当代有机药物合成还原和氧化 PPT课件.ppt

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1、Review:Review:开环在开环在药物合成的主要应应用特征i)在开环反应产物中，被断裂的化学键每一端原子上都带有官能团；用于合成双官能团分子，其双官能团被几个其他的原子隔开。进一步用于合成杂环。ii)在一个双环或多环分子中，断裂被两个环所共用的化学键，可形成中等或大环的分子，而这些中环和大环分子则很难用其他方法来制备。用途独特！第六章第六章 还原和氧化还原和氧化Chapter 6.Reduction and oxidation 还原反应还原反应1 1 催化氢化反应催化氢化反应2 2 金属氢化物还原金属氢化物还原3 3 电子转移反应电子转移反应4 4 特殊官能团的还原特殊官能团的还原5 5

2、 碳碳-杂原子键的还原断裂杂原子键的还原断裂6 6 环氧化物的还原开环环氧化物的还原开环7 7 ,-不饱和羰基化合物的还原不饱和羰基化合物的还原8 8 共轭二烯的还原共轭二烯的还原9 9 芳香和杂芳香化合物的还原芳香和杂芳香化合物的还原1 催化氢化反应催化氢化反应1.1 1.1 非均相催化反应非均相催化反应温度和压力：温度和压力：1-4 atom催化剂：催化剂：雷尼镍、铂通常是通过使用PtO2-亚当(Adams)催化剂在催化氢化时就地就地而产生、或是附着在载体上的钯或铑，载体是用来降低催化剂活性，可是碳、硫酸钡或碳酸钙。表表8.1 催化氢化的产物催化氢化的产物官能团官能团氢化产物氢化产物RCO

3、ClRCHORNO2RNH2RCCRRCH=CHR(Z)RCHORCH2OHRCH=CHRRCH2CH2RRCORRCH(OH)RArCH2XArCH3RCNRCH2NH2RCOORRCH2OH+ROHRCONHRRCH2NHR非均相催化反应的特点非均相催化反应的特点溶剂也可以影响到催化剂的活性：从中性的非极性溶剂如环己烷到极性的酸性溶剂如乙酸，催化剂的活性将会依次递增。非均相催化剂氢化可导致底物异构化。Examples（old）罗格列酮罗格列酮(Rosiglitazone)直线式合成最后一步直线式合成最后一步吡格列酮吡格列酮(Pioglitazone)直线式合成最后一步直线式合成最后一步Ex

4、ample（old）非典型安定药利培酮非典型安定药利培酮(Risperidone)中间体的合成中间体的合成6,7,8,9-tetrahydro-3-(2-hydroxyethyl)-2-methylpyrido1,2-apyrimidin-4-oneJanssen:Risperdal(1993)Example（old）美容药：非那甾胺美容药：非那甾胺(Finasteride)中间体的合成中间体的合成(4aR,4bS,6aS,7S,9aS,9bS,11aR)-hexadecahydro-4a,6a-dimethyl-2-oxo-1H-indeno5,4-fquinoline-7-carboxyl

5、ic acidMerk:Propecia(1997)1.2 均相催化反应均相催化反应利用均相催化剂可使异构化程度降低至最少，例如使用三(三苯基膦基)-氯化铑。因为和在非均相反应中的对应物相比，中间体络合物不大易容易发生重排。均相催化反应的特点均相催化反应的特点均相催化剂不容易从反应混和物中被分离，可用聚合物-键合的类似物兼有容易分离除去和形成产物具有高纯度的双重特点：1.3 转移催化氢化反应转移催化氢化反应在这种方法中，氢的来源不是氢元素本身，而是一种在催化剂的作用下可能发生的脱脱氢化作用氢化作用的化合物。因此，氢原子从供体转移给催化剂，然后再传递给要被还原的底物。氢供体的种类氢的供体可以是有

