临床药代动力学2017 PPT课件.ppt

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1、第13章疾病状态下的临床药物代谢动力学 生理条件的改变生理条件的改变病理改变病理改变直接影响药物的直接影响药物的体内过程体内过程对药物代谢动力学的影响较大的疾病对药物代谢动力学的影响较大的疾病1 1，肝功能障碍，肝功能障碍2 2，肾功能障碍，肾功能障碍3 3，充血性心力衰竭，充血性心力衰竭概述概述4 4，内分泌疾病，内分泌疾病第一节第一节 肝功能异常时临床药物代谢肝功能异常时临床药物代谢 动力学的改变动力学的改变肝脏疾病时影响药物代谢动力学的因素肝脏疾病时影响药物代谢动力学的因素 1.CYP1.CYP含量和活性下降含量和活性下降 2.2.肝清除率下降肝清除率下降 3.3.药物与血浆蛋白结合率降

2、低药物与血浆蛋白结合率降低 4.4.肝血流量减少肝血流量减少 5.5.首关效应低下和生物利用度增加首关效应低下和生物利用度增加 一、一、CYPCYP含量和活性下降含量和活性下降 急性肝病时急性肝病时CYPCYP活性几乎不发生变化或轻度改变活性几乎不发生变化或轻度改变 慢性肝病、肝硬化时慢性肝病、肝硬化时CYPCYP活性明显下降活性明显下降 在脂肪肝、酒精性肝炎和肝硬化时仅为在脂肪肝、酒精性肝炎和肝硬化时仅为正常肝的正常肝的6363、3636和和4747 (一）一）CYPCYP含量减少含量减少 （二（二)CYP)CYP的活性下降的活性下降 肝硬化时肝硬化时CYPCYP的总量以及的总量以及CYP2

3、D6CYP2D6、CYP2E1CYP2E1、CYP3A4CYP3A4的活性均明显降低的活性均明显降低 二、二、肝清除率下降肝清除率下降肝疾患时肝清除率明显降低肝疾患时肝清除率明显降低 肝血流量大幅度下降肝血流量大幅度下降 肝硬化时由于肝细胞广泛被破坏，导致肝硬化时由于肝细胞广泛被破坏，导致CYPCYP的量和功能明显降低，肝内在清除率下降的量和功能明显降低，肝内在清除率下降 正常人（正常人（正常人（正常人（h h h h）肝硬化（肝硬化（肝硬化（肝硬化（h h h h）氯霉素氯霉素氯霉素氯霉素地西泮地西泮地西泮地西泮茶碱茶碱茶碱茶碱4.64.64.64.646.646.646.646.66.06

4、.06.06.010.4510.4510.4510.45105.6105.6105.6105.628.828.828.828.8肝硬化时半衰期延长的药物肝硬化时半衰期延长的药物肝硬化时半衰期延长的药物肝硬化时半衰期延长的药物加大了药物中毒的危险性加大了药物中毒的危险性 三、三、药物与血浆蛋白结合率降低药物与血浆蛋白结合率降低 原因：原因：1 1、肝脏功能障碍，肝脏的蛋白合成功能下降、肝脏功能障碍，肝脏的蛋白合成功能下降 2 2、内源性抑制物蓄积、内源性抑制物蓄积 内源性抑制物内源性抑制物:血浆中游离脂肪酸、血浆中游离脂肪酸、胆红素、尿素胆红素、尿素 内源性抑制物能与药物竞争血浆蛋白的内源性抑制

5、物能与药物竞争血浆蛋白的结合部位结合部位 危害：危害：血浆中游离型增多血浆中游离型增多 ，容易导致药物过量，容易导致药物过量和中毒和中毒 四、四、肝血流量减少肝血流量减少 肝硬化时肝血流量减少的原因肝硬化时肝血流量减少的原因 正常人肝血流量为心输出量的正常人肝血流量为心输出量的1/41/4，约约1.5 L/min 1.5 L/min 肝血流的肝血流的75%75%由门静脉供给，由门静脉供给，2525来自肝来自肝动脉动脉 肝硬化时由于肝外侧枝循环的形成，门静肝硬化时由于肝外侧枝循环的形成，门静脉血流的脉血流的50507575不经肝而进入大循环，不经肝而进入大循环，导致肝血流量明显减少。导致肝血流量

6、明显减少。利用生理学药物代谢动力学模型，药物的肝清除率用下式表示：利用生理学药物代谢动力学模型，药物的肝清除率用下式表示：利用生理学药物代谢动力学模型，药物的肝清除率用下式表示：利用生理学药物代谢动力学模型，药物的肝清除率用下式表示：CLCLCLCLH H H HQ Q Q Qf f f fu u u uCLCLCLCLintintintint/(/(/(/(Q Q Q Q+f f f fu u u uCLCLCLCLintintintint)（式（式（式（式1 1 1 1）Q Q Q Q为肝血流量、为肝血流量、为肝血流量、为肝血流量、f fu u是血浆游离药物浓度与总药物浓度的比例分数、是血

