当代有机药物合成关环和开环 PPT课件.ppt
《当代有机药物合成关环和开环 PPT课件.ppt》由会员分享,可在线阅读,更多相关《当代有机药物合成关环和开环 PPT课件.ppt(117页珍藏版)》请在淘文阁 - 分享文档赚钱的网站上搜索。
1、Review of Chapter 6 Summary-1形成C-X或可通过亲电的碳原子物种,如碳正离子,和卤离子反应,或可通过亲核的碳与正电荷的卤素物种或卤素自由基反应。Summary-2C-O键常常是通过亲电碳物种和氧亲核试剂反应而形成,后者或是阴离子(如RO-)或不带电荷(如H2O)。Summary-3C-S键可以通过亲电的碳原子物种和含硫原子的亲核试剂(HS-或RS-)反应而得;然而,硫的三氧化物(正如在磺化反应中)和磺酰氯是亲电试剂,可以和亲电的碳反应。碳-硒键可通过涉及亲电试剂和亲核硒试剂的反应来形成。Summary-4C-N键可以通过碳亲电试剂与氮亲核试剂(是胺离子而不是酰胺离子
2、)相互作用而形成。硝化和亚硝化涉及到亲电氮物种分别为NO2+和NO+(或R-N=O)在亲核碳原子上的反应。Summary-5C-P键的形成常常涉及到亲核的磷试剂与亲电碳物种,在磷卤化物的反应中,P是作为亲电组分如与有机金属试剂反应时。Chapter 6 Ring closure and openingGe MengSchool of PharmacyXian Jiaotong University2013,12,01Topics7.17.1 通过亲电试剂和亲核试剂相互作用的分子内环化通过亲电试剂和亲核试剂相互作用的分子内环化7.27.2 环加成反应环加成反应7.37.3 电环化闭环电环化闭环7
3、.47.4 开环开环7.57.5 实例实例1 1通过亲电试剂和亲核试剂相通过亲电试剂和亲核试剂相互作用的分子内环化互作用的分子内环化1.1 引言引言成环反应成环反应 分为以下三类:分为以下三类:第一类第一类 是以分子间反应形式的各种分子内的变型反应,是以分子间反应形式的各种分子内的变型反应,无疑这也是最大一类。在这些过程中,无疑这也是最大一类。在这些过程中,n个原子组成的链个原子组成的链环化成为环化成为n-员环。员环。第二类第二类 是发生在分子间的,常常是涉及两个不同的分子是发生在分子间的,常常是涉及两个不同的分子之间同时形成两个化学键。这种过程通常称为环加成反应,之间同时形成两个化学键。这种
4、过程通常称为环加成反应,如如D-A反应反应(Diels-Alder)。第三类第三类 包含电环化反应,它是发生在分子内的反应而与包含电环化反应,它是发生在分子内的反应而与那些环加成反应在机理方面具有相互联系。那些环加成反应在机理方面具有相互联系。开环反应开环反应 在合成上较少使用,在某些特殊情况很有价值。在合成上较少使用,在某些特殊情况很有价值。烷基化反应烷基化反应 酰基化反应酰基化反应 与克莱森酰基化反应等同的分子内反应称为迪克曼反应迪克曼反应(Dieckmann reaction)Example:洛索洛芬钠洛索洛芬钠(Sodium Loxoprofen)的中间体的合成的中间体的合成Side
5、product analysis:Claisen condensation.Example:3-氨基吡咯烷的合成氨基吡咯烷的合成3-氨基吡咯烷是喹诺酮类抗菌剂中有效的取代基,其二盐酸盐与3-位氨基乙酸化衍生物都可用于合成托氟沙星和其它喹诺酮。-苄胺基丙酸乙酯Dieckmann环合-烷基化Example:(1-苯乙基哌啶-4-基)苯胺化合物1是合成阿片类镇痛药芬太尼(Fentanyl)的重要中间体。以-苯乙胺和丙烯酸甲(乙)酯为原料,经Michael加成、Dieckmann缩合及酸性水解得N-苯乙基-4-哌啶酮(4),再与苯胺反应生成亚胺后由四氢锂铝还原(或三乙酰氧基硼氢化钠或雷尼镍还原氨化)得