6、机化合物(如：环己烯、2-丙醇或甲酸)或者无机化合物(如：肼或硼氢化钠)，而催化剂可以是非均相或是均相的。比较更传统的技术而言，该方法明显的优点就是不使用气态氢，避免附带危险。2 2 金属氢化物还原反应金属氢化物还原反应某些金属氢化物是氢负离子某些金属氢化物是氢负离子(H-)合成子的合成等价合成子的合成等价物，因而是优先和缺电子中心发生反应的强效还物，因而是优先和缺电子中心发生反应的强效还原性试剂。然而，碱性更强的氢化物原性试剂。然而，碱性更强的氢化物(例如：例如：NaH和和CaH2)却不是还原剂。却不是还原剂。在市场上容易买到的多种氢化物还原剂在市场上容易买到的多种氢化物还原剂(见表见表8.

7、2)中，有一些与水发生剧烈反应、与醇作用很容易中，有一些与水发生剧烈反应、与醇作用很容易发生反应，因此，该类反应必须在无水醚类或烃发生反应，因此，该类反应必须在无水醚类或烃类溶剂中操作进行。对于每一种试剂所使用的最类溶剂中操作进行。对于每一种试剂所使用的最常见的溶剂也列在表常见的溶剂也列在表8.2中中。表表2 用于金属氢化物还原的溶剂用于金属氢化物还原的溶剂编号编号金属氢化物金属氢化物溶剂溶剂1LiAlH4乙醚，四氢呋喃，二甘醇二甲醚乙醚，四氢呋喃，二甘醇二甲醚2LiAlHOC(CH3)33四氢呋喃，二甘醇二甲醚四氢呋喃，二甘醇二甲醚3NaAlH2(OCH2CH2OCH3)2RED-Al 苯，

8、甲苯，二甲苯苯，甲苯，二甲苯4NaBH4水，乙醇，二甘醇二甲醚水，乙醇，二甘醇二甲醚5NaBH3(CN)水，甲醇，二甲基亚砜水，甲醇，二甲基亚砜6LiBH4四氢呋喃，二甘醇二甲醚四氢呋喃，二甘醇二甲醚7AlH3乙醚，四氢呋喃乙醚，四氢呋喃，8AlH(CH2CH(CH3)22DIBAL-H甲苯，甲苯，CH3O(CH2)2OCH3表表3 3 金属氢化物还原的产物金属氢化物还原的产物还原反应还原反应还还 原原 剂剂LiAlH4LiAlHOC(CH3)33NaAlH2(OCH2CH2OCH3)2RED-AlNaBH4NaBH3(CN)LiBH4AlH3AlH(CH2CH(CH3)22DIBAL-H R

9、CHO RCH2OH RCOR RCH(OH)RR COCl RCH2OH(a)醛醛 内酯内酯 二醇二醇(b)慢慢 (c)乳醇乳醇环氧化物环氧化物 醇醇(b)慢慢RCO2RRCH2OH+(d)苯基苯基酯酯得得醛醛(b)慢慢(a)醛醛 ROHRCOOHRCH2OH (a)醛醛RCONR2RCH2NR2(e)一些一些酰酰胺成胺成醛醛RCNRCH2NH2(a)醛醛RNO2RNH2R=AliphaticR=Aromatic,则偶氮化则偶氮化RX(g)RHX=F,Cl,Br,I,OSO2RRCCR RCH=CHR(Z)Example鲁比前列酮中间体的合成鲁比前列酮中间体的合成各种还原反应的选择性应用：鲁

10、比前列酮的合成路线三鲁比前列酮的合成路线三 p355LiAlH4、RED-AL和AlH3LiAlH4、RED-AL和AlH3是非选择性的试剂。只有在,-不饱和羰基化合物的情况下AlH3才优于LiAlH4。事实上，选择性更强的试剂DIBAL-H也许是一种更好的选择。RED-AL和 LiAlH4比较具有如下的优点：i)在潮湿空气中不会着火，且在干燥的空气中能稳定存在，ii)高达200时，该化合物具有热力学稳定性，iii)很容易溶于芳香性烃类溶剂。氰基硼氢化钠则是一种具有高度选择性的还原试剂：如，它甚至可在醛的存在下用于还原一级卤代烃。溶剂影响反应选择硼氢化钠在二甘醇二甲醚溶液中是一个非常温和的试剂