7、浆游离药物浓度与总药物浓度的比例分数、是血浆游离药物浓度与总药物浓度的比例分数、是血浆游离药物浓度与总药物浓度的比例分数、CLCLintint为内在清除率（为内在清除率（为内在清除率（为内在清除率（intrinsic clearanceintrinsic clearance）CLCLintint反映了肝脏药物代谢、排泄的能力。反映了肝脏药物代谢、排泄的能力。反映了肝脏药物代谢、排泄的能力。反映了肝脏药物代谢、排泄的能力。定义为药物在消除脏器中的消除速度与从该脏器流出血液中定义为药物在消除脏器中的消除速度与从该脏器流出血液中定义为药物在消除脏器中的消除速度与从该脏器流出血液中定义为药物在消除脏器

8、中的消除速度与从该脏器流出血液中游离药物浓度的比值游离药物浓度的比值游离药物浓度的比值游离药物浓度的比值 当当当当f fu u CLCLintintQ Q时，根据时，根据时，根据时，根据式式式式1 1 1 1，CLCLCLCLH H H HQ Q Q Q 即药物的肝清除率与肝血流量相等。即药物的肝清除率与肝血流量相等。即药物的肝清除率与肝血流量相等。即药物的肝清除率与肝血流量相等。符合这种条件的药物被称为肝血流限速药物符合这种条件的药物被称为肝血流限速药物符合这种条件的药物被称为肝血流限速药物符合这种条件的药物被称为肝血流限速药物（flowflowflowflowlimited druglim

9、ited druglimited druglimited drug）当当当当f fu u CLCLintintQ Q时，根据时，根据时，根据时，根据式式式式1 1 1 1，CLCLCLCLH H H Hf fu u CLCLintint 符合这种条件的药物被称为肝代谢活性限速药物（符合这种条件的药物被称为肝代谢活性限速药物（符合这种条件的药物被称为肝代谢活性限速药物（符合这种条件的药物被称为肝代谢活性限速药物（capacitycapacitycapacitycapacitylimited druglimited druglimited druglimited drug）肝代谢活性限速药物肝代谢

10、活性限速药物，由于，由于，由于，由于CLCLCLCLH H H Hf f f fu u u uCLCLCLCLintintintint，与肝血流量无关与肝血流量无关与肝血流量无关与肝血流量无关 即使在肝硬化时肝血流量减少，肝清即使在肝硬化时肝血流量减少，肝清除率的变化也不明显除率的变化也不明显 例：肝硬化时肝代谢活性限速药物华法例：肝硬化时肝代谢活性限速药物华法令的肝清除率下降不明显令的肝清除率下降不明显 对于肝血流限速药物对于肝血流限速药物，由于，由于，由于，由于CLCLCLCLH H H HQ Q Q Q 肝血流量明显减少时肝清除率也随之显著下降肝血流量明显减少时肝清除率也随之显著下降肝血

11、流量明显减少时肝清除率也随之显著下降肝血流量明显减少时肝清除率也随之显著下降 肝血流限速药物利多卡因肝血流限速药物利多卡因肝血流限速药物利多卡因肝血流限速药物利多卡因 五、五、首关效应低下和生物利用度增加首关效应低下和生物利用度增加 导致药物的首关效应低下的原因导致药物的首关效应低下的原因1 1，肝硬化时门静脉回流受阻，肝血流量减少，肝硬化时门静脉回流受阻，肝血流量减少 2 2，肝内在清除率降低，肝内在清除率降低 3 3，肝摄取比下降，肝摄取比下降 导致生物利用度增加的原因导致生物利用度增加的原因首关效应低下首关效应低下肝高摄取药物如拉贝洛尔、利多卡因、普萘洛尔、肝高摄取药物如拉贝洛尔、利多卡

12、因、普萘洛尔、喷他佐辛等首关效应明显，喷他佐辛等首关效应明显，AUCAUC和生物利用度增和生物利用度增加显著加显著 甲苯磺丁脲、茶碱等几乎无首关效应的药物，其甲苯磺丁脲、茶碱等几乎无首关效应的药物，其AUCAUC和生物利用度变化不明显和生物利用度变化不明显 常见的有明显首关效应的药物常见的有明显首关效应的药物维拉帕米维拉帕米维拉帕米维拉帕米尼非地平尼非地平尼非地平尼非地平氯丙嗪氯丙嗪氯丙嗪氯丙嗪地尔硫卓地尔硫卓地尔硫卓地尔硫卓右丙氧芬右丙氧芬右丙氧芬右丙氧芬喷他佐辛喷他佐辛喷他佐辛喷他佐辛拉贝洛尔拉贝洛尔拉贝洛尔拉贝洛尔哌甲酯哌甲酯哌甲酯哌甲酯异异异异丙丙丙丙肾肾肾肾上上上上腺素腺素腺素腺素阿

