2023年版GMP指南-口服固体制剂.docx

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1、药品GMP指南服体制剂菲裔贤制国家药品监督管理局 食品药品审核草验中心组织编写中国健康传媒集团 中国医药科技出版社药 品 GMP 指 南Guidance of Good Manufacturing Practices for Drug第 2 版 质量管理体系 质量控制实验室与物料系统 厂房设施与设备 无菌制剂 口服固体制剂与非无菌吸入制剂 原料药第2版药 品 GMP 指 南Guidance of Good Manufacturing Practices for Drug第2版口服固体制剂与非无菌吸入制Oral Solid Dosage Forms and non-SterInhalation

2、Preparations国家药品监督管理局食品药品审核查验中心组织编写定价：298.00元中国健康传媒集团中国医药科技出版社药品 GMP 指南 第2版口服固体制剂与非无菌吸入制剂国家药品监督管理局食品药品审核查验中心组织编写中国健康传媒集团中国医药科技出版社内 容 提 要“药品GMP 指南”(第2版)由国家药品监督管理局食品药品审核查验中心组织编写。口服固 体制剂与非无菌吸入制剂分册内容紧扣药品生产质量管理规范(2010年修订)及其附录的要 求，结合国内外制药行业的具体实践，吸收参考了国际组织和监管机构有关指南的关键变化。本书 以上版内容为基础，新增吸入制剂、缓控释制剂和中药颗粒剂附录，以及技

3、术转移、工艺验证、共 线生产等内容。本书可供药品生产企业、药品上市许可持有人、工程设计、设备制造、药品监管机构等相关人 员和检查员参考使用。图书在版编目 (CIP) 数据口服固体制剂与非无菌吸人制剂/国家药品监督管理局食品药品审核查验中心组织编 写；高天兵，郑强主编.一北京：中国医药科技出版社，2023.4( 药 品GMP 指南)ISBN 978-7-5214-3824-6I. 口 .国 高 郑 .制剂一药品管理一质量管理-中国-指南 IV.R943-62中国国家版本馆 CIP数据核字(2023)第042755号责任编辑 吴思思美术编辑 陈君杞版式设计 也 在出版 中国健康传媒集团 |中国医药

4、科技出版社地址 北京市海淀区文慧园北路甲22号邮编 100082电话 发行：010-62227427 邮购：010-62236938网 址 规 格 7871092mm/印张 351字数 694千字版次 2023年4月第1版印次 2023年4月第1次印刷印刷 三河市万龙印装有限公司经销 全国各地新华书店书号 ISBN 978-7-5214-3824-6定价 298.00元版权所有 盗版必究举报电话：010-62228771本社图书如存在印装质量问题请与本社联系调换获取新书信息、投稿、 为图书纠错，请扫码 联系我们。编 委 会主 编 高天兵 郑 强副 主 编 曹 轶 韩 亮编 委 (以姓氏汉语拼音

5、为序)陈桂良 陈四向 贾欣秒 李达龙 李铁军 李晓风梁 军 刘 树 林 刘旭海 唐 荣 赵振坤 朱金林撰稿人员 (以姓氏汉语拼音为序)白艳玲 步晓明 陈海林 邓 攀 丁 勇 董 平 郭 智侯 芳 胡小平 黄丽君 姜德林 郎豫和 李 斌 李 竹李其德 李晓光 李玉岩 刘飞强 乔 成 申 婕 宋 彬宋永锋 田亚菲 王国旭 王欣明 魏永建 邢清坡 熊 静徐延礼 许晓炜 姚 泳 原潞潞 张 涛 张利英 张淑芹赵海珊 赵雪莹 钟淑文审稿人员 (以姓氏汉语拼音为序)操复川 曹嘉成 陈 曦 陈奇云 陈小梅 陈永奇 陈周全 迟玉明 杜 婧 范青峰 冯 丽 葛芝红 郭 伦 郭从友 胡小娟 黄新兰 姜 涛 李伟举