11、，它能还原醛而不能还原酮。这种选择性也可通过使用三乙酸基硼氢化锂作为还原剂来实现。氯化铈(III)的作用是增加甲醇的酸性，结果则是促进具有更高选择性的物种形成，其结构式为BHx(OMe)(4-x)-。为得到预期选择性，选择试剂、溶剂和反应条件极为重要。不断引入一些选择性的新结构的氢化物，包括那些可用于不对称合成的铝锂氢化物。Example抗心绞痛药抗心绞痛药:伊伐布雷定伊伐布雷定(Ivabradine)中间体合成中间体合成法国施维亚法国施维亚(Servier)公司：公司：Procoralan(2005)(Z)-3-(2-bromo-4,5-dimethoxyphenyl)-2-cyanoacr

12、ylic acidExample抗血小板聚集药：硫酸氢氯比格雷中间体的合成。抗血小板聚集药：硫酸氢氯比格雷中间体的合成。法国法国Sanofi-Aventi公司公司(1998,美国美国)选择性阻断选择性阻断ADP与血小板受体的结合。动脉粥样与血小板受体的结合。动脉粥样硬化，极性冠状动脉综合症。硬化，极性冠状动脉综合症。2-(thiophen-3-yl)ethanamineExample细胞色素细胞色素P450 抑制剂抑制剂:司替戊醇司替戊醇(Stiripentol，1)的合成，化学名为的合成，化学名为4,4-二甲基二甲基-1-(3,4-亚甲二氧基亚甲二氧基)苯基苯基-1-戊烯戊烯-3-醇。醇。法

13、国法国Biocodex 公司，欧盟首次上市公司，欧盟首次上市(2007)。临床用于治疗各种癫痫发作。临床用于治疗各种癫痫发作。Example 厄洛替尼(Erlotinib)中间中间体的合成体的合成厄洛替尼，它塞瓦厄洛替尼，它塞瓦(Tarceva)罗氏、基因技术及罗氏、基因技术及OSI制药公司（制药公司（2007）Reduction：Text book（2015）：）：p34（从化合物（从化合物1-3-5到化合物到化合物1-3-6）3 3 电子转移反应电子转移反应又称为“溶解金属还原”(dissolving metal reduction)，以前认为涉及“初生态”氢。该反应涉及电子从金属原子上转

14、移到反应底物上，使用金属包括：锂、钠、钾、镁、钙、锌、锡或铁。质子给予体(如：水或乙醇)既可存在于在电子转移期间，也可在以后阶段加入。羰基还原可形成三种类型产物，这要取决于反应条件反应(8.2)。还原成醇的反应在质子给予体存在下进行，开始形成的负离子自由基3首先被质子化，然后被第二个电子转移转化为碳负离子4。若没有质子给予体时，负离子自由基3则二聚为频哪醇盐双负离子5。克莱门森(Clemmensen)过程会涉及到向吸附在金属表面上的质子化的酮进行连续的电子转移。此时，为减少双分子还原，需在金属表面上保持较低浓度酮。Example 厄洛替尼(Erlotinib)中间中间体的合成体的合成厄洛替尼，

15、它塞瓦厄洛替尼，它塞瓦(Tarceva)罗氏、基因技术及罗氏、基因技术及OSI制药公司（制药公司（2007）Reduction：Text book（2015）：）：p32Example 厄洛替尼(Erlotinib)中间中间体的合成体的合成厄洛替尼，它塞瓦厄洛替尼，它塞瓦(Tarceva)罗氏、基因技术及罗氏、基因技术及OSI制药公司（制药公司（2007）Reduction：Text book（2015）：）：p38（从化合物（从化合物1-3-20到化合物到化合物1-3-21）电化学方法和碘化钐(II)(SmI2)电子转移反应还可通过电化学方法或使用低价态金属化合物实现。后者中最容易挥发的是碘

