变更药品制剂的生产工艺技术指导原则.docx

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1、变更药品制剂的生产工艺技术指导原则制剂生产工艺变更一般包括变更制剂生产设备，变更制剂生产工艺，变更制剂生产过程质量掌握方法及限度。生产工艺变更可能只涉及上述某一种状况的变更，也可能涉及上述多种状况的变更。此时，需考虑进展各自相应的争论工作， 但争论工作总体上应依据技术要求较高的变更类别进展。无菌产品生产工艺变更不应降低产品的无菌保证水平。 制剂生产设备变更通常需要同时对处方进展调整，制剂生产工艺变更也与处方中辅料的变更严密关联。一总体考虑制剂生产工艺发生变更后，需进展相应的争论工作，评估变更对药品安全性、有效性和质量可控性的影响。争论工 作宜依据以下方面综合进展：变更对药品的影响程度， 制剂生

2、产工艺的简单难易等。争论工作中宜重点关注生产工 艺变更是否涉及制剂生产的关键环节或重要参数，由于这些 关键生产环节或操作参数对保证药品质量格外重要。以乳剂 生产过程为例，乳化环节是掌握乳粒大小的重要过程，原料 药的参加次序也会对产品质量产生重要影响，与其他生产环 节的变更相比，涉及这些过程的变更可能对药品质量产生较 显著的影响。而对于真溶液，生产过程中药物参加次序对药 品质量根本不会产生影响。二I类变更1、增加生产过程质量掌握方法或严格掌握限度1.1 、具体变更状况及前提条件这种变更包括增加的生产过程质量掌握方法或制订 更严格的质控限度，以更好地掌握药品生产和保证药品质 量。对于此类变更，制剂

3、生产工艺及原有生产过程质量掌握 方法没有转变。假设由于制剂生产过程中消灭意外大事或发 现药品存在稳定性问题而进展的上述变更，不属于此类变更 的范围。1.2 、争论验证工作此类变更一般认为对药品质量不会产生影响，争论验证 工作相比照较简洁见表 5-1。2、片剂、胶囊、栓剂或阴道栓印记变更这种变更包括在片剂、胶囊、栓剂或阴道栓外表增加、 删除或修改印字、标记等。此类变更一般认为对药品质量不会产生影响，争论验证 工作相比照较简洁见表 5-1。3、一般或肠溶片剂、胶囊、栓剂或阴道栓的外形、尺 寸变更对于这种变更，制剂处方辅料组成及用量和制备工 艺没有转变，仅是外形外形、尺寸发生转变，如由圆形 片变为异

4、形片菱形等。由于缓释 /控释制剂外形或尺寸的变化可能会对药物释放行为产生影响，不属于 I 类变更的范围。这种变更药品质量标准应不得转变，标准修订仅限于药品的外形变化。争论验证工作详见表 5-1。由于制剂外形转变可能对其易碎性有影响，需留意对变更后产品脆碎度等项 目进展考察。变更状况前提条争论验证工件作R 增加生产过程质量掌握方法1,21,2或阴道栓的外形、尺寸变更前提条件1 制剂生产工艺没有转变。2 除药品外形外，变更后药品质量标准没有转变或更加严格。3 药物溶出或释放行为没有转变。表 5-1 转变药品制剂的生产工艺I 类变更或严格掌握限度R 片剂、胶囊、栓剂或阴道栓印记变更31,2R 一般或

5、肠溶片剂、胶囊、栓剂2,31,2,3,4争论验证工作1 说明变更的缘由及具体变更状况生产设备，生产过程掌握方法、限度等，详述变更后完整的生产工艺及具体过程掌握状况。2 对样品按现行质量标准进展检验，标准修订仅限于制剂外观。3 对至少一批样品变更前后药物溶出/释放行为进展比较。4 必要时，对变更后产品在稳定性试验末期增加脆碎度等工程考察。三类变更1、变更生产设备1.1 、具体变更状况及前提条件这种变更包括无菌制剂生产中承受一样设计及操作原理的设备替代另一种设备；非无菌制剂生产中承受设计及操 作原理不同的设备替代另一种设备；转变半固体制剂生产中 混合设备类型，由高速剪切机变更为低速剪切机，或相反变

6、 更。如涉及无菌产品时，变更生产设备不应降低产品的无菌 保证水平。1.2 、争论验证工作为考察变更对药品质量的影响。需进展相应的争论验证工作见表 5-2。争论工作宜重点依据剂型特性和药物性质，选择适当的工程对变更前后药品进展比较争论，重点证明生 产设备变更并未引起药品溶出 /释放行为转变，或并未引起药品与体内吸取和疗效有关的重要物理参数或指标的转变。 具体工作可参照本指导原则第四章“变更药品处方中已有药 用要求的辅料”中类变更争论验证工作相关内容进展。对变更后生产设备需留意依据 GMP 有关要求进展验证研究。2、变更制剂生产过程2.1 、具体变更状况及前提条件这种变更包括口服固体制剂物料混合过

7、程的混合时间及混合速度等变更，包括半固体制剂混合过程中的混合速度、混合时间、冷却速度等生产过程的变更，还包括半固体 制剂水相与油相混合过程的变更。对于无菌制剂，这种变更 包括：对承受终端灭菌工艺生产的无菌制剂，取消中间过程的滤过环节；变更除菌过滤过程的滤过参数包括流速、 压力、时间、或体积，但滤过材料和孔径不变等。此类变更不应引起制剂生产工艺的根本性转变，不引起产品与体内吸取和疗效有关的重要理化性质和指标的转变。 无菌产品生产过程变更应不降低产品的无菌保证水平。2.2 、争论验证工作为考察变更对药品的影响。需进展相应的争论验证工作见表 5-2。争论工作宜重点依据剂型特性和药物性质，选择适当的

