肿瘤的生物学行为 ppt课件.ppt
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1、肿瘤的生物学行为肿瘤的生物学行为 第一节第一节 肿瘤的生长生物学肿瘤的生长生物学 1.细胞周期与肿瘤细胞周期与肿瘤 细胞从一次分裂结束起到完成另一次分裂结束止称为一个细胞周期(cell cycle)。一、肿瘤细胞动力学一、肿瘤细胞动力学细胞周期的分期细胞周期的分期细胞周期间期(interphase)分裂期(M期,mitosis)G1期 (DNA合成前期)S期(DNA合成期)G2期(DNA合成后期)G1SG2M细胞形态没有显著的变化细胞形态没有显著的变化,但进行着活跃的生化代谢但进行着活跃的生化代谢G1G1期期:DNA:DNA合成前期合成前期,细胞体积明显增大细胞体积明显增大RNARNA和蛋白和
2、蛋白质生物合成迅速进行质生物合成迅速进行(数小时数天数月)数小时数天数月).S S期期:DNA:DNA合成期合成期,DNA,DNA含量增加含量增加1 1倍倍(830h)(830h)G2G2期期:DNA:DNA合成后期合成后期,DNA,DNA合成终止(合成终止(2 28.5h)8.5h)细胞间期各期的特点细胞间期各期的特点SG2MG1G0细胞(休止细胞):暂不增殖,可重新进入细胞周期不再增殖:终末分化细胞或永久细胞,如神经细胞,肌细胞增殖细胞非增殖细胞处于细胞周期的细胞增殖细胞和非增殖细胞增殖细胞和非增殖细胞细胞周期分析细胞周期分析G0/G1SG2/M细胞周期关卡(细胞周期关卡(checkpoi
3、nts)checkpoints)也称细胞周期检查点。至少有三个:G1-S S-G2 G2-M功能:DNA损伤检查有无损伤、合成、复制错误 细胞周期时相检查确保细胞周期时相的严格次序和不重复性。增殖比率和倍增时间增殖比率和倍增时间增殖比率增殖比率(growth fraction(growth fraction,GF)GF):也称生长分数。指增殖细胞群在肿瘤细胞中的比率。生长速度的决定因素。增殖比率越大,对肿瘤药物越敏感。增殖相关标志:ki67,PCNA倍增时间倍增时间(doubling time(doubling time,DT)DT):指肿瘤细胞数增加一倍所需的时间。临床上实际是指肿瘤体积增大
4、一倍所需的时间。肿瘤细胞除G1期明显短于正常细胞外,S期、G2期和M期正常细胞差别不大。细胞周期的调控机制细胞周期的调控机制细胞周期蛋白依赖性激酶抑制因子(cyclin-dependent kinase inhibitor,CKIs)抑制CDKs活性的成分如:P21,P27,p15,p16细胞周期蛋白/细胞周期素(cyclins)-调控CDKs活性的最基本成分如:Cyclin A,B,D,E细胞周期蛋白依赖性激酶细胞周期蛋白依赖性激酶(cyclins dependent kinase,CDKs)-细胞周期调控的核心如CDK1,2,4,5,6,720012001年年1010月月8 8日美国人日美
5、国人LelandHartwellLelandHartwell、英国人、英国人Paul NursePaul Nurse、TimothyHuntTimothyHunt因对细胞周期调控机理的研究而荣获诺贝尔生因对细胞周期调控机理的研究而荣获诺贝尔生理医学奖理医学奖 Leland H.Hartwell R.Timothy(Tim)Hunt Sir Paul M.Nurse 细胞周期与肿瘤发生细胞周期与肿瘤发生正常组织:细胞数增加与丢失保持动态平衡正常组织:细胞数增加与丢失保持动态平衡肿肿 瘤:瘤:细胞周期调控机制破坏所导致细胞周期调控机制破坏所导致 细胞增殖细胞增殖细胞丢失,相对无限制生长细胞丢失,相