13、司匹林阿司匹林阿司匹林阿司匹林吗啡吗啡吗啡吗啡哌唑嗪哌唑嗪哌唑嗪哌唑嗪利多卡因利多卡因利多卡因利多卡因硫酸甘油硫酸甘油硫酸甘油硫酸甘油乙乙乙乙酰酰酰酰氨氨氨氨基基基基酚酚酚酚哌替啶哌替啶哌替啶哌替啶米帕明米帕明米帕明米帕明色甘酸钠色甘酸钠色甘酸钠色甘酸钠普萘洛尔普萘洛尔普萘洛尔普萘洛尔氯美噻唑氯美噻唑氯美噻唑氯美噻唑阿普洛尔阿普洛尔阿普洛尔阿普洛尔氢氢氢氢化化化化可可可可的的的的松松松松多塞平多塞平多塞平多塞平左旋多巴左旋多巴左旋多巴左旋多巴咪达唑仑咪达唑仑咪达唑仑咪达唑仑美托洛尔美托洛尔美托洛尔美托洛尔螺内酯螺内酯螺内酯螺内酯去甲替林去甲替林去甲替林去甲替林丙米嗪丙米嗪丙米嗪丙米嗪甲睾酮甲睾

14、酮甲睾酮甲睾酮基于药代动力学的改变，肝疾患用药时的注意事项基于药代动力学的改变，肝疾患用药时的注意事项基于药代动力学的改变，肝疾患用药时的注意事项基于药代动力学的改变，肝疾患用药时的注意事项 1.1.药物的肝清除率下降、药物的肝清除率下降、2.2.蛋白结合降低蛋白结合降低 3.Cmax3.Cmax和和AUCAUC增大增大 4.4.药物的血浆半衰期延长药物的血浆半衰期延长 药物在体内蓄积药物在体内蓄积 为了安全有效用药，肝病时应对其剂量进行为了安全有效用药，肝病时应对其剂量进行调整调整 第二节第二节第二节第二节 肾脏功能异常时人体临床药物代谢动力学肾脏功能异常时人体临床药物代谢动力学肾脏功能异常

15、时人体临床药物代谢动力学肾脏功能异常时人体临床药物代谢动力学 肾脏功能异常影响肾小球滤过率及肾血流量、肾小管分肾脏功能异常影响肾小球滤过率及肾血流量、肾小管分肾脏功能异常影响肾小球滤过率及肾血流量、肾小管分肾脏功能异常影响肾小球滤过率及肾血流量、肾小管分泌以及肾小管重吸收，从而改变药代动力学过程泌以及肾小管重吸收，从而改变药代动力学过程泌以及肾小管重吸收，从而改变药代动力学过程泌以及肾小管重吸收，从而改变药代动力学过程 （一）药物的吸收减少以及生物利用度改变（一）药物的吸收减少以及生物利用度改变（一）药物的吸收减少以及生物利用度改变（一）药物的吸收减少以及生物利用度改变 肾功能肾功能肾功能肾功

16、能障碍障碍障碍障碍 尿尿尿尿毒毒毒毒症症症症 胃胃胃胃炎炎炎炎 消化道管消化道管消化道管消化道管壁水肿壁水肿壁水肿壁水肿 药物的吸药物的吸药物的吸药物的吸收减少收减少收减少收减少 肾功能肾功能肾功能肾功能障碍障碍障碍障碍 肾脏对废物肾脏对废物肾脏对废物肾脏对废物的排泄功能的排泄功能的排泄功能的排泄功能下降下降下降下降 血氨和胃血氨和胃血氨和胃血氨和胃内氨浓度内氨浓度内氨浓度内氨浓度升高升高升高升高 胃内容胃内容胃内容胃内容pHpHpHpH升高升高升高升高 药物的解离度发生变化药物的解离度发生变化药物的解离度发生变化药物的解离度发生变化 影响口服药物从胃肠道的吸收影响口服药物从胃肠道的吸收影响口

17、服药物从胃肠道的吸收影响口服药物从胃肠道的吸收 生物利用度降低生物利用度降低生物利用度降低生物利用度降低 双氢可待因的双氢可待因的双氢可待因的双氢可待因的AUCAUCAUCAUC比正常人的比正常人的比正常人的比正常人的AUCAUCAUCAUC高高高高70707070 （二）药物的血浆蛋白结合率以及分布容积的改变（二）药物的血浆蛋白结合率以及分布容积的改变药物的血浆蛋白结合率降低药物的血浆蛋白结合率降低 原因原因 1 1 1 1，蛋白合成功能下降，产生低白蛋白血症，使蛋白，蛋白合成功能下降，产生低白蛋白血症，使蛋白，蛋白合成功能下降，产生低白蛋白血症，使蛋白，蛋白合成功能下降，产生低白蛋白血症，

18、使蛋白数量减少，药物的蛋白结合位点数下降数量减少，药物的蛋白结合位点数下降数量减少，药物的蛋白结合位点数下降数量减少，药物的蛋白结合位点数下降 2 2 2 2，诱发尿毒症的内源性物质，诱发尿毒症的内源性物质，诱发尿毒症的内源性物质，诱发尿毒症的内源性物质(如脂肪酸、芳香氨基酸、如脂肪酸、芳香氨基酸、如脂肪酸、芳香氨基酸、如脂肪酸、芳香氨基酸、肽类等肽类等肽类等肽类等)以及某些药物代谢产物蓄积，从而竞争药物以及某些药物代谢产物蓄积，从而竞争药物以及某些药物代谢产物蓄积，从而竞争药物以及某些药物代谢产物蓄积，从而竞争药物与白蛋白的结合部位与白蛋白的结合部位与白蛋白的结合部位与白蛋白的结合部位 3

