(10.13)--酒精摄入与2型糖尿病发病风险的剂量反应Meta分析.pdf

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1、酒精摄入与 2 型糖尿病发病风险的剂量反应 Meta 分析摘要目的:系统评价酒精摄入与 2 型糖尿病发病风险之间的关系，为临床和生活中对酒精使用及 2 型糖尿病发病风险评估提供依据。方法:计算机检索 PubMed、the Cochrane Library、Embase、Web of Science、CNKI、VIP 和WanFang Data 数据库，搜集关于酒精摄入与 2 型糖尿病发病风险的文献，检索时限均为从建库到 2020 年 6 月 30日。由两位研究员独立筛选文献、提取资料并评价纳入研究的偏倚风险后，采用 Stata 140 软件进行统计分析。结果:共纳入 38 篇文献，共计 1 0

2、82 639 例男性和 819 966 例女性。Meta 分析结果显示，饮酒者相对于不饮酒者其 2型糖尿病发病风险的降低，差异有统计学意义 RR=082，95%CI(072，093)，P=0002，但这种风险的降低仅表现在女性 RR=057，95%CI(042，077)，P0001，而非男性 RR=101，95%CI(090，114)，P=0819。剂量-反应关系结果显示，女性参与者平均每日酒精摄入量低于 43 g 都表现为患 2 型糖尿病风险降低，随后风险不断增高。每日酒精摄入量在 1820 g 左右患病风险最低，与不饮酒者相比风险降低 25%，而男性患病风险未明显降低。结论:现有证据表明，

3、适度饮酒能够降低女性 2 型糖尿病发病的风险。然而本研究作为一项剂量反应 Meta 分析，只能表明现象而不能说明因果关系，因此还需更进一步的研究。关键词酒精;2 型糖尿病;剂量-反应关系;Meta 分析中图分类号:R5871文献标识码:A文章编号:1005-0698(2021)05-0347-09Dose-response Meta-analysis of Alcohol Intake and the Risk of Type 2 DiabetesLiu Shengjun1，Xia Rongping1，Zhou Yumei21Institute of Quantitative Pharmaco

4、logy Department of Pharmacology，2School of Public Health，Wannan Medical College，Wuhu 241002，Anhui，ChinaABSTRACTObjective:To systematically review the relationship between alcohol consumption and the risk of type2 diabetes，in order to provide the basis for clinical treatment and daily drinking habits

5、 Methods:PubMed，the CochraneLibrary，Embase，Web of Science，CNKI，VIP，WanFang Data databases were electronically searched to collect studiesabout the relationship between alcohol consumption and the risk of type 2 diabetes from inception to June 30，2020 Two re-viewers independently screened literature，

6、extracted data，and assessed the risk of bias of included studies Statistical anal-ysis was performed using Stata 140 software Results:A total of 38 studies were included，involving 1 082 639 male and819 966 female participants Relative to non-drinkers，reductions in the risk of type 2 diabetes were pr

7、esent in drinkers(RR=082，95%CI 072 to 093，P=0002)，and the reduction in risk was only for women(RR=057，95%CI 042 to077，P0001)，not for men(RR=101，95%CI 090 to 114，P=0819)The dose-response relationship showed thatreductions in the risk of type 2 diabetes were present at all levels of alcohol intake 43

8、gd1，with risks increasing abovethis threshold Peak risk reduction was present between 18-20 gd1at an 25%decrease in hazards and the risk reductionwas not obvious in men Conclusion:Existing evidence suggested that moderate drinking can reduce the risk of developingtype 2 diabetes in women However，thi

9、s study，as a dose-response Meta-analysis，can only show the phenomenon but notthe causality，so further research is neededKEY WORDSAlcohol;Type 2 diabetes;Dose-response relationship;Meta-analysis糖尿病是一个严重的公共卫生问题，长期患病会导致胃肠道、泌尿生殖系统、心血管系统等疾病，甚至导致性功能障碍、失明和肾功能衰竭1。2017年国际糖尿病联盟(IDF)发布的报告显示全球有425亿糖尿病患者2，而中国糖尿病