6、 李雪梅 李亚东 李英丽 李志刚 刘 雳 刘 涛 刘瑾欣 朴晋华 戚建中 钱生稳 邵 奇 沈春丽 孙福涛 孙玉玮 王 亮 王宝艺 王金伟 王立新 王闻珠 王晓洁 王兆霖 温利民 吴闻哲 伍 衢 夏禄华 熊学敏 尹逊辽 俞玉强 俞育庆 袁宗焕 张 浩张 征 张凤梅 张秋英 张书卉 张薇薇编写说明“药品GMP 指南”丛书自2011年8月出版以来，对帮助我国制药行业更 好学习、理解、实施药品生产质量管理规范 (GMP) 发挥了重要作用，同时 也为药品GMP 检查员提供了学习教材。十年来，我国制药工业质量管理体系 建设不断完善，质量管理水平不断提升，药品管理法疫苗管理法药品 注册管理办法药品生产监督管

7、理办法等法律、部门规章陆续修制定，以 及多个GMP 附录颁布实施，不断加强与完善了药品GMP 实施的要求。随着 国家药监局成为ICH 管委会成员，疫苗国家监管体系通过世界卫生组织 NRA 评估，积极筹备申请加入药品检查合作计划 (PIC/S), 我国药品监管国际化 程度日益深化。特别是近十年来国际药品GMP 指南不断更新，涉及数据可 靠性、无菌产品、连续制造等新理念、新标准、新技术，产业界对于“药品 GMP 指南”丛书内容更新修订的需求日益迫切。2021年8月，在国家药品监督管理局以及相关业务司局的支持和指导下， 国家药品监督管理局食品药品审核查验中心会同北京大学知识工程与监管科 学实验室和中

8、国健康传媒集团中国医药科技出版社组织开展“药品GMP 指南”修订工作。“药品GMP 指南”第2版以上版内容为基础，结合过去十几年国内外制 药行业的具体实践，吸收ICH、WHO、PIC/S、 美国FDA、EMA 有关指南， 以及借鉴 ISPE、ISO、PDA、APIC 等有关指南的关键变化，旨在服务于知识和创新驱动的产业发展和以患者为中心、基于风险的科学监管。来自130多家国内外药品监督管理机构、生产企业和研究机构的500余 位专家积极参与再版修订工作，完成了500多万字的稿件，内容较上版增加近1倍。“药品GMP 指南”第2版质量管理体系分册新增研发质量体系、数据可靠性策略章节和药品上市许可持有

9、人管理要求等；厂房设施与设备分 册新增工艺气体系统、信息化和计算机化系统、先进制造三个部分；口服固 体制剂与非无菌吸入制剂分册新增吸入制剂、缓控释制剂和中药颗粒剂附 录，技术转移、工艺验证、共线生产等内容；无菌制剂分册新增生物制品 (单抗)和细胞治疗产品两个部分，以及脂质体和预灌封注射剂产品、 一次性 使用技术和免洗物料等；质量控制实验室与物料系统原料药分册对接国 内外产业法规指南全面升级，并就实验室调查、微生物实验室、供应商管理、委托储存、临床用原料药、溶媒回收等热点内容进行专题讨论。本次修订得到了国家药品监督管理局以及相关业务司局的支持和指导， 北京大学知识工程与监管科学实验室和有关企业给

10、予了全力配合。在此，谨对关心和支持本次修订的各级领导和专家表示衷心的感谢!特别感谢北京市药品审评检查中心、辽宁省药品审评查验中心、上海药品审评核查中心、江 苏省药品监督管理局审核查验中心、山东省食品药品审评查验中心、广东省 药品监督管理局审评认证中心对本丛书审核工作给予的大力支持。“药品GMP 指南”第2版涉及的内容广泛，虽经努力，但因时间仓促、水平有限，错漏之处恳请广大读者批评指正。国家药品监督管理局食品药品审核查验中心 2023年1月前言1.1 背景 11.2 说明 11.3 核心内容 2质量风险管理2.1 质量风险管理的模式 82.2 口服固体制剂的质量风险特点及预防 112.3 质量风

11、险管理在口服固体制剂中的应用 143.1 概述 493.1.1 片剂生产工艺过程 523.1.2 硬胶囊的生产工艺流程 583.1.3 软胶囊的生产工艺流程 593.2 产品实现要素 613.2.1 机构与人员 613.2.2 物料 653.2.3 厂房设施 653.2.4 设备 72GT 口服固体制剂与非无菌吸入制剂3.2.5 公用系统 733.3 关键控制项目 783.3.1 批次管理 783.3.2 清场管理 79口服固体制剂常用设备4.1 生产设备 864.1.1 设计和选型 864.1.2 设备仪表的校准 1114.1.3 设备的清洁 1124.1.4 设备维护 1224.1.5 设