6、对无限制生长 从分子水平上分析,是由于基因突变致使细胞周期的促进因从分子水平上分析,是由于基因突变致使细胞周期的促进因子异常活化和子异常活化和(或或)抑制因子失活,造成细胞周期调节失控。抑制因子失活,造成细胞周期调节失控。如肿瘤如肿瘤cyclinAcyclinA、cyclincyclin D1 D1过表达、过表达、p15p15、p16p16失表达,可导致肿瘤的失表达,可导致肿瘤的发生发展发生发展 肿瘤是一类细胞周期疾病肿瘤是一类细胞周期疾病 不同细胞对肿瘤治疗敏感性:不同细胞对肿瘤治疗敏感性:细胞周期的细胞:对抗肿瘤药物或放射治疗较为敏感。暂不增殖处于休止状态的Go细胞:对抗肿瘤药物、放射治疗
7、不敏感,可成为肿瘤复发的根源。细胞周期与肿瘤治疗细胞周期与肿瘤治疗针对肿瘤细胞各时相的药物:针对肿瘤细胞各时相的药物:周期非特异性药物:作用于各个时相,包括G0周期特异性药物:仅对增殖周期中的某些时相敏感、对G0期细胞不敏感的药物。限制CDKs活性,抑制肿瘤细胞过度生长抑制周期蛋白(cyclins)表达阻抑肿瘤细胞异常增殖提高CKIs水平,减轻肿瘤细胞增殖失控利用细胞周期checkpoint缺陷,将其作为靶点,加快肿瘤细胞死亡细胞周期与肿瘤治疗细胞周期与肿瘤治疗针对细胞周期调控蛋白或检查点的肿瘤治疗:针对细胞周期调控蛋白或检查点的肿瘤治疗:2.2.细胞凋亡与肿瘤细胞凋亡与肿瘤 细胞凋亡细胞凋亡
8、(apoptosis)(apoptosis)是指细胞在一定的是指细胞在一定的生理或病理生理或病理条条件下,遵循件下,遵循自身的程序自身的程序由由基因调控基因调控的的主动性死亡主动性死亡过过程。是不同于坏死的死亡方式。程。是不同于坏死的死亡方式。死如秋叶之静美,凋亡在希腊语中的原意是树叶的凋落死如秋叶之静美,凋亡在希腊语中的原意是树叶的凋落细胞凋亡的生物学意义细胞凋亡的生物学意义1.清除多余细胞2.清除发育不正常的细胞3.清除已完成任务的细胞及有害的细胞4.参与免疫系统细胞的发育和克隆选择 细胞凋亡是多细胞生物维持自身稳定的重要生理机制之一。细胞凋亡的形态学特征细胞凋亡的形态学特征 细胞缩小,形
9、成小泡细胞质浓缩染色质凝集成新月体核固缩,凋亡小体 邻近巨细胞摄取和清除电镜观电镜观察察细胞凋亡生化改变细胞凋亡生化改变1.核小体间DNA双链裂解,形成180-200bp大小及其倍数的核苷酸片段 2.Ca 2+的堆积和重新分布3.谷氨酰胺转移酶的积累并激活4.细胞表面糖链、植物血凝素的增加5.细胞骨架的改变细胞凋亡的检测细胞凋亡的检测电镜荧光显微镜琼脂糖凝胶电泳Tunel(terminal deoxynucleotidyl Transferase mediate dUTP Nick End Labeling)流式细胞分析(FCM)左,正常胸腺细胞;右,凋亡胸腺细胞(注意凋亡小体)左,正常胸腺细
10、胞;右,凋亡胸腺细胞(注意凋亡小体)180-220bp180-220bp的阶梯状特征(的阶梯状特征(DNA ladder)DNA ladder)细胞凋亡和细胞坏死的区别细胞凋亡和细胞坏死的区别 细胞凋亡细胞凋亡细胞坏死细胞坏死起因起因生理或病理性生理或病理性病理性变化或剧烈损伤病理性变化或剧烈损伤范围范围单个散在细胞单个散在细胞大片组织或成群细胞大片组织或成群细胞细胞膜细胞膜保持完整,一直到形成凋亡小体保持完整,一直到形成凋亡小体破损破损染色质染色质凝聚在核膜下呈半月状凝聚在核膜下呈半月状呈絮状呈絮状细胞器细胞器无明显变化无明显变化肿胀、内质网崩解肿胀、内质网崩解细胞体积细胞体积固缩变小固缩变