6、到。Example:7-氯-5-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-1-苯并氮的合成非肽类选择性非肽类选择性 V2 受体拮抗剂:托伐普坦受体拮抗剂:托伐普坦(Tolvaptan)的的关键中间体关键中间体(2009,FDA)治疗由充血性心衰治疗由充血性心衰(CHF)、肝硬化及抗利尿激素分泌不足、肝硬化及抗利尿激素分泌不足综合征所致高容性或等容性低钠血症综合征所致高容性或等容性低钠血症。Example:7-氯-5-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-1-苯并氮的合成 Example:1-甲基碳青霉烯双环母核1-甲基碳青霉烯类抗生素不仅抗菌谱广,抗菌活性强,且对肾脱氢肽酶-1 稳定。构建方法构建方法分子
7、内卡宾插入环合法分子内卡宾插入环合法Dieckmann反应法反应法步骤短步骤短,收率高收率高,适于制备适于制备分子内卡宾插入反应环合法分子内卡宾插入反应环合法1 在碱性过氧过氢作用下,得到羧酸6。此反应可用一水合氢氧化锂,反应温和,收率有所提高。以羰基二咪唑活化6 的羧基,再在乙腈中与丙二酸单对硝基苄酯镁盐于60反应18h 得到7,收率72%。也可改用氯甲酸乙酯,在三乙胺作用下,先与6 形成二羰基化合物再用咪唑取代的方法进行活化,只需在65反应4h,即可完成,收率提高到84%。分子内分子内 Dieckmann 环合法环合法1 在低温(-60)、强碱(NaN(TMS)2)作用下与溴乙酸烯丙酯反应
8、转化成烯丙酯10,反应后,加入10%柠檬酸溶液中和(放热迅速,升温快,产物易被破坏),可改用磷酸盐缓冲液和乙酸乙酯进行缓解处理,反应温和,收率96%。再在强碱(N aN(TMS)2)的作用下,进行分子内Dieckmann环合反应,经二苯磷酰氯对羰基活化,一步即可得到双环母核的烯醇磷酸酯产物11,收率80%。辅助侧链螺酮的制备螺 2,3-二氢-4H-1,3-苯并噁嗪-2,1-环己烷-4-酮(3)可用水杨酰胺与环己酮缩合而得。方法采用立体选择性的Reformasky 反应合成1,用锌粉为催化剂,操作简便,收率高。Example:重要中间体3-奎宁环酮(3-Quinuclidone)3-奎宁环酮是西
9、维美林、盐酸阿扎司琼、美喹他嗪及司奎那定等上述药物的重要中间体。CevimelineAzasetronMequitazineSequifenadineSynthesis of 3-quinuclidone4-哌啶甲酸在三甲基氯硅烷作用下酯化、与溴乙酸乙酯进行N-烷基化反应制得1-乙氧甲酰基甲基哌啶-4-甲酸乙酯,再经Dieckmann反应得3-奎宁环酮,总收率约70。缩合反应缩合反应芳香族亲电取代反应芳香族亲电取代反应 1.2 分子内闭环条件:巴德文规则分子内闭环条件:巴德文规则Baldwins rules for ring closure 巴德文对闭环反应根据三个标准分类:巴德文对闭环反应根
10、据三个标准分类:(i)形成环的大小,形成环的大小,(ii)原子或基团是处在所形成的环之外还是原子或基团是处在所形成的环之外还是构成环系的一部分。构成环系的一部分。(iii)亲电性的碳是四面体的,还是三角形的,亲电性的碳是四面体的,还是三角形的,或者是对角形的。或者是对角形的。1.3 在闭环过程中的迈克加成在闭环过程中的迈克加成鲁宾逊环化鲁宾逊环化(Robinson annulation)1.3 在闭环过程中的迈克加成在闭环过程中的迈克加成迈克尔迈克尔-鲁宾逊加成鲁宾逊加成(Michael-Robinson addition)Thermal michael reaction鲁宾逊环化鲁宾逊环化(
11、Robinson annulation)Robinson-Schoepf 反应甲基乙烯基酮氧化四甲基铵为PTCRobinson-Schoepf 反应Robinson-Schoepf 反应2 也可经间氯过氧苯甲酸氧化得6-氧杂二环 3.1.0 己烷-3-羧酸甲酯(3),3 经高碘酸氧化后再通过Robinson-Schoepf 反应得4。由3到4还需要1,3-丙酮二羧酸作反应原料。甲磺酸多拉司琼中间体的合成1.4 导致芳香和杂芳香环的环化导致芳香和杂芳香环的环化1.4.1 碳环碳环ExampleExample1.4.2 Heterocyclic rings 杂环杂环反应特点:反应特点:i)在单环化