10、患者有1144亿，位居世界第一。预计到 2045 年，全球糖尿病患者将会达到 7 亿以上3，而 2 型糖尿病几乎占糖尿病总数的 90%。除了遗传、环境、年龄及日常生活中吸烟4、肥胖5 和饮食6，7、昼夜节律系统8 等因素外，饮酒也被认为是 2 型糖尿病的另一个发病因素1。近年来关于酒精摄入与2 型糖尿病发病关系的研究不断出现，饮酒行为对于其发病风险的升高和降低都有所报道911。目前一些生物学机制被用来解释这种关系，例如饮酒后胰岛素敏感性的变化12、酒精代谢物水平的变化13、高密度脂蛋白胆固醇浓度的变化14 以及通过酒精的抗炎作用15。但具体的酒精摄入量与 2 型糖尿病之间的剂量-反应关系并不十

11、分确定。因此，本研究针对国内外发表的关于酒精摄入与 2 型糖尿病发病风险之间关系的研究结果进行合并，并分析其剂量-反应关系，为临床和生活中人们对酒精使用以及 2 型糖尿病发病风险的评估提供依据。1资料与方法11文献纳入与排除标准纳入标准:研究类型为队列研究、病例-对照研究;参与者年龄18 岁;标注参与者的性别;结局变量为医院实验室检查后确诊的 2 型糖尿病发病;至少有 3 个日均酒精摄入量分层，且包括从不饮酒的参与者;提供了酒精摄入与 2 型糖尿病发病风险的相对危险比(RR)。排除标准:摘要或综述;对重复发表或数据有重叠的研究，仅纳入最新、最全数据的研究。12文献检索策略计算机检索 PubMe

12、d、the Cochrane Library、Em-base、Web of Science、CNKI、VIP 和 WanFang Data 数据库，搜集关于酒精摄入与 2 型糖尿病发病风险的文献，检索时限均为从建库到 2020 年 6 月 30 日。英文关键词:(“alcohol”or“ethanol”or“drink”)and(“diabetes”or“NIDDM”or“T2DM”)，中文关键词:酒精、2 型糖尿病、剂量-反应关系、Meta 分析。13文献筛选与资料提取由两名研究者独立筛选文献、提取资料并交叉核对，如遇分歧，则通过讨论或咨询相关专家解决问题。提取数据主要内容为:第一作者姓名、

13、文献发表年份、研究类别、年龄基线、性别、样本量、随访时间和对应酒精摄入量的发病风险 RR 值。将文献报道的酒精摄入量转化为日均酒精摄入量，若文献没有给出相应分层酒精摄入量的中位数，则取其上下限的平均值，若没有上限，则取下限的15倍1。14纳入研究的偏倚风险评价采用纽卡斯尔-渥太华量表(the Newcastle-Ottawascale，NOS)16 评价纳入研究的偏倚风险，通过 3 大块 8 个条目评价队列研究和病例-对照研究，具体包括研究人群选择、可比性、暴露评价或结果评价。采用星级系统的半量化原则，满足标准得 1 颗星，满分为 9 分。得分03，46，79 分则分别对应文献质量的低、中、高

14、。由两名研究员独立评价纳入研究的偏倚风险评价，结论不一致则通过讨论或咨询相关专家解决问题。15统计分析应用 Stata 140 软件进行统计分析，采用 Co-chrane s Q 检验对纳入研究结果间的异质性进行检验，结合 I2定量评价异质性大小，若 P0116 且 I250%17，则研究间统计学异质性较低，采用固定效应模型计算合并 RR 值及 95%置信区间(CI);反之，则采用随机效应模型进行 Meta 分析18。采用绘制漏斗图对发表偏倚进行判断。剂量-反应关系的计算采取分数多项式回归1922。2结果21文献筛选流程及结果初检出相关文献 2 880 篇，经逐步筛选后，最终纳入分析的文献共