19、3 3 3，尿毒症时药物的白蛋白结合部位发生结构或构型，尿毒症时药物的白蛋白结合部位发生结构或构型，尿毒症时药物的白蛋白结合部位发生结构或构型，尿毒症时药物的白蛋白结合部位发生结构或构型改变，使药物的亲和力降低改变，使药物的亲和力降低改变，使药物的亲和力降低改变，使药物的亲和力降低 蛋白结蛋白结蛋白结蛋白结合降低合降低合降低合降低 游离型药物游离型药物游离型药物游离型药物升高升高升高升高 分布容积分布容积分布容积分布容积增大增大增大增大 如苯妥英钠、多西霉素、头孢菌素类如苯妥英钠、多西霉素、头孢菌素类如苯妥英钠、多西霉素、头孢菌素类如苯妥英钠、多西霉素、头孢菌素类 肾机能低下时酸性药物的蛋白结

20、合率（）肾机能低下时酸性药物的蛋白结合率（）肾机能低下时酸性药物的蛋白结合率（）肾机能低下时酸性药物的蛋白结合率（）药物药物药物药物肾机能正常肾机能正常肾机能正常肾机能正常肾机能低下肾机能低下肾机能低下肾机能低下苄星青霉素苄星青霉素苄星青霉素苄星青霉素6666666644444444头孢唑啉头孢唑啉头孢唑啉头孢唑啉8585858569696969氯贝特氯贝特氯贝特氯贝特9797979791919191氯唑西林氯唑西林氯唑西林氯唑西林9595959580808080双氯西林双氯西林双氯西林双氯西林9797979791919191氟氯青霉素氟氯青霉素氟氯青霉素氟氯青霉素94949494929292

21、92呋塞米呋塞米呋塞米呋塞米9696969694949494吲哚美辛吲哚美辛吲哚美辛吲哚美辛9090909090909090美托拉宗美托拉宗美托拉宗美托拉宗9595959590909090萘普生萘普生萘普生萘普生99.899.899.899.899.299.299.299.2戊巴比妥戊巴比妥戊巴比妥戊巴比妥6666666659595959苯妥英苯妥英苯妥英苯妥英8888888874747474吡咯他尼吡咯他尼吡咯他尼吡咯他尼9494949488888888水杨酸水杨酸水杨酸水杨酸8787878774747474磺胺甲恶唑磺胺甲恶唑磺胺甲恶唑磺胺甲恶唑6666666642424242华法令华法令

22、华法令华法令9999999998989898（三）（三）（三）（三）药物的代谢发生改变药物的代谢发生改变药物的代谢发生改变药物的代谢发生改变 主要经肝脏代谢而消除的药物，在肾功能不全时其主要经肝脏代谢而消除的药物，在肾功能不全时其主要经肝脏代谢而消除的药物，在肾功能不全时其主要经肝脏代谢而消除的药物，在肾功能不全时其消除速度发生变化。消除速度发生变化。消除速度发生变化。消除速度发生变化。氧化反应氧化反应氧化反应氧化反应安替比林安替比林安替比林安替比林 苯妥英苯妥英苯妥英苯妥英 还原反应还原反应还原反应还原反应乙酰化反应乙酰化反应乙酰化反应乙酰化反应异烟肼异烟肼异烟肼异烟肼 普鲁卡因胺普鲁卡因胺

23、普鲁卡因胺普鲁卡因胺 水解反应水解反应水解反应水解反应 胰岛素胰岛素胰岛素胰岛素 肾功不全时消除速度发生改变的肝代谢型药物肾功不全时消除速度发生改变的肝代谢型药物肾功不全时消除速度发生改变的肝代谢型药物肾功不全时消除速度发生改变的肝代谢型药物 主要代谢反应类型主要代谢反应类型主要代谢反应类型主要代谢反应类型药物药物药物药物消除速度消除速度消除速度消除速度氢化可的松氢化可的松氢化可的松氢化可的松肼屈嗪肼屈嗪肼屈嗪肼屈嗪普鲁卡因普鲁卡因普鲁卡因普鲁卡因（四）药物的排泄发生改变（四）药物的排泄发生改变 经肾脏排泄比例高的药物，在肾功能不全时对经肾脏排泄比例高的药物，在肾功能不全时对药物排泄的影响较大

24、药物排泄的影响较大 经肾脏排泄比例低的药物，其排泄的程度受影经肾脏排泄比例低的药物，其排泄的程度受影响较小响较小 主要经肾脏排泄的药物在肾功能不全时主要经肾脏排泄的药物在肾功能不全时PKPK的变化的变化 1 1，消除变慢、消除半衰期延长，消除变慢、消除半衰期延长 肾功能不全时原形药或其活性代谢物蓄肾功能不全时原形药或其活性代谢物蓄积在体内积在体内 2 2，CmaxCmax和和AUCAUC增大、药理作用增强增大、药理作用增强 3 3，易产生毒性反应，易产生毒性反应 肾功不全时消除半衰期发生变化的药物肾功不全时消除半衰期发生变化的药物 消除半衰期消除半衰期消除半衰期消除半衰期（hrhrhrhr）阿

