合体（MHC）MHC和和HLA的基本概念的基本概念 MHC的基因组成、定位及多态性的基因组成、定位及多态性 MHC分子的分布与结构分子的分布与结构 MHC分子的功能分子的功能主主 要要 内内 容容移植物的排斥反应移植物的排斥反应20世纪世纪30-40年代，年代，Gorer和和Snell及其及其同事们发现当皮肤同事们发现当皮肤在同一近交系小鼠在同一近交系小鼠之间移植时，皮肤之间移植时，皮肤存活，功能正常。存活，功能正常。如果皮片在不同近如果皮片在不同近交系小鼠之间移植交系小鼠之间移植时，皮片将被受者时，皮片将被受者免疫系统摧毁，即免疫系统摧毁，即

2、被排斥。被排斥。20世纪世纪50年代，年代，Dausset及其及其同事们发现在肾移植排斥反同事们发现在肾移植排斥反应和发生输血反应的病人循应和发生输血反应的病人循环中均存在针对供者血液或环中均存在针对供者血液或器官白细胞的抗体，这种抗器官白细胞的抗体，这种抗体被称为体被称为同种异型抗体同种异型抗体(alloantibodies)，相应抗原称，相应抗原称为为同种异型抗原同种异型抗原(alloantigens)。这类抗原被认为可能是区别自身组织和外来组织的基因的编码这类抗原被认为可能是区别自身组织和外来组织的基因的编码产物。在产物。在50年代末期终于确定了年代末期终于确定了人类白细胞抗原人类白细胞

3、抗原(human leukocyte antigens,HLAs)，即人类，即人类MHC分子，其编码基分子，其编码基因称为因称为HLA复合体，即人类复合体，即人类MHC。这种决定移植排斥反应发生（或组织相容性）的这种决定移植排斥反应发生（或组织相容性）的抗原被称为抗原被称为移植抗原（移植抗原（transplantation antigen）或或组织相容性抗原（组织相容性抗原（histocompatibility antigens）。）。其中可诱导迅速而强烈排斥反应的抗原称为其中可诱导迅速而强烈排斥反应的抗原称为主要主要组织相容性抗原（组织相容性抗原（major histocompatibili

4、ty antigen）;引起缓慢而较弱排斥反应的抗原称为引起缓慢而较弱排斥反应的抗原称为次要次要组织相容性抗原（组织相容性抗原（minor histocompatibility antigen）。概概 念念n n主要组织相容性复合体（主要组织相容性复合体（major histocompatibility ajor histocompatibility complex,MHCcomplex,MHC）：编码主要组织相容性抗原的：编码主要组织相容性抗原的一组紧密连锁的基因群称为主要组织相容性复一组紧密连锁的基因群称为主要组织相容性复合体。合体。n n一方面他编码抗原在排斥反应中起主要作用，另一一方面

5、他编码抗原在排斥反应中起主要作用，另一一方面他编码抗原在排斥反应中起主要作用，另一一方面他编码抗原在排斥反应中起主要作用，另一方面，他是由多个功能相近的基因座位构成的一个方面，他是由多个功能相近的基因座位构成的一个方面，他是由多个功能相近的基因座位构成的一个方面，他是由多个功能相近的基因座位构成的一个复合体。复合体。复合体。复合体。n n人类白细胞抗原人类白细胞抗原（human leukocyte antigen,HLAuman leukocyte antigen,HLA）：或人类主要组织相容性抗原）：或人类主要组织相容性抗原，是人类，是人类MHC基因编码抗原。编码基因编码抗原。编码HLA抗原

6、的基因群抗原的基因群称为称为HLA复合体复合体。第一节第一节 MHCMHC的基因组成及定位的基因组成及定位 HLA HLA复合体位于人复合体位于人复合体位于人复合体位于人第六号染色体上，第六号染色体上，第六号染色体上，第六号染色体上，有有有有200200余个基因座余个基因座余个基因座余个基因座（locuslocus），按其），按其），按其），按其产物的结构、分布产物的结构、分布产物的结构、分布产物的结构、分布与功能分为与功能分为与功能分为与功能分为三类三类三类三类(class(class.)。Simplified map of the HLA regionClass IIIClass II D