15、38 篇10，11，2358，文献筛选流程及结果见图 1。图 1文献筛选流程及结果22纳入研究的基本特征与偏倚风险评价结果38 项研究包含男性参与者也包含女性参与者的843Chin J Pharmacoepidemiol 2021，Vol30，No5有 24 项，仅包含男性参与者的有 14 项。研究共包含1 082 639 例男性参与者和 819 966 例女性参与者。通过 NOS 量表对所纳入的文献进行评分，7 分及以上15 篇。纳入文献基本特征及偏倚风险评价评价结果见表 1。表 1纳入研究的基本特征及偏倚风险评价结果纳入研究国家研究类型年龄(岁)随访时间(年)参与人数暴露人数NOS 评分H

16、olbrook 199023 美国队列4079145244037Kawakami 199724 日本队列185379231221637Tsumur 199925 日本队列356197636252286Ajani 200026 美国队列40 8512120951179066Wei 200027 美国队列307961863366866Conigrave 200128 美国队列407510948733376615Hu 200129 美国队列305515384093552136Kao 200130 美国队列4564男:54，女:531226272947Meisinger 200231 德国队列3574

17、男:75，女:76606656576Wannamethee 200232 英国队列4059168522149329Carlsson 200333 芬兰队列182821619170148Lee 200334 韩国队列25554405532163Nakanishi 200335 日本队列355961295325327Sawada 200336 日本队列2040136474532837Wannamethee 200337 美国队列254281104885658434Lee 200438 美国队列55699335698187014Waki 200539 日本队列40591028893105196Hod

18、ge 200640 澳大利亚队列4069431422206448Hu 200641 芬兰队列3574男:130，女:13821315108478Strodi 200642 澳大利亚队列70743858233333Burke 200743 澳大利亚队列15881294542396Djousse 200744 美国队列639563465525018Maty 200845 美国队列179434551247064Onat 200946 土耳其队列187432136346Roh 200947 韩国队列184171713005Boggs 201048 美国队列21699446401131505Jee 20

19、1049 韩国队列30951412364246644838Nagaya 201050 日本队列3059男:82，女:7725196144226Balkau 201151 法国队列30659367332085Beulens 201252 法国队列35709926817180968Cullmann 201211 瑞典队列3556810539352218Sato 201253 日本队列4055351063190105Stringhini 201254 英国队列3555142842358785Teratani 201210 日本队列1844723760054Abbasi 201355 荷兰队列2875

20、8682051016Heianza 201356 日本队列2680102161014927Rasouli 201357 挪威队列201141685367127Shi 201358 中国队列4074545009015781623酒精摄入与 2 型糖尿病发病风险的关系231Meta 分析结果纳入研究的 38 篇文献中，取每篇报道“饮酒组”与“不饮酒组”进行合并分析。随机效应模型 Meta 分析结果显示，饮酒者相对于不饮酒者其 2 型糖尿病发病风险降低，差异有统计学意义 RR=082，95%CI(072，093)，P=0002。性别亚组分析表明，这种风险的降低仅表现在女性饮酒者 RR=057，95%

21、CI(042，077)，P0001，男性饮酒者并未表现出这种风险的降低 RR=101，95%CI(090，114)，P=0819，见图 2，表明酒精摄入对于 2 型糖尿病发病风险的低作用似乎只针对于女性。地区亚组分析表明，这种风险的降低仅表现在欧洲地区的饮酒者 RR=078，95%CI(063，096)，P=0018，北美RR=076，95%CI(054，108)，P=0130和亚洲 RR=093，95%CI(082，106)，P=0300 地区的饮酒者并未表现出这种风险的降低，见图 3。232发表偏倚无论是总体合并结果还是性别亚组分析结果异质性都偏高，漏斗图中部分研究点有所943药物流行病学

22、杂志2021 年第 30 卷第 5 期图 2酒精摄入量与 2 型糖尿病发病风险的Meta 分析(性别亚组)偏离，见图 4。可能是由于每篇报道的日均酒精摄入量不同，如 Burke 等43 的研究中最高酒精摄入量为209 gd1，而 Waki 等39 的研究中最高酒精摄入量组仅为1393 gd1，从而导致结果异质性较大。因此，本课题组对不同日均酒精摄入量与 2 型糖尿病发病风险的剂量-反应关系进行进一步研究。24酒精摄入量与 2 型糖尿病发病风险的剂量-反应关系38 篇纳入研究的文献，每篇至少贡献 3 个数据点，即按日均酒精摄入量分成低、中、高 3 种剂量组。结果显示，日均酒精摄入量与 2 型糖尿

