(9.5)--吸烟与血管钙化环境与健康环境与健康.pdf

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1、吸 烟 与 血 管 钙 化摘要吸烟是动脉粥样硬化的主要危险因素之一，然而吸烟与血管钙化（）之间的相关性尚未完全明确。越来越多证据表明吸烟可能是血管钙化的一个独立危险因素，其中尼古丁在血管钙化发生发展过程中的作用应得到重视和阐明。本文就吸烟与血管钙化的相关性及其机制研究进展简要作一综述，以期通过戒烟宣传防治血管钙化相关心血管疾病。关键词吸烟；血管钙化；尼古丁中图分类号 引用格式：常晋瑞，魏明，赵玉峰吸烟与血管钙化生理科学进展 ，血管钙化（）是指钙盐在动脉壁的过度异常沉积，分为内膜钙化（又称动脉粥样硬化型钙化）、中膜钙化和心脏瓣膜钙化。血管钙化与多种心血管疾病高发病率和高死亡率密切相关。因此明确血

2、管钙化危险因素，对于相关心血管疾病的防治有重要意义。众所周知，吸烟是心血管疾病主要危险因素之一，然而吸烟与血管钙化之间的相关性尚未完全明确。本文将就吸烟与血管钙化的相关性及其机制研究进展简要作一综述。一、吸烟与临床血管钙化相关性（一）吸烟与动脉粥样硬化血管钙化 等在血管疾病风险患者的横断面研究中发现，吸烟与内膜钙化相关；而中膜钙化患者更容易罹患糖尿病、慢性肾病，吸烟者较少。多项研究在无心血管疾病的人群中探索了吸烟与动脉粥样硬化血管钙化的关系，结果均发现吸烟与粥样硬化斑块钙化呈明显正相关；吸烟者颈动脉斑块中微钙化发生率比不吸烟者高 倍。与从未吸烟者相比，当前吸烟者即使吸入少量香烟以及曾经吸烟者的

3、冠脉钙化和主动脉钙化风险均增加，吸烟与冠脉钙化的存在具有独立相关性；与从未吸烟者相比，当前吸烟者胸主动脉钙化负荷最高，其次是曾经吸烟者。一项 例人群的队 列研 究（等 ）提示，吸烟与年后胸主动脉钙化事件有关；胸主动脉钙化负荷随着吸烟暴露呈剂量依赖性增加，尤其在高剂量（支天）和长期（年）吸烟者中关系更明确。戒烟时间与较低的动脉粥样硬化负荷（包 括冠脉 钙 化 和主 动 脉钙化）呈线 性相关，提前 年戒烟，冠脉钙化和主动脉钙化进展的多变量调整优势与从未吸烟者相似。（二）吸烟与腹主动 脉 钙 化（，）新近 等开展了一项横断面研究，探讨了吸烟与腹主动脉钙化的关系。该研究共纳入 岁之间确诊 成年受试者

4、例，通过自我报告和烟草代谢产物（血清可替宁和尿甲基亚硝胺吡啶基丁醇）确定主动和被动吸烟暴露，通过双能 射线吸收仪扫描确定 评分，使用 回归方法评估年龄与严重或亚临床（按吸烟暴露分层）之间的关系。结果显示，在普通人群中 发生率与年龄呈正相关；在吸烟者中年龄与血管钙化之间的相关性比从未吸烟者更强，且吸烟者 年后血管钙化的进展比从未吸烟者 年后的进展更为明显。相反，戒烟会减轻血管钙化的发生，尤其在年轻人群。该研究结果提示吸烟可显著加速年龄相关性血管钙化进展，应鼓励年轻吸烟者尽早戒烟。（三）吸烟与动脉瓣钙化 等采用主动脉瓣钙化评分（，）研究传统心血管危险因素与 评分之间的相关性，多元回归分析结果发现吸

5、烟与 收稿 日 期：；修 回 日 期：；接 受 日 期：陕西省教育厅科研计划项目（；）资助课题通信作者 相关。等 进一步研究了烟草烟雾暴露与高血压患者 值之间的关系：使用二手烟雾暴露量表问卷评估烟雾暴露程度，结果发现，无烟雾暴露组的主动脉瓣钙化明显低于中度和高度暴露组；无暴露组 为的频率明显高于中度和高度暴露 组；二 手 烟 雾 暴 露 量 表 点 数 与 值 呈 正相关。二、吸烟促进血管钙化的机制既往研究证实，炎症、氧化应激、自噬、细胞凋亡和细胞外基质降解等可促进血管钙化的发生。尼古丁是香烟烟草中的重要成分，也是典型的促进钙化物质之一。尼古丁主要通过影响血管内皮细胞和血管平滑肌细胞（，）上的