12、合物的合成中,闭环步骤常常(尽管并非总是)包括碳-杂原子键的形成;ii)如果杂环系统含有二个相邻的杂原子,在闭环步骤中则很少涉及杂原子-杂原子键的形成当亲电基团是-NO或-NO2,氮烯或重氮化基团时例外。iii)如果目标分子是双环结构的,即具有与苯环稠合的杂环,起始原料则几乎总是预先形成的苯的衍生物。A.A.单环化合物单环化合物 含氧杂环含氧杂环含氧杂环含氧杂环Example:氢溴酸达非那新的合成:氢溴酸达非那新的合成选择性毒蕈碱选择性毒蕈碱M3M3受体拮抗剂:氢溴酸达非那新受体拮抗剂:氢溴酸达非那新(Darifenacin hydrobromide)中间体中间体2,3-dihydrobenz
13、ofuran 的合成。的合成。瑞士诺华公司瑞士诺华公司(2005(2005德国首次上市德国首次上市).).治疗小便失禁,尿急,尿频等膀胱活动过度症。治疗小便失禁,尿急,尿频等膀胱活动过度症。2,3-dihydrobenzofuranExample:选择性褪黑激素受体激动剂:雷美替胺选择性褪黑激素受体激动剂:雷美替胺(Ramelteon)中间体的合成中间体的合成。日本武田制药株式会社日本武田制药株式会社(2005(2005美国首次上市美国首次上市)。治疗失眠症。治疗失眠症。5-methylbenzofuranExample:RofecoxibNSAID:罗非昔布:罗非昔布:型环氧化酶(COX-2
14、)抑制剂,用于缓解骨关节炎症状。含硫杂环含硫杂环 含硫、氮的杂环含硫、氮的杂环 Hantzsch thiazole synthesisHTS using the condensation of-haloketones with thioureas or thioamides was established a century ago.It is well-known that during Hantzsch thiazole synthesis an intermediate and/or a cyclic hydroxy isomer is formed hydroxy isomerExam
15、ple:达沙替尼达沙替尼(Dasatinib)酪氨酸蛋白激酶抑制剂:达沙替尼(Dasatinib)商品名称:扑瑞赛(Sprycel),百时美施贵宝公司(美国,2006)Bcr-Abl和Src强效ATP竞争性抑制剂,纳摩尔浓度显著性抑制Bcr-Abl,Src激酶活性,抑制慢性粒细胞白血病(Chronic myelogenous leukemia,CML)和费城染色体阳性(Ph+)急性淋巴细胞白血病。Alternative intermediate of Dasatinib酪氨酸蛋白激酶抑制剂:达沙替尼(Dasatinib)商品名称:扑瑞赛(Sprycel),百时美施贵宝公司(美国,2006)含氮
16、杂环含氮杂环:取代吡啶类含氮杂环含氮杂环:取代吡啶类含氮杂环含氮杂环:取代吡唑类乙酰丙酮端基甲基可替换为各种取代基,以合成3,5-二取代吡唑衍生物(Celecoxib);乙酰丙酮的羰基替换成酯基还可合成吡唑酮衍生物(Edaravone)。Example:西来曲葆的合成:西来曲葆的合成COX-II 抑制剂:抑制剂:西来曲葆西来曲葆(Celecoxib)Celebrex,NSAID.美国美国Pfizer公公司司(1998美国上市美国上市)。Example:依达拉奉:依达拉奉(Edaravone)的合成的合成依达拉奉依达拉奉(Edaravone):Radicut,日本三菱制药公日本三菱制药公司司(M
- 配套讲稿:
如PPT文件的首页显示word图标,表示该PPT已包含配套word讲稿。双击word图标可打开word文档。
- 特殊限制:
部分文档作品中含有的国旗、国徽等图片,仅作为作品整体效果示例展示,禁止商用。设计者仅对作品中独创性部分享有著作权。
- 关 键 词:
- 当代有机药物合成关环和开环 PPT课件 当代 有机 药物 合成 开环 PPT 课件
限制150内