16、化钐(II)(SmI2)，由钐和二碘甲烷或1,2-二碘乙烷很方便制得。尽管该化合物对潮湿环境很敏感，它也可从商业直接购买。采用这种试剂，我们可完成许多涉及到含有卤素原子和氧原子的底物的官能团转化和偶合反应。4 4 特殊官能团的还原特殊官能团的还原特殊官能团特殊官能团烯烃的还原烯烃的还原炔烃的还原炔烃的还原4.14.1烯烃的还原反应烯烃的还原反应烯烃在催化剂下可迅速氢化生成烷烃，催化剂常是烯烃在催化剂下可迅速氢化生成烷烃，催化剂常是铂铂、雷尼镍、或在、雷尼镍、或在碳上的钯、铑。虽然常认为这种反应是一种立体专一顺式加成，但在碳上的钯、铑。虽然常认为这种反应是一种立体专一顺式加成，但在催化剂表面所发

17、生的重排过程却使这一结论显得过分简单化。催化剂表面所发生的重排过程却使这一结论显得过分简单化。例如，例如，1,2-二甲基环己烯二甲基环己烯(6)异构化生成异构化生成2,3-二甲基环己烯二甲基环己烯(7)，而化，而化合物合物6催化氢化却得到顺式化合物催化氢化却得到顺式化合物8和反式化合物和反式化合物9(二甲基环己烷二甲基环己烷)的混的混合物。进行催化氘化时，这种异构化常会形成更复杂的混合物。合物。进行催化氘化时，这种异构化常会形成更复杂的混合物。Example：选择性褪黑激素受体激动剂：雷美替胺选择性褪黑激素受体激动剂：雷美替胺(Ramelteon)的中间体合成的中间体合成。日本武田制药株式会社

18、日本武田制药株式会社(2005(2005美国首次上市美国首次上市)。治疗失眠症。治疗失眠症。3-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)propanoic acid4.24.2 炔烃的还原反应炔烃的还原反应炔烃的催化氢化通过顺式炔烃的催化氢化通过顺式(Z-)烯烯烃的过程还原而得到相应的烷烃的过程还原而得到相应的烷烃。然而，如果使用活性被降烃。然而，如果使用活性被降低了的催化剂，如林德拉尔低了的催化剂，如林德拉尔(Lindlar)催化剂催化剂(将附着在碳酸将附着在碳酸钡上的钡上的Pd经过乙酸铅处理并采经过乙酸铅处理并采用喹啉中毒化用喹啉中毒化)，林德拉尔催化，林德拉尔催化剂对烯烃

19、的吸附作用比对炔烃剂对烯烃的吸附作用比对炔烃的吸附作用小，可以定量的产的吸附作用小，可以定量的产率获得顺式烯烃。其他令人满率获得顺式烯烃。其他令人满意的催化体系还可以通过对附意的催化体系还可以通过对附着在硫酸钡上的着在硫酸钡上的Pd，以喹啉和，以喹啉和镍镍(P-2)(通过采用通过采用NaBH4还原醋还原醋酸镍而得酸镍而得)，在乙烯二胺的存在，在乙烯二胺的存在下进行部分中毒化而得。下进行部分中毒化而得。4.3 4.3 醛和酮的还原反应醛和酮的还原反应醛和酮醛和酮成醇成醇双分子还原双分子还原 成亚甲基成亚甲基还原偶合还原偶合4.3.14.3.1 还原成醇还原成醇羰基成醇羰基成醇催化氢化催化氢化金属