7、P LMP/TAPDM DQ DR 1B CA Class I1 1HLA-IHLA-I类基因类基因类基因类基因 *经典经典经典经典I I类基因类基因类基因类基因:HLA-A:HLA-A、-B-B、-C -C 参与递呈内源性抗原参与递呈内源性抗原参与递呈内源性抗原参与递呈内源性抗原 *非经典非经典非经典非经典I I类基因类基因类基因类基因:HLA-E:HLA-E、-G-G、-F-F 2 2HLA-IIHLA-II类基因类基因类基因类基因 *经典经典经典经典II II类基因类基因类基因类基因:HLA-DP:HLA-DP、-DQ-DQ、-DR-DR 参与递呈外源性抗原参与递呈外源性抗原参与递呈外源

8、性抗原参与递呈外源性抗原 *非经典非经典非经典非经典II II类基因类基因类基因类基因:LMPLMP、TAPTAP、tapasintapasin、HLA-DMHLA-DM、HLA-DOHLA-DO，参与抗原的加工和转运参与抗原的加工和转运参与抗原的加工和转运参与抗原的加工和转运3.HLA-3.HLA-类基因类基因类基因类基因 *包括编码补体包括编码补体包括编码补体包括编码补体C4C4、BfBf、C2C2的基因的基因的基因的基因 *编码炎症相关分子编码炎症相关分子编码炎症相关分子编码炎症相关分子TNFTNF、HSP70HSP70等基因等基因等基因等基因HLA复合体的基因组成及定位复合体的基因组成

9、及定位MHC的遗传学特征的遗传学特征和多态性和多态性一、一、MHC的遗传学特征的遗传学特征n连锁不平衡连锁不平衡n共显性等位基因遗传共显性等位基因遗传n复等位基因遗传复等位基因遗传n单倍型遗传单倍型遗传（一）单倍型遗传方式重要概念：重要概念：n n单倍型单倍型单倍型单倍型(haplotype)(haplotype)：连锁于同一染色体片段上连锁于同一染色体片段上连锁于同一染色体片段上连锁于同一染色体片段上的若干基因座位上的等位基因组成。的若干基因座位上的等位基因组成。的若干基因座位上的等位基因组成。的若干基因座位上的等位基因组成。n n基因型（基因型（基因型（基因型（genotypegenoty

10、pe）：）：）：）：二倍体生物体细胞两条二倍体生物体细胞两条二倍体生物体细胞两条二倍体生物体细胞两条染色体上的基因组合。染色体上的基因组合。染色体上的基因组合。染色体上的基因组合。n n表型（表型（表型（表型（phenotypephenotype）：）：）：）：某一个体基因所编码的某一个体基因所编码的某一个体基因所编码的某一个体基因所编码的抗原分子的特异性型别。抗原分子的特异性型别。抗原分子的特异性型别。抗原分子的特异性型别。n nHLA单单倍倍型型遗遗传传：以以单单倍倍型型作作为为遗遗传传基基本本单单位，将位，将MHC遗传信息由亲代遗传给子代。遗传信息由亲代遗传给子代。意义：可用于选择移植供

11、者和亲子鉴定。意义：可用于选择移植供者和亲子鉴定。Inheritance of MHC haplotypes B CADPDQDRB CADPDQDRB CADPDQDRB CADPDQDRX父父 亲亲B CADPDQDRB CADPDQDRB CADPDQDRB CADPDQDRB CADPDQDRB CADPDQDRB CADPDQDRB CADPDQDR母母 亲亲abcd子女aabbccdd（二）复等位基因遗传现象（二）复等位基因遗传现象等位基因（等位基因（alleleallele）：）：位于一对同源染色体上基因座位位于一对同源染色体上基因座位对应位置上的一对基因。对应位置上的一对基因。