12、备使用和文件记录 1274.1.6 设备的变更管理 1334.2 口服固体制剂生产中用到的特殊设备 1354.2.1 模具 1364.2.2 筛网 1384.2.3 滤袋 1394.3 中间产品检测过程中使用的设备和技术 1404.3.1 通用要求 1414.3.2 卤素水分测定仪 1424.3.3 粒度检测仪 1424.3.4 崩解仪 1434.3.5 片剂硬度测试仪 1444.3.6 电子天平 1454.3.7 金属检测器 1494.3.8 片剂在线取样检测设备 1534.3.9 片剂及胶囊全检机 1544.3.10 脆碎度测定仪 1552目 录4.3.11 密封渗漏测试仪 1554.3.

13、12 过程分析技术 156生产过程控制5.1 过程操作单元 1635.1.1 配料 1635.1.2 制粒/干燥/整粒 1675.1.3 混合 1805.1.4 压片 1835.1.5 包衣 1875.1.6 药片外观检查 1955.1.7 胶囊剂制备 1975.1.8 胶囊检重 2055.1.9 包装 2065.2 技术转移 211 物 料 与 产 品 管 理6.1 概述 2216.1.1 质量标准和标识 2216.1.2 物料供应商管理 2246.1.3 物料和产品的接收 2306.1.4 贮存 2326.2 生产过程中的物料和产品管理 2366.2.1 物料的贮存管理 2376.2.2

14、物料的分发与退库 2396.2.3 物料输送 2416.2.4 物料量的控制 2443G 口服固体制剂与非无菌吸入制剂6.3 检验与放行 2506.3.1 取样的基本要求 2536.3.2 原辅料与包装材料 2556.3.3 中间产品和待包装产品 2576.3.4 成品 2596.4 产品销售与退货 260确认与验证7.1 工艺验证 2667.1.1 概述 2667.1.2 验证的生命周期 2727.1.3 包装验证 2857.1.4 工艺验证分析 2897.1.5 验证样品取样 3117.1.6 验证维护 3117.2 清洁验证 3127.3 设备确认 3348.1 概述 3748.2 人员

15、方面的要求 3768.3 厂房设施、设备方面的要求 3828.4 物料方面的要求 3928.5 生产工艺过程的要求 4008.6 成品储运过程的要求 4074目 录职业健康、安全和环境9.1 总体考虑 4119.2 职业健康 4129.2.1 员工健康危害的识别与评估 4139.2.2 员工健康危害的控制 4189.3 安全 4249.3.1 安全风险识别及体系建立 4259.3.2 安全控制策略 4349.4 环境 4469.5 其他 4529.5.1 社会反应和紧急预案 4529.5.2 管控物质 452附录 453附录1口服缓释、控释制剂质量控制要点 453附录2中药颗粒剂生产质量控制概

16、述 462附录3 吸入气雾剂生产质量控制概述 482附录4吸入粉雾剂生产质量控制概述 51951 前言1.1 背景本指南于2011年8月首次出版，自指南颁布以来，国内外陆续更新了一系列关 于口服固体制剂的法规及技术要求。如2015年2月，原国家食品药品监督管理总局 发布了普通口服固体制剂溶出度试验技术指导原则,明确了溶出度试验的一般要 求、根据生物药剂学特性建立溶出度标准的方法、溶出曲线比较的统计学方法及体 内生物等效性试验豁免(即采用体外溶出度试验代替体内生物等效性试验)的一般 考虑等内容，还针对药品的处方工艺在批准后发生变更时，如何通过溶出度试验确 认药品质量和疗效的一致性提出了建议；同年

17、5月，原国家食品药品监督管理总局 又发布了药品生产质量管理规范(2010年修订)的配套文件：计算机化系统和确 认与验证两个附录，对计算机化系统、确认与验证提出了更新更细致的要求；2018 年，欧盟发布了“基于风险防止药品生产中交叉污染以及共用设施中不同药品生 产风险识别所用基于健康的暴露限设定指南实施问答,提出所有药品都需要建立 健康的暴露限度(HBEL), 用于计算 HBEL 的毒理或药理数据需要在药品生命周期 中定期评估；2020年，国际制药工程协会 (ISPE) 发布了清洁验证生命周期一应用、方法和控制等。本分册如无特别说明， GMP 均指药品生产质量管理规范(2010年修订)及其附录；