20、氢化物金属氢化物溶解金属溶解金属异丙醇铝异丙醇铝Meerwein-Ponndorf-Verley选择性好选择性好Meerwein-Ponndorf-Verley在其他易被还原基团存在下还原羰基时，NPV很有用：惰性溶剂/无水氧化铝/2-丙醇优点：优点：i),-不饱和醛被还原成烯丙基醇；不饱和醛被还原成烯丙基醇；ii)醛可在一些酮的存在下被还原；醛可在一些酮的存在下被还原；iii)不稳定官能团不稳定官能团(如硝基、氰基和卤素如硝基、氰基和卤素)不反应；不反应；iv)丙醇丙醇/氧化铝可在一密闭小瓶中长期贮存；氧化铝可在一密闭小瓶中长期贮存；v)试剂成本低且产物容易分离。试剂成本低且产物容易分离。提

21、高选择性的其他方法将,-不饱和醛和酮还原为烯丙基醇的选择性:还可使用硼氢化钠和三氯化铈(III)甲醇溶液获得；还可采用碘化钐(II)选择性还原与酮基共存的醛基。提高立体化学选择性的方法涉及立体化学因素时d 情况更复杂。若使用氢化物还原可得两种差向异构体，其结果取决于以下两种因素：(i)两种产物的相对稳定性，或(ii)氢化物试剂优先选择的进攻方向。当氢化物体积较大时，后者影响占主导地位，亲核试剂则从分子立体位阻较小的一侧进攻。当对氢化物试剂的立体因素并不做要求时，反应通常是生成更加稳定醇，并为优势产物。在电化学和溶解金属还原同样遵循后一种模式。从分子位阻较小的一边进行催化氢化可得顺式(cis)加

22、成产物。一般来讲正常情况下，镍和铹催化剂比较铂和钯的选择性较高。4-4-叔丁基环己酮的还原叔丁基环己酮的还原4-叔丁基环己酮(14)在各种不同条件下被还原所形成的产物列于表4中，说明当需要考虑立体化学因素时，选择试剂的重要性。化合物15和化合物16的相对热力学稳定性之比大约是4：1表表4 4-4 4-叔丁基环己酮的还原产物叔丁基环己酮的还原产物还原剂还原剂15:16的比率的比率还原剂还原剂15:16的比率的比率LiAlH49:1H2/雷尼镍雷尼镍/乙醇，乙醇，1个大气压，个大气压，201:3LiAlOC(CH3)33/THF9:1H2/Rh/C/乙醇，乙醇，1个大气压，个大气压，201:13L

23、i/在乙醚中的液氨在乙醚中的液氨/丁醇丁醇49:1AlOCH(CH3)233:13,3,5-3,3,5-三甲基环己酮的还原三甲基环己酮的还原3,3,5-三甲基环己酮(17)在各种不同条件下被还原所形成的产物列于表5中，目的还是用来说明当需要考虑立体化学因素时，选择试剂的重要性。而化合物18和化合物19的相对热力学稳定性之比则大约是16：1表表5 3,3,5-5 3,3,5-三甲基环己酮还原产物三甲基环己酮还原产物还原剂还原剂18:19的比率的比率还原剂还原剂18:19的比率的比率LiAlH4/Et2O1:1Pt阴极阴极/LiCl电化学方法电化学方法10:1LiAlOC(CH3)33/THF1:

24、8Li/液氨液氨/乙乙醇醇99:1H2/雷尼镍雷尼镍/乙醇，乙醇，1个大气压，个大气压，201:324.3.2 双分子还原反应双分子还原反应 当没质子给予体存在，酮和镁、锌或铝(常用作汞齐)反应时，最初形成的自由基离子发生二聚生成1,2-二醇(片呐醇)双负离子。双分子还原可与其他还原竞争，e.g.：Clemmensen reaction其他试剂的使用双分子还原还可通过使用各种试剂进行，包括“镁碳”(可通过碳化钾，C8K，和氯化镁反应制备)和“低价钛”(可通过还原氯化钛(IV)制备而得)。多数情况下，产率较高，副产物较少。碘化亚钐(II)还可得双分子还原产物，在这种情况下，立体控制的获得是由于在