23、病发病风险之间存在一种非线性剂量-反应关系Pfor linearity005，I2=62%，95%CI(49，71)。相对于不饮酒，平均每日酒精摄入量小于 57 g 都能降低 2 型糖尿病发病的风险，超过这个阈值风险就会增加，当平均每日酒精摄入量为 2224 g 左右患病风险最低，与不饮酒相比风险降低 20%，见图 5。25不同性别者酒精摄入量与 2 型糖尿病发病风险的剂量-反应关系将 38 篇纳入研究的文献中男性或女性进行合并分析，结果显示，女性参与者平均每日酒精摄入量低于 43 g 都表现为患病风险降低，随后风险不断增图 3酒精摄入量与 2 型糖尿病发病风险的Meta 分析(地区亚组)图

24、4酒精摄入量与 2 型糖尿病发病风险的漏斗图高。在 1820 g 左右患病风险最低，与不饮酒者相比风险降低 25%，而男性患病风险没有明显的降低，见图 6。26不同地区人群酒精摄入量与 2 型糖尿病发病风险的剂量-反应关系将按照所纳入研究人群按地区将其分为亚洲人群(13 篇)、北美人群(11 篇)和欧洲人群(11 篇)。结果显示，少量饮酒对北美人群 2 型糖尿病发病风险的降低较为明显，平均每日酒精摄入量少于 31 g都表现为患病风险的降低。少量饮酒对欧洲人群 2型糖尿病发病风险的降低同样较为明显，平均每日053Chin J Pharmacoepidemiol 2021，Vol30，No5图 5

25、平均每日酒精摄入量与 2 型糖尿病的剂量-反应关系A男B女图 6按性别分层后的平均每日酒精摄入量与2 型糖尿病发病的剂量-反应关系酒精摄入量少于 43 g 都表现为患病风险的降低，在22 g 左右患病风险最低，与不饮酒相比风险降低25%，而亚洲人群患病风险在任何饮酒水平上的降低都不明显，见图 7。3讨论近年来部分研究通过生物学机制来解释适度饮A亚组B欧洲C北美洲图 7按地区分层后的平均每日酒精摄入量与2 型糖尿病发病的剂量-反应关系酒者患 2 型糖尿病风险降低的原因，如抗炎假说认为酒精可能改变代谢过程中炎症蛋白的表达59，包括脂联素和白细胞介素-1b60，以及酒精对高密度脂蛋白(HDL)61

26、的合成作用。还有饮酒后胰岛素敏感性变化12，酒精代谢物水平变化或者通过酒精抗炎作用15 等。本研究根据现有的一些理论基础，对纳入的 38 篇文献合并分析，以了解日均酒精摄入量与 2 型糖尿病发病风险间的剂量-反应关系。Me-153药物流行病学杂志2021 年第 30 卷第 5 期ta 分析结果显示，相对于不饮酒人群，每日饮酒者的2 型糖尿病患病率有所下降，且差异有统计学意义。在亚组分析中，2 型糖尿病患病率下降似乎只针对女性参与者，相比之下男性参与者患病率并未出现下降。这可能是由于日均酒精摄入量分组的不同(如 Burke 等43 的研究中划分的最高酒精摄入量组为 209 gd1，而 Waki

27、等39 的研究中划分最高酒精摄入量组仅为1393 gd1)，导致所合并的森林图中各个研究的异质性较大，从漏斗图中也能反映这一点。因此，本文将不同剂量组纳入研究，分析日均酒精摄入量与 2 型糖尿病发病率的剂量-反应关系，进一步探究其相关性。结果表明，酒精摄入量与2 型糖尿病发病风险之间存在一种非线性剂量-反应关系。在性别分层研究中，女性参与者日均酒精摄入量小于 43 g 时都表现为患病风险的降低，随后风险不断增高，当日均酒精摄入量为 1820 g 左右患病风险最低，与不饮酒着者相比风险降低 25%，而男性患病风险在任何水平上都没有明显的降低。这可能与男女性激素水平差异有关。Matsumoto 等