25、莫西林阿莫西林阿莫西林阿莫西林1.0 1.0 1.0 1.0 12.5 12.5 12.5 12.5 头孢呋辛头孢呋辛头孢呋辛头孢呋辛1.6 1.6 1.6 1.6 14.0 14.0 14.0 14.0 庆大霉素庆大霉素庆大霉素庆大霉素2.7 2.7 2.7 2.7 42.0 42.0 42.0 42.0 红霉素红霉素红霉素红霉素1.8 1.8 1.8 1.8 3.2 3.2 3.2 3.2 四环素四环素四环素四环素6.0 6.0 6.0 6.0 65.0 65.0 65.0 65.0 环丙沙星环丙沙星环丙沙星环丙沙星4.6 4.6 4.6 4.6 8.0 8.0 8.0 8.0 氧氟沙星氧

26、氟沙星氧氟沙星氧氟沙星5.5 5.5 5.5 5.5 32.5 32.5 32.5 32.5 氟康唑氟康唑氟康唑氟康唑25.0 25.0 25.0 25.0 125.0 125.0 125.0 125.0 地高辛地高辛地高辛地高辛30.0 30.0 30.0 30.0 85.0 85.0 85.0 85.0 依那普利依那普利依那普利依那普利24.0 24.0 24.0 24.0 40.0 40.0 40.0 40.0 药物药物药物药物 肾功正常者肾功正常者肾功正常者肾功正常者肾功不全者肾功不全者肾功不全者肾功不全者阿替洛尔阿替洛尔阿替洛尔阿替洛尔6.0 6.0 6.0 6.0 15.0 15.

27、0 15.0 15.0（六六）血血液液透透析析对对药药代代动动力学的影响力学的影响血液透析时，除了对机血液透析时，除了对机体有害的物质被排除外，体有害的物质被排除外，使用中的药物也有被排使用中的药物也有被排除的可能除的可能 影响药物在血液透析中被排除的因素影响药物在血液透析中被排除的因素1 1分子量的大小分子量的大小 分子量分子量分子量分子量500500500500的药物容易在透析中被排除的药物容易在透析中被排除的药物容易在透析中被排除的药物容易在透析中被排除 如万古霉素（分子量如万古霉素（分子量如万古霉素（分子量如万古霉素（分子量3300330033003300）、肝素（分子量）、肝素（分子

28、量）、肝素（分子量）、肝素（分子量600060006000600020000200002000020000）几乎不被透析所清除）几乎不被透析所清除）几乎不被透析所清除）几乎不被透析所清除 2 2蛋白结合率蛋白结合率 药物被透析排除的程度随蛋白结合率的增加而减弱药物被透析排除的程度随蛋白结合率的增加而减弱药物被透析排除的程度随蛋白结合率的增加而减弱药物被透析排除的程度随蛋白结合率的增加而减弱 普奈洛尔的分子量普奈洛尔的分子量普奈洛尔的分子量普奈洛尔的分子量259259259259，但蛋白结合率高达，但蛋白结合率高达，但蛋白结合率高达，但蛋白结合率高达9090909094949494，因此不容易被

29、透析所排除因此不容易被透析所排除因此不容易被透析所排除因此不容易被透析所排除 肾功能不全时血浆蛋白量低下，游离型药物的比例增加，肾功能不全时血浆蛋白量低下，游离型药物的比例增加，肾功能不全时血浆蛋白量低下，游离型药物的比例增加，肾功能不全时血浆蛋白量低下，游离型药物的比例增加，因此通过透析膜的比例也增加因此通过透析膜的比例也增加因此通过透析膜的比例也增加因此通过透析膜的比例也增加 3 3水溶性水溶性 水溶性大的药物容易被排除水溶性大的药物容易被排除 4 4分布容积分布容积 分布容积大的药物一般容易分布在组织中，血分布容积大的药物一般容易分布在组织中，血液中浓度一般较低，不容易在透析时被排除液中

30、浓度一般较低，不容易在透析时被排除 基于药代动力学的改变，肾功能不全时给药方案的调整基于药代动力学的改变，肾功能不全时给药方案的调整基于药代动力学的改变，肾功能不全时给药方案的调整基于药代动力学的改变，肾功能不全时给药方案的调整1.1.肾功能轻度障碍时，药物维持量减为正常量的肾功能轻度障碍时，药物维持量减为正常量的肾功能轻度障碍时，药物维持量减为正常量的肾功能轻度障碍时，药物维持量减为正常量的2/32/31/21/2，或给，或给，或给，或给药间隔时间延长至正常的药间隔时间延长至正常的药间隔时间延长至正常的药间隔时间延长至正常的1.51.52 2倍；倍；倍；倍；2.2.中度障碍时，药物维持量减为

31、正常量的中度障碍时，药物维持量减为正常量的中度障碍时，药物维持量减为正常量的中度障碍时，药物维持量减为正常量的1/21/21/51/5，或给药间隔，或给药间隔，或给药间隔，或给药间隔延长至正常的延长至正常的延长至正常的延长至正常的2 25 5倍；倍；倍；倍；3.3.重度肾功能障碍时，药物维持量减为正常量的重度肾功能障碍时，药物维持量减为正常量的重度肾功能障碍时，药物维持量减为正常量的重度肾功能障碍时，药物维持量减为正常量的1/51/51/101/10，或，或，或，或给药间隔延长至正常的给药间隔延长至正常的给药间隔延长至正常的给药间隔延长至正常的5 51010倍倍倍倍 常用的调整剂量方法常用的调