25、中间体钐羰游基自由基20中与Sm(III)的配位作用。这样的反应常可以导致环合。4.3.3 4.3.3 酮还原成亚甲基酮还原成亚甲基在无机酸存在下，锌汞齐反应可将羰基还原成亚甲基。该反应常在甲苯中进行，产生三相体系三相体系，大部分酮在上面有机烃层，存在于水层中的质子化羰基化合物则在金属表面上按下面机理被还原：Clemmensen reaction在三相体系在金属表面上保持低浓度质子化羰基化合物减少双分子还原反应。黄鸣龙黄鸣龙(Huang-Minlon)法对于克莱门森还原的补充反应就是用强碱来处理酮腙化合物的沃尔夫沃尔夫-基希涅尔反应基希涅尔反应(Wolff-Kishner reaction)(

26、反应8.7)。改良方法包括黄鸣黄鸣龙龙(Huang-Minlon)法：是将羰基化合物、水合肼和氢氧化钾混在一起在高沸点溶剂中加热。二甲基亚砜可使反应发生温度明显降低，至于对那些碱敏感的化合物，可选择另一方法，该法涉及酮基化合物的甲苯磺酰腙与氰基硼氢化钠反应。由于在这种条件下羰基化合物本身还原速度较慢，不需要预先将其生成腙。其他补充方法二硫代缩酮的氢解反应提供一种非常温和地把羰基转化为亚甲基的过程。然而，因为该反应需要大大过量的雷尼镍(每克反应物需要7克雷尼镍)，所以该方法的应用通常仅仅局限于小规模的制备反应。4.3.4 4.3.4 与羰基的还原偶合与羰基的还原偶合我们将有关这种类型的碳碳-碳键

27、的形成碳键的形成反应放在这一节讨论比放在第4.2节中讨论更为合适，因为尽管该反应的产物与格氏反应所形成的产物类似，但该反应过程并没有形成有机金属试剂有机金属试剂。羰基化合物与碘化钐碘化钐(II)反应涉及到钐(III)-酮基自由基(21)，其它各种官能团，如被-I和CC等，可以将钐(III)-酮基自由基(21)俘获，然后最终生成产物，该方法用途最多的地方是在环合反应中。碘化钐(II)在碘化钐(II)的存在下，酮与卤代烷烃反应可以得到三级醇，这种产物的类型与格氏反应的产物结构相类似；醛发生反应方式与之类似，得到二级醇，但它只和活性卤代物反应(如：烯丙基卤代物和苄基卤代物)。其中具有更为重要意义的用

28、途是环合反应，例如：六甲基磷酸三酰胺(HMPA)加入HMPA常可提高碘化钐(II)反应产率。人们相信HMPA和中间体20的络合延长了它的存在时间。只有当烯烃被活化时，才可成功实现酮-烯烃分子间的偶合反应。分子内的反应分子内的反应不需要这样的活化，而在中等大小的环的形成中具有特殊的意义。4.44.4羧酸及其衍生物的还原反应羧酸及其衍生物的还原反应羧酸、酰胺和酯对催化氢化反应来讲是惰性的。事实上，乙酸乙酯和乙酸确实通常用作低压氢化溶剂。酯容易被氢化铝锂和溶解金属反应还原成醇。后者称为布沃布沃-布朗方法布朗方法(Bouveault-Blanc method)，其优于氢化铝锂之处几乎寥寥无几，因而，布

29、沃-布朗方法已经基本被氢化铝锂的方法所代替。羧酸也可被氢化铝锂还原生成伯醇。二元羧酸酯的偶姻反应已在第7.1.5节中讨论过。Adjusting Rosenmund catalyst在活性降低了的罗森蒙德催化剂罗森蒙德催化剂(Rosenmund catalyst)存在下，酰氯可以被催化氢化生成醛，这种催化剂的构成是由附着在硫酸钡上的钯组成，并向其中加入喹啉-硫中毒剂使之中毒。该反应需要相当高的温度(最典型的是要在煮沸的二甲苯中进行)，从而会由于脱羧和过渡还原导致产率降低。通过在室温下、在叔胺存在下、采用钯催化进行，该反应的产率可以得到改进，其中所用到的叔胺，如二甲基吡啶，可以去除氯化氢副产物。在

