充血性心力衰竭利尿剂抵抗的机制及处理对策.docx

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1、精品文档 充血性心力衰竭利尿剂抵 抗的机制及处理对策利尿剂是充血性心力衰竭（心衰）患者最常 用的药物，虽然还没有证据表明能改善心衰预 后，但它能够改善充血症状。然而，利尿剂反抗 现象在慢性严重心衰和长期应用利尿剂的患者 中较常见。充血性心衰患者利尿剂反抗是指在使 用足量利尿剂的情况下，心衰患者体内水钠潴留 的状态未得到改善而达到了钠、水摄入和排泄的 平衡。一、心衰患者利尿剂反抗的发生机制1 .利尿剂的药效学和药代动力学发生改变： 襟利尿剂由肾近端小管通过有机离子转运体主 动分泌到小管液中，阻断肾小管髓褛升支粗段上 皮细胞Na+-K+-C1-转运体，从而减少Na+和水的重 吸收。襟利尿剂在小管液

2、中发挥利尿作用存在一 个阈值，任何使小管液中利尿剂浓度降低的因素 都会影响其利尿作用：（1）胃肠道淤血：利尿 剂效应取决于药物的浓度和进入肾脏速度。轻度 心衰，低剂量反应很好，因会很快被肠道吸收， 迅速到达肾小管。但严重心衰者肠道淤血和水肿 仅供参考学习第1页影响利尿剂的吸收和分布，到达肾小管药物减 少，且达峰时间也相应延长，使利尿作用减弱。 (2)肾功能不全：部份心衰患者伴有不同程度 的肾功能损伤，使肾小管分泌利尿剂能力减低， 且内源性有机阴离子积聚，与利尿剂竞争有机阴 离子转运体，二者均能使小管液中利尿剂浓度减 低。因此，对中到重度肾功能不全患者利尿效果 减弱，需更高的起始剂量。(3)肾血

3、流减少： 心衰时，体循环血容量不足，激活交感神经系统 和肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS),使肾 动脉收缩，肾血流减少，减少利尿剂的分泌。部 分患者同时服用非笛体类抗炎药(NSAIDS),抑 制了环氧酶活性，使体内前列腺素合成减少，从 而减少肾血流影响利尿剂的分布。2 .钠盐摄入未严格控制：当肾小管内利尿剂 浓度降低后，其对Na+的重吸收能力代偿性增强， 此时，若钠盐摄人量较高，则重吸收的Na+增多， 利尿剂作用减低。3 .远端肾小管上皮细胞增生：Stanton和 Kaissling研究发现持续泵入吠塞米导致大鼠远 曲小管和集合管上皮细胞及其线粒体体积增大， 远端小管主细胞增生，转运Na

4、+能力增强。因此， 仅供参考学习第2页精品文档 律利尿剂使用时间较长后可能使远端小管上皮 细胞发生代偿性增生，重吸收Na+能力增强。4 .神经体液因素的影响：心衰时交感神经系 统活性增强，直接促进肾小管对钠水的重吸收； RAAS激活，使肾血流减少，利尿剂在肾近端小管 分泌减少，降低其尿浓度和达峰时间；RAAS激活 所致醛固酮水平升高直接促进钠水潴留。5 .低钠血症：心衰患者因利尿剂使用过度使 钠排泄过多或者RASS激活导致渴觉增强饮水过 多而发生低钠血症，肾小球滤过的Na+减少， 髓律的Na+浓度减低，从而使利尿作用减弱。二、心衰患者发生利尿剂反抗后的处理对策当慢性心衰患者发生利尿剂反抗时，应

5、首先 排除患者是否同时服用影响利尿剂作用的药物 如非笛体类抗炎药等，有无过量摄入钠盐、低钠 血症(V130 mrnol/L)、肾功能不全或者严重胃 肠淤血等。并可采用下列措施：L由于襟利尿剂半衰期相对短，为减少利尿 后钠潴留，应严格限钠，轻度水肿患者限制在2 3 g/d,中重度水肿V2g/d。6 .对于中到重度肾功能不全、严重心衰肠道 淤血或者服用了非留体类药物者，可采用静脉注 射或者持续静脉输注，如用吹塞米40 mg静脉滴注, 继以持续静脉滴注10-40 mg/ho通过连续向肾单 位输注裨利尿剂，避免其血药浓度降低时发生再 吸收反弹，也降低耳毒性风险。7 .不同作用部位、不同作用时间的利尿剂