32、整剂量方法常用的调整剂量方法常用的调整剂量方法 1,1,1,1,减少给药剂量而给药间隔时间不变减少给药剂量而给药间隔时间不变减少给药剂量而给药间隔时间不变减少给药剂量而给药间隔时间不变 2,2,2,2,延长给药间隔时间而剂量不变延长给药间隔时间而剂量不变延长给药间隔时间而剂量不变延长给药间隔时间而剂量不变 3,3,3,3,既减少给药剂量又延长给药间隔既减少给药剂量又延长给药间隔既减少给药剂量又延长给药间隔既减少给药剂量又延长给药间隔 无论哪一种方法都需计算出剂量调整系数无论哪一种方法都需计算出剂量调整系数无论哪一种方法都需计算出剂量调整系数无论哪一种方法都需计算出剂量调整系数(dosage(d

33、osage(dosage(dosage adjustment coefficients)adjustment coefficients)adjustment coefficients)adjustment coefficients)，即肾脏排出给药剂量的，即肾脏排出给药剂量的，即肾脏排出给药剂量的，即肾脏排出给药剂量的百分数百分数百分数百分数(或分数或分数或分数或分数)剂量调整系数剂量调整系数剂量调整系数剂量调整系数=1-F(1-=1-F(1-=1-F(1-=1-F(1-CL CLcrcr/100)/100)/100)/100)CLcCLcCLcCLcr r r r表示病人的肌酐清除率表示病人

34、的肌酐清除率表示病人的肌酐清除率表示病人的肌酐清除率 F F F F代表肾功能正常时经肾脏排出给药剂量的百分数代表肾功能正常时经肾脏排出给药剂量的百分数代表肾功能正常时经肾脏排出给药剂量的百分数代表肾功能正常时经肾脏排出给药剂量的百分数(或分数或分数或分数或分数)1.1.1.1.可了解肾功能异常时药物经肾脏排出给药剂量的可了解肾功能异常时药物经肾脏排出给药剂量的可了解肾功能异常时药物经肾脏排出给药剂量的可了解肾功能异常时药物经肾脏排出给药剂量的百分数，百分数，百分数，百分数，2.2.2.2.将其与肾功能正常时相比，可间接了解肾功能损将其与肾功能正常时相比，可间接了解肾功能损将其与肾功能正常时相

35、比，可间接了解肾功能损将其与肾功能正常时相比，可间接了解肾功能损害的程度害的程度害的程度害的程度 剂量调整系数的计算公式剂量调整系数的计算公式剂量调整系数的计算公式剂量调整系数的计算公式计算剂量调整系数的意义计算剂量调整系数的意义计算剂量调整系数的意义计算剂量调整系数的意义尿中尿中尿中尿中排出排出排出排出原形原形原形原形药药药药%肌酐清除率（肌酐清除率（肌酐清除率（肌酐清除率（mLmLmLmL minminminmin-1-1-1-1）0 0 0 01010101020202020404040406060606080808080120120120120101010101.11.11.11.11

36、.11.11.11.11.11.11.11.11.11.11.11.11.11.11.11.11.01.01.01.01.01.01.01.0202020201.31.31.31.31.21.21.21.21.21.21.21.21.11.11.11.11.11.11.11.11.11.11.11.11.01.01.01.0303030301.41.41.41.41.31.31.31.31.31.31.31.31.21.21.21.21.21.21.21.21.11.11.11.11.01.01.01.0404040401.71.71.71.71.61.61.61.61.51.51.51.51

37、.41.41.41.41.31.31.31.31.11.11.11.11.01.01.01.0505050502.02.02.02.01.81.81.81.81.71.71.71.71.51.51.51.51.31.31.31.31.21.21.21.21.01.01.01.0606060602.52.52.52.52.22.22.22.22.02.02.02.01.71.71.71.71.41.41.41.41.31.31.31.31.01.01.01.0707070703.33.33.33.32.82.82.82.82.32.32.32.31.91.91.91.91.51.51.51.51

38、.31.31.31.31.01.01.01.0808080805.05.05.05.03.73.73.73.73.03.03.03.02.12.12.12.11.71.71.71.71.41.41.41.41.01.01.01.09090909010.010.010.010.05.75.75.75.74.04.04.04.02.52.52.52.51.81.81.81.81.41.41.41.41.01.01.01.010010010010012.012.012.012.06.06.06.06.03.03.03.03.02.02.02.02.01.51.51.51.51.01.01.01.0