28、62 研究发现类固醇类性激素在诸多靶组织中发挥功效，如血管系统、中枢神经系统、胃肠道、免疫系统、皮肤、肾脏和肺，这些性激素的靶点中一部分参与了 2型糖尿病糖尿病患病过程。此外，性激素和 2 型糖尿病之间也可能通过内源性性激素这条途径发挥作用。早期研究发现，男性的睾酮与肥胖呈负相关，但在女性中则与肥胖呈正相关。睾酮能够降低男性肥胖症发生，并改善胰岛素的敏感性，而女性却恰好相反。并且睾酮可降低男性肿瘤坏死因子 水平，而这种肿瘤坏死因子 可诱导脂肪和肌肉组织胰岛素抵抗的炎性细胞因子，并增加 2 型糖尿病发病风险63，64。长期的酒精摄入可能在一定程度上抑制或促进了相关性激素在体内的水平，并且这种促进

29、或抑制效果在男女身上表现并不相同，从而间接造成了少量饮酒对于 2 型糖尿病发病风险的表现在男女之间不同。在地区分层研究中，少量饮酒对北美洲人群 2型糖尿病发病风险的降低较为明显，平均每日酒精摄入量少于 31 g 都表现为患病风险的降低，同样可较为明显地降低欧洲人群 2 型糖尿病发病风险，平均每日酒精摄入量少于 43 g 都表现为患病风险降低，在 22 g 左右患病风险最低，与不饮酒相比风险降低 25%，而亚洲人群患病风险在任何饮酒水平上的降低都不明显，这可能是亚洲地区人群的酒精代谢损伤和基因易感性更加明显65。参与乙醇代谢的主要酶是乙醇脱氢酶(ADH)和醛脱氢酶(AL-DH)，这两种酶都以多种

30、形式存在，由不同的基因编码，亚洲地区的人此类基因易于损伤，对酒精的代谢转化构成影响66。在东亚地区，2 型糖尿病的患病率正迅速上升，到目前为止，在东亚进行的大规模全基因组关联研究和 Meta 分析中，至少鉴定出 15 个令人信服的 2 型糖尿病基因座，而其中许多基因座已在各种族群体中复制，因此亚洲地区人群 2 型糖尿病患病率可能本身就偏高。此外，欧美人群在日常生活中对于酒精的摄取本身就远高于亚洲人群，他们体内激素与酒精的作用过程可能与亚洲人群有所不同，并且欧美人群身体对于酒精的适应能力可能强于亚洲人群，因此这也可能是造成欧美人群少量饮酒降低 2 型糖尿病发病风险相较于亚洲人群更加明显的原因之一

31、。本研究也存在一定的局限性:参与者年龄、初始身体状况、生活环境、随访时间、从事的职业、种族、其他疾病的暴露等都是导致异质性的原因;由于文献报道的资料来源部分是通过病例报告，部分是通过问卷调查等方式，不同的资料提取方式使得参与者对于自身酒精摄入量具体数值的理解也有所差异;虽然纳入的文献中都有不饮酒组，但是这些不饮酒的人群也可能是曾经的饮酒者，或许因为健康问题而戒酒，因此他们实际上本身的身体状况并不理想，可能会增加患糖尿病的风险，这种情况被称为“患病后效应”67。这些因素都在一定程度上造成合并结果的误差。综上所述，少量饮酒可以在一定程度上降低 2型糖尿病患病的风险，尤其是女性。但是酒精摄入量有一定

32、阈值，且不同类型的人群阈值也不同，超过阈值的过度饮酒会增加 2 型糖尿病患病风险。参考文献1Baliunas DO，Taylor BJ，Irving H，et al Alcohol as a riskfactor for type 2 diabetes:A systematic review and meta-analysis J Diabetes Care，2009，32(11):2123-21322Micha R，Pealvo JL，Cudhea F，et al Association betweendietary factors and mortality from heart dise

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