12、复等位基因（复等位基因（multiple allelesmultiple alleles）：）：在一随机婚配的群在一随机婚配的群体中，由于群体中的突变，体中，由于群体中的突变，HLAHLA每一基因座位均存在两种每一基因座位均存在两种以上为数不等的众多的等位基因，这些同一基因座位的以上为数不等的众多的等位基因，这些同一基因座位的基因系列称为复等位基因。基因系列称为复等位基因。HLAHLA的复等位基因遗传现象：的复等位基因遗传现象：即某一遗传个体只表现众即某一遗传个体只表现众多复等位基因中的一种。由于各个座位基因是随机组合多复等位基因中的一种。由于各个座位基因是随机组合的，故人群中的的，故人群中的

13、HLAHLA基因型高达基因型高达10108 8，表现为，表现为HLAHLA表型的高表型的高度多样性。度多样性。复等位基因复等位基因ababab714763719351459DRDPDQClass II308624322035ABCNo ofpolymorphismsClass I7553 alleles2223 alleles（三）共显性等位基因遗传（三）共显性等位基因遗传共显性共显性(codominance)(codominance)：一对等位基因同为显性。一对等位基因同为显性。共显性等位基因遗传：共显性等位基因遗传：HLAHLA复合体中每一对等位基因复合体中每一对等位基因均为共显性，分别来

14、自父母的等位基因编码的蛋白均为共显性，分别来自父母的等位基因编码的蛋白质都能得到表达，即共显性等位基因遗传。质都能得到表达，即共显性等位基因遗传。意义：意义：共显性等位基因遗传大大增加了人群中共显性等位基因遗传大大增加了人群中HLAHLA表表型的多样性。型的多样性。Expression of MHC alleles is co-dominant共显性遗传共显性遗传ABO血型系统血型系统n n是人类中第一个被发现的血型系统。是人类中第一个被发现的血型系统。是人类中第一个被发现的血型系统。是人类中第一个被发现的血型系统。n n根据红细胞表面有两种抗原根据红细胞表面有两种抗原根据红细胞表面有两种抗原

15、根据红细胞表面有两种抗原-A-A 抗原和抗原和抗原和抗原和B B抗原进行分抗原进行分抗原进行分抗原进行分类：类：类：类：A A型、型、型、型、B B型、型、型、型、ABAB型和型和型和型和OO型。型。型。型。n nABOABO血型分别由单一座位上的三个复等位基因所控血型分别由单一座位上的三个复等位基因所控血型分别由单一座位上的三个复等位基因所控血型分别由单一座位上的三个复等位基因所控制：制：制：制：I IA A，I IB B，i i，构成六种基因型和四种表型，构成六种基因型和四种表型，构成六种基因型和四种表型，构成六种基因型和四种表型。其中。其中I IA A，I IB B都是显性基因，都是显性

16、基因，都是显性基因，都是显性基因，i i为隐性基因。为隐性基因。为隐性基因。为隐性基因。连锁不平衡连锁不平衡(linkage disequilibrium):(linkage disequilibrium):HLA的基因之间有一定的交换和重组机率，的基因之间有一定的交换和重组机率，不同基因座位的各个等位基因在人群中以不同基因座位的各个等位基因在人群中以一定频率出现。群体中各一定频率出现。群体中各HLA等位基因非等位基因非随机地组成单倍型的现象。随机地组成单倍型的现象。（四）连锁不平衡在白种人中在白种人中A1的基因频率为的基因频率为0.12，B8的基因频率的基因频率为为0.17，A1和和B8基因