39、剂量调整系数表剂量调整系数表剂量调整系数表剂量调整系数表 第三节第三节 充血性心力衰竭的药物代谢动力学充血性心力衰竭的药物代谢动力学 心肌收缩无力心肌收缩无力心输出量明显减少心输出量明显减少交感神经功能亢进交感神经功能亢进水、钠储留水、钠储留静脉压升高静脉压升高(一一)药物吸收减少药物吸收减少 充血性心力衰竭时药物代谢动力学改变的原因充血性心力衰竭时药物代谢动力学改变的原因PKPK改变改变充血性心充血性心力衰竭力衰竭肠黏膜水肿、肠黏膜水肿、淤血、淤血、胃排空速度减慢、胃排空速度减慢、肠管蠕动运动减弱、肠管蠕动运动减弱、胃肠道分泌液的减少胃肠道分泌液的减少吸收减少、吸收减少、生物利用度生物利用度

40、降低降低(二二)表观分布容积减少表观分布容积减少理论上理论上理论上理论上 浮肿而导浮肿而导浮肿而导浮肿而导致血管外致血管外致血管外致血管外组织液增组织液增组织液增组织液增加加加加 肝脏淤血导肝脏淤血导肝脏淤血导肝脏淤血导致肝功能下致肝功能下致肝功能下致肝功能下降而使白蛋降而使白蛋降而使白蛋降而使白蛋白合成减少白合成减少白合成减少白合成减少 血浆蛋白结合率下降，血浆蛋白结合率下降，血浆蛋白结合率下降，血浆蛋白结合率下降，游离型药物浓度增大游离型药物浓度增大游离型药物浓度增大游离型药物浓度增大 表观分布容积增大表观分布容积增大表观分布容积增大表观分布容积增大 临床上临床上有效循环血量的有效循环血量

41、的明显减少明显减少 表观分布容积表观分布容积表观分布容积表观分布容积减少减少给充血性心力衰竭病人投与利多卡因后，其表给充血性心力衰竭病人投与利多卡因后，其表给充血性心力衰竭病人投与利多卡因后，其表给充血性心力衰竭病人投与利多卡因后，其表观分布容积约减少观分布容积约减少观分布容积约减少观分布容积约减少50505050 (三三)药物的代谢能力下降药物的代谢能力下降 充血性心充血性心充血性心充血性心力衰竭力衰竭力衰竭力衰竭 肝脏淤血、肝脏淤血、肝脏淤血、肝脏淤血、低血氧症低血氧症低血氧症低血氧症营养不良营养不良营养不良营养不良 CYPCYPCYPCYP活活活活性下降性下降性下降性下降 肝内在肝内在肝

42、内在肝内在清除率清除率清除率清除率下降下降下降下降 氨替比林的血浆清除率下降氨替比林的血浆清除率下降氨替比林的血浆清除率下降氨替比林的血浆清除率下降19191919，半衰期延长半衰期延长半衰期延长半衰期延长40404040。AUCAUCAUCAUC增大增大增大增大32323232 (四四)脏器血流减少，药物消除变慢脏器血流减少，药物消除变慢 肝血流量减少肝血流量减少肝血流量减少肝血流量减少 肝药酶活性降低，肝药酶活性降低，肝药酶活性降低，肝药酶活性降低，消除速率下降消除速率下降消除速率下降消除速率下降总体清除率减少总体清除率减少总体清除率减少总体清除率减少 利多卡因利多卡因利多卡因利多卡因肝清

43、除率下降，肝清除率下降，肝清除率下降，肝清除率下降，血中浓度上升血中浓度上升血中浓度上升血中浓度上升 肾血流量减少肾血流量减少肾血流量减少肾血流量减少 GFRGFRGFRGFR下降下降下降下降 肾清除率减少肾清除率减少肾清除率减少肾清除率减少 (五五)首关效应减少、生物利用度增加首关效应减少、生物利用度增加 肝肝肝肝CYPCYPCYPCYP活性降低，肝内在清除率下降而导致肝脏的首关效活性降低，肝内在清除率下降而导致肝脏的首关效活性降低，肝内在清除率下降而导致肝脏的首关效活性降低，肝内在清除率下降而导致肝脏的首关效应减少，生物利用度增加应减少，生物利用度增加应减少，生物利用度增加应减少，生物利用

44、度增加 心力衰竭病人口服哌唑嗪后首关效应明显降低，生物心力衰竭病人口服哌唑嗪后首关效应明显降低，生物心力衰竭病人口服哌唑嗪后首关效应明显降低，生物心力衰竭病人口服哌唑嗪后首关效应明显降低，生物利用度增加、利用度增加、利用度增加、利用度增加、t t t t1/21/21/21/2延长、延长、延长、延长、AUCAUCAUCAUC明显增加明显增加明显增加明显增加 （六）药物的排泄减少（六）药物的排泄减少初期代偿初期代偿初期代偿初期代偿 肾血流量的低下对肾小球滤肾血流量的低下对肾小球滤肾血流量的低下对肾小球滤肾血流量的低下对肾小球滤过率影响不大过率影响不大过率影响不大过率影响不大 肾局部的肾素、血管紧

45、张素被激活，使肾小球输出肾局部的肾素、血管紧张素被激活，使肾小球输出肾局部的肾素、血管紧张素被激活，使肾小球输出肾局部的肾素、血管紧张素被激活，使肾小球输出小动脉的收缩程度大于输入小动脉，导致肾小球高小动脉的收缩程度大于输入小动脉，导致肾小球高小动脉的收缩程度大于输入小动脉，导致肾小球高小动脉的收缩程度大于输入小动脉，导致肾小球高压、肾小球滤过率明显减少而使药物的排泄降低压、肾小球滤过率明显减少而使药物的排泄降低压、肾小球滤过率明显减少而使药物的排泄降低压、肾小球滤过率明显减少而使药物的排泄降低 失代偿失代偿失代偿失代偿第四节第四节 内分泌疾病的药物代谢动力学内分泌疾病的药物代谢动力学 一、甲