8、工程对变更前后药品进展比较争论，重点证明药品生产过程 变更并未引起药品溶出/释放行为转变，或并未引起药品与体内吸取和疗效有关的重要理化性质和指标的转变。具体工 作可参照本指导原则第四章“变更药品制剂处方中已有药用 要求的辅料”中类变更验证争论工作根本内容进展。如变更制剂生产工艺消灭杂质，需留意争论和分析杂 质的毒性。对于无菌制剂，还需留意对其灭菌工艺进展相应验证。3、缓释或控释片剂、胶囊、栓剂或阴道栓外形、尺寸变更这种变更包括片剂、胶囊、栓剂或阴道栓外形变化，如 圆形片变为异形片菱形等等,但制剂处方没有转变。对于缓释制剂/控释制剂，制剂外形与药物释放行为有肯定关系,因此,外形变化在某些时候对药

9、物释放行为可能是有影响的，需留意对变更前后药物释放行为进展较为充分 的比较争论。表 5-2 转变药品制剂的生产工艺类变更变更状况前提条件争论验证工作R 变更生产设备1,21,2,3,4,5R 变更制剂生产过程1,21,2,3,4,5缓释或控释片剂、胶囊、栓剂 2,3或阴道栓外形、尺寸变更1,3,4前提条件1 制剂生产工艺没有根本性转变。对于无菌产品，生产工 艺变更无菌保证水平不得降低。2 变更前后药物溶出/释放行为保持全都，或与体内吸取和 疗效有关的重要理化性质和指标保持全都。3 除药品外形外，变更后药品质量标准没有转变或更加严 格。争论验证工作1 说明变更的缘由及具体变更状况生产设备，生产过

10、程 掌握方法、限度等，详述变更后完整的生产工艺及具体 过程掌握状况。2 对变更后生产工艺和设备进展验证争论。对于无菌制剂， 还需留意对其灭菌工艺进展相应验证。3对变更前后样品进展比较争论，重点证明变更前后药物溶 出/释放行为，或与体内吸取和疗效有关的重要理化性质和 指标保持全都。4 对连续生产的三批样品按现行质量标准进展检验，标准修订一般仅限于制剂外观。5对至少 13批样品进展 36个月加速试验及长期留样考察，并与原产品稳定性状况进展比较。四类变更此类变更一般认为对药品质量可能产生较显著的影响， 例如：1、制剂生产过程或生产工艺发生重大变化的，如口服固体制剂由湿法制粒转变为干法制粒，或相反变更

11、；如生产 过程枯燥方法从烘箱枯燥变为流化床枯燥或相反变更等。2、制剂生产工艺变更可能影响制剂控释或缓释特性的， 可能影响制剂如吸入剂、喷雾剂体内吸取的，或影响制剂其他特性如药物粒度的。3、无菌生产过程变更可能影响药品无菌保证水平的， 包括：变更产品灭菌工艺，由除菌过滤灭菌工艺变更为终 端灭菌工艺；如终端灭菌工艺由残存概率法变更为过度杀灭 法；从干热灭菌、辐射灭菌中的一种灭菌工艺变更为另一种 灭菌工艺等。用不同操作原理的灭菌柜替代原灭菌柜。 变更灭菌柜的药品装载量和装载方式，且超出原验证的范畴 的。变更除菌过滤过程的滤材种类或孔径。使用不同容 量的冻干设备替代原冻干设备，或增加不同容量的冻干设备

12、，的冻干设备与原冻干设备的操作参数和总的生产时间 有转变。此类变更可能对药品安全性、有效性和质量可控性产生较显著的影响，需进展全面的争论和验证工作。1、需说明制剂生产工艺变更的缘由及具体变更状况。通过进展具体的工艺争论证明工艺变更的合理性，详述变更 后完整的生产工艺及具体过程掌握状况。2、对变更后生产工艺进展验证，具体技术要求可参照 有关制剂处方及制备工艺方面技术指导原则。对于无菌制剂，还需留意对其灭菌工艺进展相应验证。3、依据变更的具体状况、剂型特性和药物性质，选择适当的工程对变更前后药品进展比较争论，重点证明生产工 艺变更并未引起药品溶出/释放行为转变，或并未引起药品与体内吸取和疗效有关的

13、重要理化性质和指标的转变。具体 工作可参照本指导原则第四章“变更药品制剂处方中已有药 用要求的辅料”中类变更验证争论工作根本内容进展。如争论觉察生产工艺变更后消灭杂质，需留意争论和 分析杂质的毒性。4、对连续生产的三批样品按现行质量标准进展检验。如标准其他工程同时变更，需按本指导原则相关章节进展研 究，供给充分的试验依据。5、对至少13批样品进展36个月加速及长期留样考察， 并与原产品稳定性状况进展比较。6、对于治疗窗窄的药物或水难溶性药物的一般口服固体制剂和缓释/控释制剂，此类变更对药品安全性、有效性和质量可控性均可能产生较显著的影响，一般需考虑进展人 体生物等效性争论和/或临床试验。如申请免除生物等效性争论，需进展充分的争论和分析。如无法进展生物等效性争论，需考虑进展临床试验。