18、如无特别说明，中国药典均指现行版。1.2 说明本指南仍然以GMP 为基础，同时参考国际人用药品注册技术协调会 (ICH)、 世界卫生组织 (WHO)、 国际药品认证合作组织 (PIC/S)、 美国食品药品管理局(美1GI 口服固体制剂与非无菌吸入制剂国 FDA)、 欧洲药品管理局 (EMA)、 国际标准化组织 (ISO)、 美国注射剂协会(PDA)、 原料药委员会 (APIC)、ISPE 等监管机构权威指南或技术文件及其最新进 展，结合国内的实际情况和具体案例，使其更具有指导性、实用性和可操作性。对 每个关键控制点，本指南尽可能给出多种具体的实施方法。药品生产企业应根据自身情况，在风险评估的基

19、础上选择应用，但并不限于指南中提供的方法。本次修订新增缓(控)释制剂、中药颗粒剂、吸入制剂相关案例，并对各个章 节从以下六个层面进行结构化处理和修改：法规要求、背景介绍、技术要求、实施 指导、实例分析、要点备忘，以保持行文的一致性和可控性，使撰写的内容在深度和广度上达到一致。吸入制剂是指原料药物溶解或分散于合适介质中，以蒸气或气溶胶形式递送至 肺部发挥局部或全身作用的液体或固体制剂，包括吸入气雾剂、吸入粉雾剂、吸入 喷雾剂、吸入液体制剂和可转变为蒸气的制剂。从严格意义上说，吸入制剂不属于 口服固体制剂范围，此次新增吸入气雾剂和吸入粉雾剂案例，将其与口服固体制剂 并列作为一类剂型加以描述，同时将

20、指南名称由口服固体制剂修订为口服固体制剂与非无菌吸入制剂。本指南主要突出了口服固体制剂与非无菌吸入制剂生产的特点，对于公共部分，可参见本丛书相应分册。本指南是推荐性的而非强制性的，生产企业可以有其他合理选择。1.3 核心内容A. 质量风险管理质量风险管理整体结构及内容作了全面修订。修订后的质量风险管理提供了自 上一版指南颁布以来国内相关法律法规对质量风险管理的新要求，质量风险管理的 实施有了更坚实的法律法规依据和支持。文中对质量风险管理的技术要求(包括管 理模式和管理流程)有具体和详细的介绍；对质量风险评估的主要工具、常见用途 和这些工具的选择做了详细的介绍，使得本指南更具实用性和指导意义。还

21、对质量 风险管理在口服固体制剂中的应用做了介绍，提供了一些口服固体制剂质量风险评估的案例，希望可以为读者提供一定的参考。B. 生产管理因软胶囊剂的生产近些年发展迅速，工艺逐渐成熟和普及，在生产管理章节中21 前言增加软胶囊剂的生产流程和控制要点，删除了上版软胶囊剂的生产概述附录。结合 近年来设备自动化和信息化发展，本章节增加了相关电子数据的管控要求。产品实 现要素部分重点强调了要有合格的人员、使用符合要求的设备、在规定的环境条件 下、按照既定的生产工艺来完成产品生产，并强调生产企业要按注册批准的工艺组织生产，生产出的产品不仅仅要符合既定的质量标准，还要符合预定用途。C. 口服固体制剂常用设备口

22、服固体制剂常用设备章节增加了“设备数据可靠性管理、基于风险和法规要 求建立校验级别和周期、清洁剂的选择及设备首次清洁要求、设备电子化管理”相 关阐述。D. 生产过程控制生产过程控制章节细化或增订要注意的技术操作要点及相关要求，增加了生产 时限、产品共线生产、具体工序过程控制的特点和技术要求等内容，并细化了生产过程中的产品防护和防止污染、交叉污染的控制要求。同时对技术转移进行了修订，通过生产过程的变更、批量放大、变更生产设备等实际变更案例来阐述技术转移，并增加了不同情形下的技术转移的操作策略。E. 物料与产品管理物料与产品管理章节，对供应商管理、物料的贮存和贮存管理、检验与放行及 产品销售与退货