6、烟碱型乙酰胆碱受体（，），而对血管系统产生影响，。尼古丁可通过促进炎症、增加氧化应激与自噬等途径促进甚至诱导血管平滑肌细胞向成骨样细胞表型转化，而这一过程历来被认为是血管钙化的关键环节。此外，尼古丁还可能促进细胞凋亡、促进细胞外基质降解与内皮功能紊乱以促进局部钙化微环境的形成，从而促进血管钙化的发生。（一）尼古丁诱导细胞发生炎症反应 等 对小鼠喂食含 尼古丁饮用水后，小鼠血浆中肿瘤坏死因子表达较对照组明显增加，而肿瘤坏死因子在体外被证实对血管钙化有促进作用。多个研究团队，在离体培养的 中发现，尼古丁可诱导细胞核因子（，）活性增加、白细胞介素（，）和单核细胞趋 化蛋 白 高表达，血管平滑肌收缩表

7、型标志分子平滑肌肌动蛋白（，）和 表达降低，而成骨表型标记分子骨桥蛋白表达增加；相反抑制 或 后，尼古丁诱导的 向成骨样细胞表型转变的作用被逆转。尼古丁亦可刺激 高表达血管细胞黏附蛋白（，）（等 ），与白细胞上的特定整合素相互作用，间接促进炎症反应。这些研究结果提示尼古丁能 通 过 激 活 ，刺 激 炎 症 反 应，进 而 诱 导 向成骨样细胞转化，促进钙化。除外促进 发生炎症反应，尼古丁亦可刺激血管内皮细胞产生炎症。尼古丁可激活人主动脉内皮细胞中的含 结构域 样受体家族（，）炎症小体，增加下游 和 的产生；而内皮炎症反应参与了动脉粥样硬化血管钙化的发生发展。（二）尼古丁刺激 发生氧化应激已有

8、研究证实，过度的氧化应激可促进血管钙化的发生发展。尼古丁除诱导 发生炎症反应外，还可增加活性氧的产生；采用 乙酰半胱氨酸抑制氧化应激后，尼古丁诱导的 表型转换作用被逆转。等在离体培养的人 中发现尼古丁除外刺激人 活性氧产生增多外，还可诱导人 钙化，成骨转录因子 和 以及骨桥蛋白表达增加、细胞外囊泡分泌增多。用抗氧化剂维生素 预处理人 可改善尼古丁诱导的细胞内氧化应激、细胞外囊泡分泌和细胞钙化；进一步采用 敲除 氧化酶（，）可抑制尼古丁诱导的细胞外囊泡释放和细胞钙化；分别使用银环蛇毒素和溴化六甲铵以阻断 中 亚基和 亚基，结果发现两种阻断剂均可阻断尼古丁诱导的细胞氧化应激反应，而银环蛇毒可明显抑

9、制尼古丁诱导的细胞钙化，而溴化六甲铵作用较弱。提示尼古丁可通过激活 和 ，增加 活性、启动人 钙化。此外，尼古丁亦可刺激血管内皮细 胞 产 生 活 性 氧，。活 性 氧 可 直 接 调 节 向成骨样细胞的转分化，也可通过损伤血管内皮间接诱导血管钙化。提示尼古丁直接或间接增加氧化应激促进 钙化。（三）尼古丁诱导细胞凋亡有体外研究发现，尼古丁通过 诱导人主动脉 的钙内流。中高水平的钙可导致细胞凋亡；承受高钙负荷的 可以释放含有高浓度钙和磷酸盐的基质囊泡，这些基质囊泡与凋亡小体相似，能够形成钙和磷的矿化巢，促进羟基磷灰石在细胞外基质中沉积而发生钙化。无论是喂食高脂还是正常饲料的小鼠，尼古丁均显著增加