17、出现在同一条单倍体上的预基因出现在同一条单倍体上的预期频率为期频率为0.12 x 0.17=0.02，但实际观察的频率为，但实际观察的频率为0.09。为理论值的。为理论值的4.5倍。倍。*以上这种现象称为连锁不平衡（以上这种现象称为连锁不平衡（linkage linkage disequilibriumdisequilibrium）。也就是说，实际观察到的）。也就是说，实际观察到的两个或更多基因出现在同一条单倍体上的频率两个或更多基因出现在同一条单倍体上的频率大于按照独立分配规律所预期的频率。连锁不大于按照独立分配规律所预期的频率。连锁不平衡与某些疾病的易感性有关。平衡与某些疾病的易感性有关。

18、多多态态性性：指指在在一一随随机机婚婚配配的的群群体体中中，同同一一基基因座位存在两个以上等位基因。因座位存在两个以上等位基因。n n多基因性：指多基因性：指多基因性：指多基因性：指HLAHLA具有众多紧密连锁的基因座位具有众多紧密连锁的基因座位具有众多紧密连锁的基因座位具有众多紧密连锁的基因座位。n n复复复复等等等等位位位位基基基基因因因因：群群群群体体体体中中中中，位位位位于于于于同同同同一一一一基基基基因因因因座座座座位位位位上上上上有有有有2 2个个个个及及及及2 2个以上不同的基因个以上不同的基因个以上不同的基因个以上不同的基因;n n 共共共共显显显显性性性性遗遗遗遗传传传传：位

19、位位位于于于于两两两两条条条条染染染染色色色色体体体体上上上上的的的的等等等等位位位位基基基基因因因因均均均均为为为为显显显显性基因性基因性基因性基因;二、二、MHC多态性（多态性（polymorphism)的的形成机制形成机制第二节第二节 MHCMHC分子的分布与结构分子的分布与结构一、一、MHC分子的结构与分布分子的结构与分布n nMHC类分子结构类分子结构n nMHC类分子结构类分子结构（一）（一）MHC类分子结构类分子结构链：链：43KDa链：链：12KDa其基因位于其基因位于15号号染色体染色体 MHC类分子 1 1分子结构：分子结构：分子结构：分子结构：(1)(1)肽结合区肽结合区

20、肽结合区肽结合区（1/21/21/21/2）：）：）：）：n n 也称为抗原肽结合凹槽或多态区，也称为抗原肽结合凹槽或多态区，也称为抗原肽结合凹槽或多态区，也称为抗原肽结合凹槽或多态区，n n 负责负责负责负责结合抗原肽结合抗原肽结合抗原肽结合抗原肽 (2)Ig(2)Ig样区（样区（样区（样区（3333）：）：）：）：也称为非多态区，能与也称为非多态区，能与也称为非多态区，能与也称为非多态区，能与CD8CD8分子结合分子结合分子结合分子结合 (3)(3)跨膜区跨膜区跨膜区跨膜区:固定固定固定固定HLA-IHLA-I类抗原于膜上类抗原于膜上类抗原于膜上类抗原于膜上 (4)(4)胞浆区胞浆区胞浆区

21、胞浆区:信号转导信号转导信号转导信号转导 (5)(5)2222微球蛋白：维持微球蛋白：维持微球蛋白：维持微球蛋白：维持I I I I类分子空间构型的稳定性类分子空间构型的稳定性类分子空间构型的稳定性类分子空间构型的稳定性 2 2分布：分布：分布：分布：分布于所有有核细胞表面分布于所有有核细胞表面分布于所有有核细胞表面分布于所有有核细胞表面 （二）（二）MHC类分子结构类分子结构链：链：34KDa链：链：29KDa1.1.分子结构：分子结构：分子结构：分子结构：(1)(1)肽结合区肽结合区肽结合区肽结合区(1/1/1)1)：也称为抗原肽结合凹槽或多态也称为抗原肽结合凹槽或多态也称为抗原肽结合凹槽