23、等内容进行了细化或增订。整体修订了“建立物料供应商评估和批 准的操作程序,增加了物料接收一般流程、仓储区温湿度分布确认、仓储区温湿度 监测系统、关于中间产品贮存期限的验证、对温控车及保温箱验证的实施指导以及 对产品退货的实施指导等内容。F. 确认与验证法规和配套文件已对确认与验证提出了明确定义，本次修订也顺应法规要求，将上版第7章标题由原来的“验证”调整为“确认与验证”。根据国内外法规指南更新情况，对工艺验证、清洁验证的内容进行了大幅调整，并结合实际需要增加了阶段性生产、包装验证、设备确认等内容。3GI 口服固体制剂与非无菌吸入制剂G. 产品防护产品防护的手段就是结合产品特点，运用风险管理的手

24、段，将产品污染防控贯 穿药品的整个生命周期 (lifecycle), 降低产品污染的风险。参考国内和国际发布的法 规、指南等，在上版内容的基础上，从人员、厂房设施和设备、物料、工艺技术和 环境方面对于产品污染防控的内容进行了完善，增加了虫鼠防控的具体要求及储运 过程对产品污染防控的内容，对产品防护的要求更加细化和具体。H. 职业健康、安全和环境随着国家对职业健康、安全和环境 (EHS) 重视程度的提高，制药企业对 EHS 的关注度也越来越高。制药企业在厂房设计及产品全生命周期管理过程中，除要考 虑GMP 符合性外，还应遵从中华人民共和国职业病防治法中华人民共和国环 境保护法中华人民共和国安全生

25、产法及中华人民共和国生物安全法为基 准，同时参考EHS 相关的国家标准、行业指南进行修订。修订内容主要包括：将药 品全生命周期管理的理念引入到 EHS 管理中，从产品研发、厂房设计阶段开始，将 EHS 作为一个重要的考量因素，并对职业健康、安全、环境保护方面的控制策略进 行完善。安全部分，参考GMP 管理的6大要素“人、机、料、法、环、测”对安全 管理的要素和控制策略进行说明，并以实例的形式对口服固体制剂常用的一种危害 分析方法(即作业危害分析方法)进行了阐述。环境部分，通过对口服固体制剂涉 及的废气、废水、固体废弃物的产生、减量和处理方式进行说明。I.附录以附录的形式新增3个案例。(1)缓(

26、控)释制剂 随着对药品发挥药效的准确度与精确度要求的提高，缓 (控)释制剂因其本身具有的剂型优势，在生产过程中的应用逐渐增多，故此次增加 了该附录，对缓(控)释制剂的生产进行介绍。本附录从定义、特点、释药原理等 方面对缓(控)释制剂进行了概述，从生产材料要求、生产设备要求、生产过程控 制等方面重点介绍了缓(控)释制剂的生产管理及质量控制技术要求，并对多层片、 激光打孔、微丸包衣等特殊制剂的生产过程进行了简单介绍。期望通过本附录的介 绍，对缓(控)释制剂的生产提供指导。(2)中药颗粒剂 中药颗粒剂是中药饮片经提取、浓缩、纯化、制粒、干燥等 工序制成的中药制剂。由于其服用方便、稳定性好、易于吸收等

27、优势，中药颗粒剂41 前言在中药制剂中占有重要地位。不同类型的中药颗粒剂，其工艺流程虽有所不同，但 工艺质量控制点有着诸多共性。前处理过程的饮片规格与水分、提取过程的时间与 溶剂、浓缩过程的温度与相对密度以及制粒过程的粒度、干燥过程的水分等均显著 影响中药颗粒剂的质量。中药颗粒剂各工序关键质量控制点的具体设置，需结合中 药饮片的特性、提取溶剂的种类、制粒工艺特点等方面因素综合考虑。中药颗粒剂 质量控制是一个系统工程，不仅应关注生产过程的质量控制，还应加强对其长期存 储过程的质量稳定性研究。需要特别说明的是：与化学药颗粒剂有所不同，由于中 药提取物提取得率的波动性，实际大生产中药颗粒剂的部分辅料