46、状腺疾病的药物代谢动力学一、甲状腺疾病的药物代谢动力学一、甲状腺疾病的药物代谢动力学一、甲状腺疾病的药物代谢动力学 主要包括甲状腺功能亢进主要包括甲状腺功能亢进主要包括甲状腺功能亢进主要包括甲状腺功能亢进(甲亢）和甲状腺功能低下甲亢）和甲状腺功能低下甲亢）和甲状腺功能低下甲亢）和甲状腺功能低下 （甲低）（甲低）（甲低）（甲低）1 1 1 1吸收吸收吸收吸收 甲亢甲亢甲亢甲亢1 1 1 1）胃排空速度加快）胃排空速度加快）胃排空速度加快）胃排空速度加快普萘洛尔、对乙酰氨基酚等药物在小肠的吸收加快普萘洛尔、对乙酰氨基酚等药物在小肠的吸收加快普萘洛尔、对乙酰氨基酚等药物在小肠的吸收加快普萘洛尔、对乙

47、酰氨基酚等药物在小肠的吸收加快 2 2 2 2）肠蠕动加快）肠蠕动加快）肠蠕动加快）肠蠕动加快 药物吸收增加药物吸收增加药物吸收增加药物吸收增加 药物吸收减少药物吸收减少药物吸收减少药物吸收减少 甲低甲低甲低甲低 消化道运动减弱消化道运动减弱消化道运动减弱消化道运动减弱 某些药物的吸收速度下降某些药物的吸收速度下降某些药物的吸收速度下降某些药物的吸收速度下降 普萘洛尔、对乙酰氨基酚等药物的吸收在甲低时减少普萘洛尔、对乙酰氨基酚等药物的吸收在甲低时减少普萘洛尔、对乙酰氨基酚等药物的吸收在甲低时减少普萘洛尔、对乙酰氨基酚等药物的吸收在甲低时减少 2 2分布分布 表观分布表观分布表观分布表观分布容积

48、增加容积增加容积增加容积增加 血浆白蛋白血浆白蛋白血浆白蛋白血浆白蛋白a a a a1 1 1 1一一一一AGAGAGAG血浆蛋白血浆蛋白血浆蛋白血浆蛋白结合率结合率结合率结合率 游离型游离型游离型游离型药物药物药物药物 表观分布容积增加表观分布容积增加表观分布容积不变表观分布容积不变 苯妥英钠、茶碱及丙硫氧嘧啶苯妥英钠、茶碱及丙硫氧嘧啶 甲亢甲亢甲低甲低 表观分布容积可减少表观分布容积可减少 如地高辛如地高辛 表观分布容积的减少，可导致血药浓度增高表观分布容积的减少，可导致血药浓度增高 3 3 3 3生物转化生物转化生物转化生物转化 甲亢甲亢甲亢甲亢 肝药酶活肝药酶活肝药酶活肝药酶活性增加性

49、增加性增加性增加 药物代谢药物代谢药物代谢药物代谢速度加快速度加快速度加快速度加快 清除率加大，清除率加大，清除率加大，清除率加大，半衰期缩短半衰期缩短半衰期缩短半衰期缩短 普萘洛尔及美托洛尔的清除率可增加约普萘洛尔及美托洛尔的清除率可增加约普萘洛尔及美托洛尔的清除率可增加约普萘洛尔及美托洛尔的清除率可增加约50505050 甲低甲低甲低甲低 代谢速度减慢、清除率降低、半衰期延长代谢速度减慢、清除率降低、半衰期延长代谢速度减慢、清除率降低、半衰期延长代谢速度减慢、清除率降低、半衰期延长 原因与肝药酶活性下降、肝、肾血流量降低有关原因与肝药酶活性下降、肝、肾血流量降低有关原因与肝药酶活性下降、肝

50、、肾血流量降低有关原因与肝药酶活性下降、肝、肾血流量降低有关 如安替比林、普萘洛尔、丙硫氧嘧啶等药物的半衰期如安替比林、普萘洛尔、丙硫氧嘧啶等药物的半衰期如安替比林、普萘洛尔、丙硫氧嘧啶等药物的半衰期如安替比林、普萘洛尔、丙硫氧嘧啶等药物的半衰期可延长可延长可延长可延长 4 4排泄排泄 甲亢甲亢 肾小球滤过率增大肾小球滤过率增大及肾血流量增加及肾血流量增加 尿中排泄率增加尿中排泄率增加 肾小管分泌亢进肾小管分泌亢进 如地高辛如地高辛 甲低甲低 尿中排泄率降低。尿中排泄率降低。如地高辛及普萘洛尔如地高辛及普萘洛尔 甲亢和甲低时药物代谢动力学变化的临床意义甲亢和甲低时药物代谢动力学变化的临床意义