22、或多态也称为抗原肽结合凹槽或多态 区，负责区，负责区，负责区，负责结合抗原肽结合抗原肽结合抗原肽结合抗原肽 (2)Ig(2)Ig样区样区样区样区(2/2/2)2)：也称为非多态区，：也称为非多态区，：也称为非多态区，：也称为非多态区，能与能与能与能与CD4CD4分子结合分子结合分子结合分子结合 (3)(3)跨膜区：固定跨膜区：固定跨膜区：固定跨膜区：固定HLAIIHLAII类抗原于膜上类抗原于膜上类抗原于膜上类抗原于膜上 (4)(4)胞浆区：信号转导胞浆区：信号转导胞浆区：信号转导胞浆区：信号转导2.2.分布分布分布分布:专职专职专职专职APCAPC、活化、活化、活化、活化T T细胞和胸腺上皮

23、细胞细胞和胸腺上皮细胞细胞和胸腺上皮细胞细胞和胸腺上皮细胞 。MHC类分子类分子二、二、MHCMHC与抗原肽相互作用与抗原肽相互作用的分子基础与作用特点的分子基础与作用特点抗原肽和抗原肽和MHC分子相互作用的分子基础分子相互作用的分子基础*锚着残基（锚着残基（anchor residue）在在在在抗抗抗抗原原原原肽肽肽肽-MHC-MHC分分分分子子子子复复复复合合合合物物物物中中中中，抗抗抗抗原原原原肽肽肽肽的的的的两两两两个个个个或或或或两两两两个个个个以以以以上专司和上专司和上专司和上专司和MHCMHC分子结合的氨基酸残基称为锚着残基。分子结合的氨基酸残基称为锚着残基。分子结合的氨基酸残基

24、称为锚着残基。分子结合的氨基酸残基称为锚着残基。*锚着位（锚着位（pocket）抗抗抗抗原原原原肽肽肽肽中中中中与与与与MHCMHC分分分分子子子子抗抗抗抗原原原原肽肽肽肽结结结结合合合合槽槽槽槽相相相相互互互互作作作作用用用用的的的的特特特特定定定定位位位位点点点点称称称称为为为为锚锚锚锚着着着着位位位位或或或或锚锚锚锚定定定定位。位。位。位。Eluted peptides from MHC molecules have different sequences but contain consensus motifsPEIYSFHIAVTYKQTLPSAYSIKIRTRYTQLVNCSIIF

25、NE KLA P GYNP ALR G YYVQ QL不同型别的不同型别的MHCMHC分子与抗原肽结合时具有不同的锚着残基。分子与抗原肽结合时具有不同的锚着残基。共同基序共同基序:(consensus motifs)：某一种特定型别的某一种特定型别的MHCMHC分子能结合的抗原肽片段的共同序列。分子能结合的抗原肽片段的共同序列。共同基序：共同基序：x-Y-xxxxx-V/I/Lx-Y-xxxxx-V/I/L共同基序：共同基序：xxxx-Y/F-xx-Lxxxx-Y/F-xx-L个个体体A A个个体体B B抗原肽抗原肽-MHC-MHC分子复合物分子复合物n nMHC分子高亲和力与抗原肽结合成为抗

26、分子高亲和力与抗原肽结合成为抗原肽原肽-MHC分子复合物，这是保证分子复合物，这是保证MHC分子有效提呈抗原的重要前提。分子有效提呈抗原的重要前提。n nMHC基因及其产物的极端多样性，造成基因及其产物的极端多样性，造成不同不同MHC分子结构上的差异，这些差异分子结构上的差异，这些差异主要集中于主要集中于MHC分子的肽结合槽，从而分子的肽结合槽，从而决定了特定型别的决定了特定型别的MHC分子和抗原肽的分子和抗原肽的结合具有一定的选择性。结合具有一定的选择性。抗原肽抗原肽-MHC-MHC分子复合物的特征分子复合物的特征n nMHCMHC分子提呈抗原肽的相对选择性分子提呈抗原肽的相对选择性 与不同