11、小肿胀变大肿胀变大凋亡小体凋亡小体有,被邻近细胞或巨噬细胞吞噬有,被邻近细胞或巨噬细胞吞噬无,细胞自溶,残余碎片被巨噬无,细胞自溶,残余碎片被巨噬细胞吞噬细胞吞噬基因组基因组DNADNA有控降解,电泳图谱呈梯状有控降解,电泳图谱呈梯状随机降解,电泳图谱呈涂抹状随机降解,电泳图谱呈涂抹状蛋白质合成蛋白质合成有有无无调节过程调节过程受基因调控受基因调控,主动进行主动进行被动进行被动进行炎症反应炎症反应无,不释放细胞内容物无,不释放细胞内容物有,释放内容物有,释放内容物细细胞胞坏坏死死与与凋凋亡亡的的形形态态区区别别 2002年10月7日英国人悉尼布雷诺尔、美国人罗伯特霍维茨和英国人约翰苏尔斯顿,因
12、在器官发育的遗传调控和细胞程序性死亡方面的研究获诺贝尔诺贝尔生理与医学奖。细胞凋亡产生的步骤细胞凋亡产生的步骤1.信号传递信号传递:是指诱导细胞凋亡的细胞外因素进入细胞内的过程,主要是通过受体介导完成。细胞外因素(死亡配体)和受体(死亡受体)结合,激活死亡蛋白酶系统,诱导细胞凋亡。2.2.中央调控:中央调控:3 3.细胞结构改变 细胞缩小、细胞质浓缩,染色质凝集成新月体,凋亡小体,邻近巨细胞摄取和清除细胞凋亡的调控细胞凋亡的调控促进细胞凋亡促进细胞凋亡抑制细胞凋亡抑制细胞凋亡baxbax,bcl-xsbcl-xsbcl-2,bcl-2,bclbcl-xl-xl野生型野生型p53p53突变型突变
13、型p53p53FAS/Apo-1FAS/Apo-1survivinsurvivincaspasecaspaseC-C-mycmyc细胞凋亡是一个多基因调控的过程CaspaseCaspase家族家族1.1993年袁钧英等发现Ced-3基因和哺乳动物ICE(interleukin-1b-converting enzyme)存在功能和序列相似性.2.1996年将ICE/Ced3统一命为caspase(cysteinyl Aspartate-specfic proteinase).3.是一组重要的细胞凋亡调节基因。4.共有14个主要成员,其中caspase-2,3,6,7,8,9,10主要参与细胞凋亡
14、。5.主要功能:灭活细胞凋亡抑制蛋白,剪切细胞结构蛋白,剪切细胞效应蛋白.Bcl-2Bcl-2基因家族基因家族lBcl-2:首先在t(14;18)的滤泡性淋巴瘤中发现,抑制各种刺激诱发的细胞凋亡。lBcl-2基因家族:一组bcl-2的同源蛋白,含有bcl-2同源结构域(bcl-2 homology,BH)和跨膜结构域。l有15个以上分为三大类:Bcl-2 subfamily:Bcl-2,bcl-xl,bcl-w,Mcl-1,A1等 Bax subfamily:Bax,Bak,Bok.BH3 subfamily:Bik,Blk,Biml,Bad,Bid,EGL-1等。细胞凋亡与肿瘤发生细胞凋亡与
15、肿瘤发生1.细胞凋亡异常在大多数肿瘤发病中起重要作用2.细胞凋亡基因和凋亡活化基因异常 如:滤泡性淋巴瘤、乳腺癌,肝癌,膀胱癌bcl-2高表达 在50%以上的恶性肿瘤中存在p53基因突变,导致其下游凋亡调控基因的异常 CML中Bcr-abl,APL中PML-RARa,抑制细胞凋亡。肿瘤是细胞凋亡异常的疾病。细胞凋亡与肿瘤治疗细胞凋亡与肿瘤治疗诱导细胞凋亡是治疗肿瘤的一条有效途径诱导细胞凋亡是治疗肿瘤的一条有效途径化疗和放疗都可不同程度诱导细胞凋亡化疗和放疗都可不同程度诱导细胞凋亡三氧化二砷治疗三氧化二砷治疗APL,诱导细胞凋亡诱导细胞凋亡 维甲酸处理前维甲酸处理前 维甲酸处理后维甲酸处理后 三