30、许多情况下，我们还可以采取另一种方法，就是在低温下使用三叔丁氧基氢化铝锂，该方法可用于有许多官能团存在时的情况(参见表8.3)：用金属氢化物还原羧酸衍生物制备醛1.从咪唑、咔唑或氮丙啶衍生得到的酰胺与氢化铝锂作用而被还原得到醛；2.单叔酰胺与三乙氧基氢化铝锂作用被还原可得醛.制备醛的其他方法3.苯基酯则可采用三叔丁醇氢化铝锂进行还原得醛；4.而乙基羧酸酯在低温下与二异丁基氢化铝反应可得醛。Mcfadyen-Stevens reaction5.羧酸也可通过磺酰肼反应转化生成醛，该反应与沃尔夫-基希涅尔反应相似，然而产率不高。麦克法迪恩麦克法迪恩-史蒂文斯反应史蒂文斯反应(Mcfadyen-Ste

31、vens reaction)4.54.5 腈的还原反应腈的还原反应催化氢化还原和氢化铝锂还原都可以将腈基化合物转化成伯胺，虽然在前一种情况下产物会被仲胺杂质所沾污。认为反应中间体是亚胺20，如果还原反应可停留在这一步，则进一步水解反应将会形成醛。例如：4.64.6亚胺和肟的还原反应，包括亚胺和肟的还原反应，包括还原烷基化还原烷基化将亚胺催化氢化可以生成胺。与此密切相关的反应则是胺(包括氨)和硝基化合物的还原烷基化反应，最终将会导致形成伯胺、仲胺和叔胺。氢化铝锂和硼氢化钠亚胺和亚胺盐通过金属氢化物还原成胺时需要中性或稍为酸性的条件，使用的金属氢化物如氢化铝锂和硼氢化钠。在这种条件下，氰基硼氢化物

32、的较高稳定性使它比其他种类的络合氢化物更适于实现这个转化反应。在pH=6时，醛和酮仅能够被氰基硼氢化钠缓慢地还原，因此，还原烷基化作用在此条件下可以进行。贝克曼重排在乙酸介质中肟通过在铂上的催化氢化或使用溶解金属还原作用(如钠溶在乙醇中)可被还原成伯胺。采用氢化铝锂还原从脂肪肟几乎可专一地得伯胺。然而，相应芳基酮肟还原导致生成相当数量仲胺。如果该反应是在氯化铝存在的条件下进行，仲胺则可成为单一产物，大概是由于肟最初发生贝克曼重排：5 5 碳碳-杂原子键的还原断裂杂原子键的还原断裂人们通常将单键通过催化氢化的还原断裂称为氢解。卤化物进行氢解的难易程度取决于卤化物的类型(烷基卤化物较烯丙基，芳基，

33、苄基和乙烯基卤化物难以被氢解)、卤素的种类(FCl Br I)和催化剂的类型(钯催化剂比雷尼镍更有效，如果反应不需要氢解，则应该选择雷尼镍作为催化剂)以及溶剂的极性(极性溶剂和碱的存在有利于氢解)。因此，卤代苯胺和卤代吡啶在非酸性条件下很容易被氢解：氢化铝锂和硼氢化钠都可把一级卤代烷烃和二级卤代烷烃还原而生成烷烃。然而，在分子中共存的其他多种类型的官能团也会受到影响，这个反应看起来是涉及了在反应中心发生构型反转的SN2机理。在pH值大约等于6时，除碳-卤键之外，氰基硼氢化钠几乎不还原其他种类的官能团，因而，对于实现这个转化反应来讲，氰基硼氢化钠是一种高度专一性的试剂：注意到卤代烷仅缓慢地被亲电