10、了动脉组织 蛋白表达、活性和 阳性细胞数；进一步在离体实验中发现，或 的尼古丁均可增加离体培养的人主动脉内皮细胞中 活性和 阳性细胞数，诱导细胞凋亡（等 ）。等在离体培养的人脐静脉内皮细胞中发现了类似的现象，尼古丁呈剂量依赖性地增加高糖或高脂刺激状态下细胞中 活性和剪切的 蛋白表达，减少生理科学进展 细胞存活率，增加细胞凋亡。蛋白激酶的表达减少和活性降低可能参与了尼古丁诱导的内皮细胞凋亡。有趣的是，也有研究发现尼古丁具有直接的抗凋亡作用，如尼古丁在体外通过 可直接抑制 生理性凋亡（等 ）。因此还需要进一步的研究来阐明尼古丁对血管钙化的调节作用。（四）尼古丁介导细胞自噬自噬是细胞实现自我更新的一

11、个重要机制，其关键是形成自噬体，并与溶酶体融合形成自噬溶酶体，以降解其所包裹的内容物。然而，过度激活的自噬可促进 向成骨样细胞转化，促使血管钙化发生。等 发现尼古丁可增加 小鼠粥样硬化动脉组织中自噬相关蛋白 向 的转化，减少 的蛋白表达。在离体培养的小鼠 中，尼古丁呈时间和剂量依赖性增加 比值，降低 蛋白表达；减少平滑肌收缩表型标记分子 与 的 和蛋白表达，而增加骨桥蛋白的 和蛋白表达。采用甲基腺嘌呤抑制自噬或六甲铵抑制 后，尼古丁诱导的自噬和 表型转换被逆转。提示尼古丁通过其受体 激活自噬，促进 向成骨样细胞转化，导致动脉硬化。（五）尼古丁促进细胞外基质降解基质金属蛋白酶（，）是一类能够降解

12、细胞外基质的内肽酶，可通过降解弹性蛋白促进羟基磷灰石成核位点的形成，促进血管钙化和主动脉硬化。等（）在离体培养的 中发现，尼古丁可激活 ，上调细胞中几种（如胶原酶、基质裂解素和明胶酶）的表达。在整体实验中，等 采用口服方式给予 小鼠较短时间的尼古丁处理（天，），可引起小鼠动脉弹性蛋白降解和的高表达。给予 小鼠长时间尼古丁处理（天，天），除外主动脉组织中、的表达增强、主动脉弹性蛋白降解外，小鼠全段主动脉僵硬度增加，进一步研究发现尼古丁处理组主动脉组织中 的表达增强、并伴有主动脉弹性蛋白的降解；抑制 和 可防止尼古丁引起的主动脉硬化和离体血管平滑肌细胞钙化，。（六）尼古丁导致内皮功能失调内皮功能障

13、碍在血管钙化中的作用尚未完全阐明。内皮细胞对血管功能调节的主要作用是通过内皮一氧化氮合酶（，）生成一氧化氮（，）途径。等（）证实 参与了二甲双胍对血管钙化的抑制作用，表明内皮功能障碍与血管钙化之间存在联系。除扩张血管作用外，还能减少黏附分子的表达，减少白细胞的粘附和迁移，具有抗炎特性。研究发现，在离体培养的小鼠 中，可抑制转化 生 长 因 子（，）诱导的 钙化（等 ）。有研究表明，尼古丁可抑制内皮细胞 的激活，导致产生减少或降解增强导致生物利用度降低，使血管壁功能障碍，促进血管钙化的发生发展。三、结语与展望综上所述，现有有限的研究报道提示吸烟可能是血管钙化，尤其血管内膜钙化和动脉瓣钙化的一个独立危险因素。然而需要更多前瞻性研究予以证实。烟草中尼古丁对血管钙化起促进作用，其机制涉及过度激活的炎症反应、氧化应激和自噬、细胞凋亡增加、细胞外基质降解，以及内皮功能紊乱。尽管我国的吸烟者人数有所下降，但电子烟等的使用却在增加，甚至可能超过香烟的使用量。鉴于此，尼古丁在血管钙化等心血管疾病发展中的作用应该得到进一步阐明，鼓励并加大戒烟宣传可能对防治血管钙化相关的心血管疾病有重要意义。参考文献 ，：，：，生理科学进展 ：，：，：，（），：，生理科学进展