28、用量并非定值，而是与每批次提取物数量在一定的配比范围内动态匹配，保持总量相对固定。(3)吸入制剂 吸入制剂系指原料药物溶解或分散于适宜介质中，以气溶胶或 蒸气形式递送至肺部发挥局部或全身作用的液体或固体制剂。吸入制剂通过呼吸道 递送到肺部以发挥局部或全身作用的机制来治疗以气流阻塞和呼吸急促为特征的肺 部疾病的产品，可以使药物直接到达肺部，具有疗效迅速、安全性高的特点，临床 应用范围广泛。除此之外，吸入制剂也用于肺部感染、糖尿病、帕金森病等疾病的 治疗。本附录根据吸入气雾剂和吸入粉雾剂的生产工艺特性，从管理角度和技术角度引导吸入气雾剂和吸入粉雾剂生产企业 GMP 的实施。5乙 质量风险管理法规要

29、求 药品生产质量管理规范(2010年修订)第十三条 质量风险管理是在整个产品生命周期中采用前瞻或回顾的 方式，对质量风险进行评估、控制、沟通、审核的系统过程。第十四条 应当根据科学知识及经验对质量风险进行评估，以保证产品质量。第十五条 质量风险管理过程所采用的方法、措施、形式及形成的文 件应当与存在风险的级别相适应。中华人民共和国药品管理法第三条 药品管理应当以人民健康为中心，坚持风险管理、全程管控、社会共 治的原则，建立科学、严格的监督管理制度，全面提升药品质量，保障药品的安全、有效、可及。第三十七条 药品上市许可持有人应当建立年度报告制度，每年将药品生产销 售、上市后研究、风险管理等情况按

30、照规定向省、自治区、直辖市人民政府药品监督管理部门报告。第七十七条 药品上市许可持有人应当制定药品上市后风险管理计划，主动开 展药品上市后研究，对药品的安全性、有效性和质量可控性进行进一步确证，加强对已上市药品的持续管理。62 质量风险管理药品生产监督管理办法第二十四条 对质量体系运行过程进行风险评估和持续改进，保证药品生 产全过程持续符合法定要求第二十九条 药品生产企业的法定代表人、主要负责人应当对本企业的药品 生产活动全面负责，履行以下职责： (四)发生与药品质量有关的重大安全事 件，应当及时报告并按企业制定的风险管理计划开展风险处置，确保风险得到及时 控制第四十二条 药品上市许可持有人委

31、托符合条件的药品生产企业生产药品 的，应当对受托方的质量保证能力和风险管理能力进行评估第五十三条 药品生产监督检查的主要内容包括： (五)风险管理计划实施 情况背景介绍质量风险管理的概念最早可见于美国FDA 在2004年发布的21世纪GMP (Pharmaceutical cGMPs for 2Ist Century Initiative)中，提出“一种基于风险管理的方 法,鼓励制药企业采用先进的制药技术，运用现代化的质量管理手段和风险管理的方法，保证产品的质量。2005年11月，国际人用药品注册技术协调会 (ICH) 颁布了Q9 质量风险管 理,对药品质量风险提供了系统的、具体的管理模式、管

32、理流程及风险评估工具。 ICH Q9 质量风险管理目前已被全球制药行业普遍接受和采用，美国和欧盟已批 准ICH Q9为其 GMP 的指南和附件。我国是ICH 管理委员会成员之一，可参照ICH Q9 的原则和模式对药品质量风险进行管理。2023年1月18日， ICH 正式通过了Q9(R1) 质量风险管理修订版终稿。我国药品生产质量管理规范(2010年修订)包括了质量风险管理的内容，明 确规定了对质量风险管理的要求。近年来，国家进一步完善了对药品质量风险管理 的举措，更新出台了一系列规章制度，规范对药品质量风险管理的要求和实施。如 中华人民共和国药品管理法药品生产监督管理办法药品注册管理办法药 品

33、上市后变更管理办法药物警戒质量管理规范等，都引入了风险管理的概念和要求，增加了对药品上市许可持有人、药品上市前注册/药品上市后变更及药物警戒7口服固体制剂与非无菌吸入制剂方面的风险管理的内容。质量风险管理的理念，即根据药品质量的风险特别是对患者的风险程度，科学 合理地安排资源，提高管理水平和增强制药行业的社会效益。风险管理强调的是前 瞻性的预防行为以及针对产生的危害找出可以避免或者移除风险的方法，从而保证 决策的适当性与有效性，避免盲目性。全球制药行业对药品生产质量管理及药品上 市后的管理都将基于风险管理的原则。风险管理的理念和模式越来越多地用于对制药行业和药品的监管活动中。本章将通过一些质量