6、联 合应用：不同利尿剂作用部位和半衰期不同：(1) 主要作用于肾髓襟升支髓质部的利尿剂吠塞米、 托拉塞米、布美他尼等阻断Na+-K+-C1-转运体， 为高效利尿剂，半衰期较短，吠塞米约1 h,布 美他尼约L5 h,托拉塞米3-6 ho (2)主要作 用于肾髓襟升支皮质部的睡嗪类利尿剂主要阻 断电中性Na+-Cl转运体，为中效利尿剂，有氢氯 睡嗪、氯睡酮等，半衰期相对较长，氢氯睡嗪 5.614.8h,氯睡酮3550 h。(3)主要作用 于远曲小管的利尿剂如螺内酯、氨苯蝶咤、阿米 洛利可阻断钠通道，为低效利尿剂。螺内酯每日 服药2次时平均半衰期19 h (1324 h)；氨 苯蝶咤L52 h；阿米

7、洛利6-9ho目前指南推 荐当发生利尿剂反抗时，可增加剂量、增加次数 或者2种以上的利尿剂联合应用。禊利尿剂联合 睡嗪类利尿剂如氢氯睡嗪、美托拉宗等；当体 内醛固酮水平明显增高时，吠塞米可与醛固酮 受体拮抗剂联用。该联合治疗仅合用于在静脉使用足量 律利尿剂无明显疗效的患者。足量的静脉用禊利 尿剂指静脉注射或者持续静脉滴人总量为160- 320 mg/do Jentzer等分析有关联合使用厚利尿 剂和 睡嗪类利尿剂的文献后发现，联合使用利 尿剂能明显改善利尿剂反抗，减轻水肿，改善 症状，减少襟利尿剂使用量，并能缩短住院天数, 减少再 入院率。欧洲心脏病学会(ESC) 2022 年心衰诊断治疗指南

8、推荐在急性心衰患者襟利 尿剂反抗时联用氢氯睡嗪50-100 mg,或者美 托拉宗2. 5-10 mg (肌酎清除率30 ml/min时 作用更明显)，或者联用螺内酯2550 mg (在 无肾功能伤害且血钾正常或者降低时使用)； 2022年美国心脏病学会基金会和美国心脏协会 (ACCF/AHA)成人心衰诊 断治疗指南推荐联用时 的睡嗪类剂量为：美托拉 宗2. 5-10 mg/d或者 2.55 mg 12次/d 口服，或者口服氢氯睡嗪 25100mg, 1-2次/d,或者静脉 用氯曝嗪500- 1000 mg, 1-2 次/d。8 .联用增加肾血流量的药物：对动脉血流量 减少的患者，可短期应用小剂

9、量多巴胺(3u g kg-i min-i),小剂量多巴胺主要刺激多巴精品文档 胺受体，扩张肾动脉，增加肾血流量和肾小球滤 过率，增加尿量。9 .血液滤过或者血液透析治疗：当上述治疗 没 有疗效时，考虑血液超滤或者血液透析治疗。 Freda等分析了近年来有关比较利尿剂和血液超 滤对 急性失代偿性心衰疗效的研究，发现该疗 法在利 尿剂反抗的病人仍有效，且能降低再人院 率，相比利尿剂治疗，单位体积液体能带走更 多的Na+,并且可以控制液体的排出量，可能对 交感神经系 统和RAAS的激活作用较小，机体对 利尿剂的反 应也增强。当合并肾功能明显伤害 时需要进行血液透析治疗。对于所有的利尿剂 治疗均无效的顽固性心衰患者，宜行超滤或者 肾脏替代治疗。虽然上述治疗方法对利尿剂反抗有一定疗 效，但是有临床研究发现大剂量使用利尿剂、联 合应用利尿剂及血液超滤等治疗方法虽能改善 充血症状，但能导致电解质紊乱、低血压、低血 容量、肾功能伤害（短期内肌酎增高）、运动耐 力下降，少见皮疹，听力下降等不良作用，且对 心衰患者的预后没有确定的影响，各研究结果也 存在差异。因此，在利尿剂反抗的处理过程中应 密切观察患者临床症状如尿量、体重变化、呼吸 仅供参考学习第6页艰难症状的改善，监测血压、电解质、肾功能变 化，并据此调整利尿剂剂量和使用方法。