27、型别与不同型别MHCMHC分子结合的抗原肽有不同的分子结合的抗原肽有不同的锚着位和锚着残基锚着位和锚着残基n nMHCMHC分子对抗原肽识别和提呈的包容性分子对抗原肽识别和提呈的包容性 MHCMHC分子对抗原肽的识别并非严格的专一性，分子对抗原肽的识别并非严格的专一性，而是一种而是一种MHCMHC分子可识别并结合带有特定共同分子可识别并结合带有特定共同基序的一群肽段，由此显示二者相互作用中基序的一群肽段，由此显示二者相互作用中的包容性。的包容性。同一同一MHCMHC分子提呈的不同抗原肽分子提呈的不同抗原肽具有共同的基序具有共同的基序共同基序：共同基序：x-Y-xxxxx-V/I/L抗原肽抗原肽

28、-MHCMHC分子复合物的生物学意义分子复合物的生物学意义n n若某种蛋白质缺乏适合这些若某种蛋白质缺乏适合这些MHCMHC分子结合分子结合的序列基序，该个体将不对这种蛋白质的序列基序，该个体将不对这种蛋白质产生免疫应答。因此产生免疫应答。因此MHCMHC分子控制了对抗分子控制了对抗原的免疫应答（遗传控制）原的免疫应答（遗传控制）n n为设计多肽疫苗提供线索为设计多肽疫苗提供线索 第三节第三节 MHC分子的功能分子的功能一、参与加工与提呈抗原一、参与加工与提呈抗原二、参与二、参与T细胞的限制性识别细胞的限制性识别三、参与三、参与T细胞在胸腺的发育（详见淋巴细胞）细胞在胸腺的发育（详见淋巴细胞）

29、四、诱导同种移植排斥反应四、诱导同种移植排斥反应(详见移植免疫详见移植免疫)五、参与对免疫应答的遗传控制五、参与对免疫应答的遗传控制 MHC分子的抗原结合凹槽选择性结合抗原肽分子的抗原结合凹槽选择性结合抗原肽 形成形成MHC分子分子-抗原肽复合物抗原肽复合物 以以MHC限制性的方式供限制性的方式供T细胞识别细胞识别 启动特异性免疫应答。启动特异性免疫应答。一、抗一、抗 原原 提提 呈呈MHC class I accommodatepeptides of 8-12 amino acidsCleft geometryMHC class II accommodatepeptides of 13(12

30、-17)amino acids22-M-chainPeptide-chain-chainPeptide二、参与二、参与T T细胞限制性识别细胞限制性识别*TCR识别抗原肽和自身识别抗原肽和自身MHC分子，即分子，即MHC限制遗传背景一致的细胞相互作用。限制遗传背景一致的细胞相互作用。MHCMHC限制性：限制性：T T细胞只能识别同一基因型别细胞只能识别同一基因型别MHCMHC分子提呈的抗原。分子提呈的抗原。该概念与移植免疫中的直接识别机制相矛盾。（详见移植免疫）该概念与移植免疫中的直接识别机制相矛盾。（详见移植免疫）MHC限制性（限制性（MHC restriction）：）：T细胞只能识别由细

31、胞只能识别由MHC分子结合、提呈的抗原肽。分子结合、提呈的抗原肽。参与参与T T细胞限制性识别细胞限制性识别MHC限制限制相互作用的细胞类型相互作用的细胞类型,即即MHCI类分子将类分子将内源性内源性抗原肽提呈给抗原肽提呈给CD4+T细胞，细胞，MHC类分子将类分子将外源性外源性抗原肽提呈给抗原肽提呈给CD8+T细胞。细胞。-CD4+T细胞细胞与外源性抗原肽的相互作用受与外源性抗原肽的相互作用受MHC类分子类分子限制；限制；-CD8+T细胞细胞与内源性抗原肽的相互作用受与内源性抗原肽的相互作用受MHCI类分子类分子限制。限制。三、参与三、参与T T细胞分化、细胞分化、发育发育四、诱导同种移植排