16、氧化二砷处理前三氧化二砷处理前 三氧化二砷处理后三氧化二砷处理后急急性性早早幼幼粒粒细细胞胞白白血血病病 上海血研所上海血研所诱导细胞凋亡的途径诱导细胞凋亡的途径1.增强野生型p53基因作用,介导肿瘤凋亡2.其他凋亡诱导基因介导的治疗,如bcl-xs,抑制肿瘤细胞的体内生长3.灭活凋亡抑制基因:如反义bcl-2能够有效抑制淋巴瘤细胞在体内和体外的生长。3.3.细胞分化与肿瘤细胞分化与肿瘤 细胞分化(细胞分化(cell differentiation)cell differentiation):同一来源的细胞通过分裂逐渐产生结构和功能上具有稳定性差异的另一类细胞的过程。形态结构生理功能生化特征细
17、胞分化细胞分化的意义细胞分化的意义1.细胞分化是多细胞生物的最基本生命活动.2.胚胎期是最重要的细胞分化期,多细胞生物起源于一个全能细胞.3.有些细胞发生一次,如神经细胞,有些细胞连续更新,如红细胞由多能造血干细胞(pluripotent hematopoietic stem cell,HSC)在一定时间按一定方向序贯分化而成,保证正常功能。4.时间上的分化和空间上的分化.机体有一套完整的,准确和适时的基因调控机制.细胞分化与肿瘤发细胞分化与肿瘤发生生肿瘤的基本特征之一:细胞的异常分化,即正常的分化过程被阻断如白血病,多能干细胞在发育分化的某一阶段受阻,某些特异性染色体异常导致癌基因活化或抑癌
18、基因失活。细胞分化与肿瘤发生细胞分化与肿瘤发生恶性肿瘤由分化异常的细胞组成。瘤细胞在不同程度上缺乏成熟的形态和完整的功能,丧失某些终末分化细胞的性状,并可对正常分化调节机制缺乏应有的反应。异常分化的特征异常分化的特征1.分化特征趋于消失:失去原来分化成特异细胞的特征;2.出现新的分化特征:出现原来组织或器官正常细胞没有的特征;1.肿瘤细胞越相似于正常细胞,分化越高。2.分化低的表现:异型性,失极性,幼稚性,生长活跃等。3.通常,肿瘤分化程度越低,肿瘤的恶性程度越高。高分化腺癌高分化腺癌低分化癌低分化癌细胞分化与肿瘤治疗细胞分化与肿瘤治疗诱导分化(induction of differentia
19、tion)治疗:是指一种应用诱导分化剂使恶性肿瘤细胞逆转为正常或接近正常细胞的治疗方法。是肿瘤治疗的一条新的途径。常用诱导分化剂常用诱导分化剂 维甲酸 细胞因子(G-CSF、GM-CSF、IFN-等)抗肿瘤药物(阿糖胞苷、阿霉素等)其他(DMSO、TPA、ADC)诱导分化治疗举例诱导分化治疗举例我国学者在国际上率先应用全反式维甲酸(all-trans retinoic acid,ATRA)治疗急性早幼粒细胞性白血病(acute promyelocytic leukemia,APL).ATRA诱导分化治疗成为APL的首选方法。各类信号通过细胞膜和细胞内信使分子引起细胞基因表达改变的过程称为细胞信
20、号转导(cell signal transduction)。4.4.细胞信号转导与肿瘤细胞信号转导与肿瘤信号转导的基本组成信号转导的基本组成细胞外因子:生长因子 细胞因子 激素和神经递质 其他(抗原TNF,粘附分子)受体 酪氨酸激酶受体 细胞因子受体 G蛋白连接受体 粘附蛋白受体其他 衔接子 G蛋白 第二信使分子(cAMP、cGMP、PIP3)胞内激酶 核受体信号转导障碍、异常细胞生长细胞分化细胞代谢细胞生物学行为疾病/肿瘤发生增殖分化细胞信号转导与肿瘤发生细胞信号转导与肿瘤发生1.MAP激酶(丝裂原活化蛋白激酶,mitogen activated protein kinase)通道2.TNF