34、事件案例及质量风险管理(评估)的案例，简述质量风险 管理的原则、工具和在口服固体制剂方面的应用。关于药品质量风险管理方面更详细内容，可参见本丛书质量管理体系分册中的“质量风险管理”章节。技术要求ICH Q9(R1)中关于质量风险管理 (quality risk management,QRM)的定义为： “在整个产品生命周期中评估、控制、沟通和回顾药品(医疗产品)质量风险的系统化过程。风险由以下两个关键因素构成： 危害发生的可能性。 危害发生的严重性。有效地管理风险就是对上述两个因素的控制。质量风险管理的两个基本原则为： 应该基于科学知识和经验对质量风险进行评估，并最终以保护患者为落脚点。 质量

35、风险管理过程的投入、风险管理的形式及形成的文件应与风险级别相适应。需要强调的是，恰当运用质量风险管理可以促进遵守相关药政法规要求的责任，但这并不能取代相关药政法规所明确的要求。2.1 质量风险管理的模式质量风险管理指的是对贯穿于药品生产周期中的风险进行评估、控制、沟通及 回顾的系统过程。图2-1介绍了比较典型的质量风险管理模式，也可以使用其他的 管理模式。虽然流程中各部分侧重点会因具体情况有所不同，但一个稳定的程序应合理地考虑所有与具体风险在细节上对等的因素。8风险沟通不接受风险管理工具2 质量风险管理启动风险管理流程风险评估危害源识别风险分析风险评价风险控制风险降低风险接受质量风险管理流程输

36、出/结果风险回顾事件回顾图2-1 典型的质量风险管理模式注：虚线的沟通是可选的；实线的沟通是必需的风险管理活动通常需要多学科、多部门的团队参与。其中应当包括这些领域的 专家(例如：质量部门、商业开发、工程、药政、生产运行、销售和市场、法律和 临床)及精通质量风险管理过程的人员。作为决策者，应负责协调组织各职能部门的质量风险管理，确保适当的资源，并统筹质量风险管理。质量风险管理模式包括如下内容：A.风险管理流程，是将质量管理政策、程序和实践系统地应用于评估、控制、沟通和回顾风险的任务。B.风险评估，是指在一个风险管理过程中，对支持风险决策的资料进行组织的 系统过程。它包含风险的确定以及对风险的分

37、析和评价。在风险评估时，以下3个基本问题是非常关键的： 什么可能会出错? 会出错的可能性(概率)是什么? 结果(严重性)是什么?C.危害源识别，是指依据风险疑问或问题描述，系统地运用信息来识别危害 源。信息可包括历史数据、理论分析、专业观点和利益相关方的关注点等。危害源识别关注“什么可能出错”,包括识别可能的后果，为后续的质量风险管理过程奠定9口服固体制剂与非无菌吸入制剂基础。D.风险分析，是对风险所关联已经辨识了的危险因素进行估计，对发生事件可能性及危害严重性进行定量或定性过程。E.风险评价，是使用定量或定性的方法将估计的风险与给定的风险标准进行比较，以确定风险的严重性。F.风险控制，是指执

38、行风险管理决定的措施，包括做出的降低和(或)接受风险的决定。风险控制的目的是降低风险到一个可接受的水平。G.风险降低，是为降低危害发生的频率和严重性所采取的行动。H.风险接受，是指接受风险的决定。这可以是一个接受剩余风险的正式决定或者是当剩余风险不具体时的被动接受。I.风险沟通，是在决策者和其他人员之间分享有关风险和风险管理的信息。各方之间可以在风险管理各阶段进行沟通。J.风险回顾，是根据风险相关的新的知识和经验，对风险管理过程的结果进行回 顾或监控。回顾频率应该取决于风险水平，风险回顾可能包括对风险接受决策重新 考虑。在进行有效的风险评估时，数据收集很重要，这决定了评估结果的质量。风险评估的