32、斥反应四、诱导同种移植排斥反应五、参与对免疫应答的遗传控制五、参与对免疫应答的遗传控制Ir基因：基因：Iummune regulation gene，免疫调控基因，免疫调控基因，位于位于MHC复合体基因区中。复合体基因区中。Next lectureAPC&APAPC&AP预习内容预习内容抗原提呈概念与分类抗原提呈概念与分类外源性抗原的提呈途径外源性抗原的提呈途径内源性抗原的提呈途径内源性抗原的提呈途径9、静夜四无邻，荒居旧业贫。12月-2312月-23Sunday,December 3,202310、雨中黄叶树，灯下白头人。16:39:4216:39:4216:3912/3/2023 4:39

33、:42 PM11、以我独沈久，愧君相见频。12月-2316:39:4216:39Dec-2303-Dec-2312、故人江海别，几度隔山川。16:39:4216:39:4216:39Sunday,December 3,202313、乍见翻疑梦，相悲各问年。12月-2312月-2316:39:4216:39:42December 3,202314、他乡生白发，旧国见青山。03 十二月 20234:39:42 下午16:39:4212月-2315、比不了得就不比，得不到的就不要。十二月 234:39 下午12月-2316:39December 3,202316、行动出成果，工作出财富。2023/1

34、2/3 16:39:4216:39:4203 December 202317、做前，能够环视四周；做时，你只能或者最好沿着以脚为起点的射线向前。4:39:42 下午4:39 下午16:39:4212月-239、没有失败，只有暂时停止成功！。12月-2312月-23Sunday,December 3,202310、很多事情努力了未必有结果，但是不努力却什么改变也没有。16:39:4216:39:4216:3912/3/2023 4:39:42 PM11、成功就是日复一日那一点点小小努力的积累。12月-2316:39:4216:39Dec-2303-Dec-2312、世间成事，不求其绝对圆满，留一

35、份不足，可得无限完美。16:39:4216:39:4216:39Sunday,December 3,202313、不知香积寺，数里入云峰。12月-2312月-2316:39:4216:39:42December 3,202314、意志坚强的人能把世界放在手中像泥块一样任意揉捏。03 十二月 20234:39:42 下午16:39:4212月-2315、楚塞三湘接，荆门九派通。十二月 234:39 下午12月-2316:39December 3,202316、少年十五二十时，步行夺得胡马骑。2023/12/3 16:39:4216:39:4203 December 202317、空山新雨后，天气

36、晚来秋。4:39:42 下午4:39 下午16:39:4212月-239、杨柳散和风，青山澹吾虑。12月-2312月-23Sunday,December 3,202310、阅读一切好书如同和过去最杰出的人谈话。16:39:4216:39:4216:3912/3/2023 4:39:42 PM11、越是没有本领的就越加自命不凡。12月-2316:39:4216:39Dec-2303-Dec-2312、越是无能的人，越喜欢挑剔别人的错儿。16:39:4216:39:4216:39Sunday,December 3,202313、知人者智，自知者明。胜人者有力，自胜者强。12月-2312月-2316

37、:39:4216:39:42December 3,202314、意志坚强的人能把世界放在手中像泥块一样任意揉捏。03 十二月 20234:39:42 下午16:39:4212月-2315、最具挑战性的挑战莫过于提升自我。十二月 234:39 下午12月-2316:39December 3,202316、业余生活要有意义，不要越轨。2023/12/3 16:39:4216:39:4203 December 202317、一个人即使已登上顶峰，也仍要自强不息。4:39:42 下午4:39 下午16:39:4212月-23MOMODA POWERPOINTLorem ipsum dolor sit,eleifend nulla ac,fringilla purus.Nulla iaculis tempor felis amet,consectetur adipiscing elit.Fusce id urna blanditut cursus.感感 谢谢 您您 的的 下下 载载 观观 看看专家告诉