21、/FASL转导通路3.TGF转导通路4.整合素(integrin)转导通路5.Wnt转导通路6.酪氨酸激酶受体介导的信号转导系统7.JAKSTAT信号转导途径主要的信号转导通路主要的信号转导通路MAPK MAPK 通路通路http:/Wnt/Wnt/-catenin-catenin 通路通路http:/AktAkt/PKB/PKB 通路通路http:/各信号转导通路既具有特异性,又相互交叉,相互作用.在肿瘤发生中起重要作用,同时为肿瘤治疗提供了重要途径.二、肿瘤间质和血管形成二、肿瘤间质和血管形成 组成 1.细胞外基质(ECM)胶原蛋白 糖蛋白(纤连蛋白、层粘连蛋白等)蛋白多糖(硫酸软骨素、透
22、明质酸等)2.其他 间质细胞(纤维母细胞、巨噬细胞、肥大细 胞和炎症细胞)血管、纤维素和组织液1.1.肿瘤间质肿瘤间质肿瘤间质肿瘤间质肿瘤间质的功能肿瘤间质的功能1.为肿瘤提供营养和支架,有利于瘤细胞的生长。2.为机体提供纤维屏障、免疫活性细胞和相应抗体,对肿瘤具有防御作用。3.间质微环境直接影响细胞的黏附、移动、增殖、分化和侵袭,与肿瘤的生物学行为密切相关。4.肿瘤间质的合成和降解受瘤细胞调控。2.2.肿瘤血管形成肿瘤血管形成(angiogenesis)(angiogenesis)是指从已存在的微血管上芽生出新的毛细血管的过程。肿瘤生长和转移必须依赖于肿瘤组织内的新生血管,新生血管的形成由血
23、管生成因子和抗血管生成因子共同控制。http:/www.cancer.govhttp:/www.cancer.gov/肿瘤血管形成过程肿瘤血管形成过程1.内皮细胞激活2.血管局部细胞外基质基膜降解,内皮细胞芽生、增殖和迁移至管腔形成3.新生血管形成连通血管标志物:血管标志物:CD34,CD31,F8 微血管密度(微血管密度(MVD)肿瘤血管特点肿瘤血管特点1.失控性2.未成熟性 肿瘤血管由一系列的刺激因子与抑制因子之间的相互作用来调节血管生成因子与抑制因子血管生成因子与抑制因子血管生成因子血管生成抑制因子 碱性成纤维细胞生长因子转化生长因子血管内皮生长因子血小板因子4转化生长因子鲨鱼软骨提取物
24、血管生成素1血管生成素2表皮生长因子(EGF)血管抑素白细胞介素8内皮抑素血管生成素血小板反应蛋白肝细胞生长因子血小板源内皮细胞生长因子(PDECGF)肿瘤血管形成与肿瘤治肿瘤血管形成与肿瘤治疗疗作用广泛作用广泛不诱导肿瘤细胞的耐药不诱导肿瘤细胞的耐药性性多次重复应用多次重复应用不良反应少不良反应少优点优点抑制肿瘤血管形成是肿瘤治疗的重要策略之一 淋巴管形成促进肿瘤的淋巴结转移,这是肿瘤转移的重要途径,是判断病人预后和确定治疗方案的重要依据。淋巴管标记物的发现将加速对淋巴管形成的研究podoplanin,LYVE-1,VEGFR-3.淋巴管形成(淋巴管形成(lymphangiogenesisl
25、ymphangiogenesis)三、肿瘤的异质性三、肿瘤的异质性 绝大多数肿瘤是由单个细胞转化为肿瘤细胞后的克隆性增生,在克隆性增生过程中由于不同的附加基因作用,产生不同肿瘤细胞亚群,使肿瘤表现为异质性(heterogeneity)。肿瘤异质性的表现肿瘤异质性的表现细胞形态学、核型、表面标志物、生化产物、细胞增殖能力、转移能力和对抗肿瘤药物敏感性的差异。1.可以解释同一肿瘤内肿瘤细胞形态学上的不同 分化程度。2.不同亚克隆的肿瘤细胞群有不同的增殖能力。3.肿瘤转移可以起自原发性肿瘤的小群肿瘤细胞。4.同一肿瘤内的肿瘤细胞对抗肿瘤药物的敏感性不同肿瘤的异质性的临床意义肿瘤的异质性的临床意义第二
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