39、结果可以是对风险的定量估计，也可以是对风险范围的定性描述。关于质量风险管理的流程和步骤说明，详见本丛书质量管理体系分册中的“质量风险管理”章节。要点备忘GMP 第十三条规定：“质量风险管理是在整个产品生命周期中采用前瞻或回顾的 方式，对质量风险进行评估、控制、沟通、审核的系统过程”。这就说明，质量风险 管理强调的是在整个产品生命周期中采取前瞻性的预防行为以及对发现问题根本原 因的调查和持续改进，使风险降低到可接受的程度。产品质量风险主要表现在以下两个方面：固有风险：这是药品与生俱来的，包括质量标准的风险和不良反应的风险。药品的固有风险是内在的，不能完全消除，但可以通过风险控制措施来控制、降低风

40、险。 管理风险：这是在对产品生命周期中因管理原因而产生的药品质量潜在风险。 该风险主要来自于硬件(例如：厂房、设施、设备及生产环境等)、软件(例如：SOP、 质量标准、程序文件及记录等)和人员。102 质量风险管理在实施质量风险管理(评估)时，应该注意以下要点： 风险评估是用于评价确保法规符合和优化结果的能力，而不是为了取代法规要求所做的决定，也不能通过风险评估及采取相应的措施来回避法规的要求。 风险管理应与质量管理体系有机结合，起到合理协调工作，分配有限资源的目 的。质量风险管理更强调的是采取前瞻性的方式对可能存在的风险进行管理，使风 险降低到可接受的程度，而不仅仅限于对出现了问题、偏差才开

41、展风险管理(风险评估)活动。 质量风险管理贯穿于产品生命周期的整个过程，应从设计开始与GMP 一起对 产品质量进行控制。 风险是与产品或生产过程共存的。风险只有被识别、评估，并考虑到进一步的缓解风险和风险沟通后才能被有效管理。 风险评估必须基于科学和特定的专业知识，最终目的是为了保护患者的利益。 风险评估是基于对基础科学、适用法规和风险所涉及的相关工艺过程的深刻理解进行的。 有效的风险管理还需要分析企业业务流程、充分了解风险可能造成的潜在影响、确定风险评估结果的责任归属。 风险评估必须考虑不良事件的可能性和严重性。并非所有问题都需要使用正式的风险管理流程，复杂性较小和较低潜在风险的区域(根据实

42、践经验的评估)也可以使用非正式的风险管理流程。 实施风险评估的管理流程的文件记录水平应与风险水平相适应。 质量风险管理的目的是将风险降至可接受水平，该水平应该与所涉及的产品性 质相当。由于风险只能被降低而无法被彻底消除，应制定残存风险的可接受水平的标准(如可行可预先定义),该标准经本企业管理层认可后应持续运用。 质量风险管理活动结果应该以风险评估报告或书面形式进行记录，以书面形式证明已正确评估了风险，所有残存风险已经降至可接受水平。 质量风险管理(评估)可以通过建立台账或其他管理系统，以便定期对质量风险管理(评估)进行回顾，对质量风险管理(评估)活动进行更新。2.2 口 服 固 体 制 剂 的

43、 质 量 风 险 特 点 及 预 防对口服固体制剂进行质量风险管理，就应该了解口服固体制剂的共性和特点。口服固体制剂(包括片剂、胶囊剂、吸入剂、颗粒剂等)产品的品种、规格多，用11GI 口服固体制剂与非无菌吸入制剂到的原料、辅料、包装材料及容器种类多；相同剂型的产品通常都在同一个生产车 间内采用共用的生产设施、设备及容器进行生产操作；有些口服固体制剂产品的生 产规模较大，物料的接收、称量、分配、输送及操作比较繁忙，人流、物流的交叉 频繁及粉尘较大等。基于这些情况和特点，对口服固体制剂的质量风险管理及预防措施主要针对、但不限于以下9个方面：为了防止口服固体制剂产品生产用物料混淆及差错的风险发生，企业应该对其 进行质量风险管理，识别出危害源和风险发生的环节，并采取相应的措施以降低风 险发生的可能性，提高风险的可识别性。在这种情况下，除了严格按照GMP 的要求 在生产过程中对物料进行管理，包括物料的批号、状态、称量、分配、投料及物料 平衡等过程外，可以考虑采用计算机物料管理系统对物料从接收到投料的整个过程 进行控制，尽可能避免在传