34、的还原试剂氢化铝进攻，这一点也是耐人寻味的，因此，在对其他官能团的还原过程中(23 24)，选择这种试剂将会减少不需要的碳-卤键的断裂。将氰基硼氢化物方法的推广和延伸则，可以为伯醇直接转变成烷烃化合物提供了另外一种方法：通过对中间体碘化物的分离并未使得产率得以改善。(仲醇和叔醇将会发生消除反应)：卤代芳烃与氢化铝锂仅发生缓慢的反应，但有机锡氢化物则按照自由基的过程进攻卤化物，并可用来断裂卤代芳烃和其他不能发生SN2反应的卤代物：对于易得的偕碳二卤代环丙烷的还原也具有重要的合成意义(参见第7.2.3节)。环丙烷的还原可以通过采用雷尼镍试剂或电子转移的方法完成，在后一种方法中使用的试剂有：在液氨或

35、甲醇中的钠。三丁基锡氢化物是形成卤代环丙烷首选的方法，但是该法获得的却是异构体的混合物。通过电化学还原所得产物的比例介于1.6：1和5.3：1之间，具体比例要取决于所用溶剂的类型。对于卤素以外的杂原子，合成上最重要的还原断裂则发生在苄基位置上。这可通过催化氢化的方法，或使用络合的金属氢化物或着采用电子转移方法来实现。氢解是通常可选择的方法，反应性能的顺序是：。这样就使苄基对于保护羟基和氨基显得非常有用(参见第10章)。其他重要的还原断裂反应对于酰氯的罗森蒙德还原(参见第8.4.4节)和已经讨论过的使用雷尼镍(第8.4.3节)的脱硫作用，以及伯醇和仲醇经磺酸酯的还原作用。碘化钐(II)碘化钐(I

36、I)可用于还原卤代烷烃，尤其是当被HMPA所活化的时候。许多-取代酮很容易转化为未取代的酮，但是更重要的是一些环氧化物的开环和将羰基化合物的转化为多一个碳原子氰基同系物，其中-氰基磷酸酯被还原。6 6 环氧化物的还原开环环氧化物的还原开环环氧乙烷衍生物(环氧化物)的两个C-O键都可以断裂，构型可以发生转化也可不发生转变，因此其氢解过程和产物较为复杂，下面的观察结果已被用在环氧化物的氢解中：(i)在酸性溶剂中，氢化反应在铂铂催化剂上迅速发生，得到由更加稳定更加稳定的碳正离子所衍生的开环产物：(ii)在碳上的钯钯是最有效的催化剂。并且在中性介质中，氢解发生在位阻较小C-O键上，得到取代取代基较多的

37、醇基较多的醇：(iii)用雷尼镍雷尼镍需要高压和高温，而在中性溶液中，取代基较少的醇占优势产物取代基较少的醇占优势产物，但在碱的存在下则形成取代基较多的醇形成取代基较多的醇：(iv)1-芳基-1,2-环氧化物在任何条件下开环都会得到1-芳基-2-羟基化合物。使用氢化铝锂氢化铝锂的还原，正如由SN2过程所预期的那样，通常导致环氧化物在较少取代的碳上(如果可能的化则为伯碳)开环，得到取代基较多的醇取代基较多的醇。使用亲电的氢化物试剂亲电的氢化物试剂，开环的发生部位则倾向于有利于形成更稳定碳正离子，因而得到取代基取代基较少的醇较少的醇。重排还可以发生，这正如通过化合物27的形成时所看到的那样。采用溶

38、在乙二胺中的锂乙二胺中的锂对环氧化物进行的还原开环反应也可导致生成取代基较多的醇取代基较多的醇，并且这对于有位阻的环氧化物来说是一种较具优势的方法。采用碘化钐对环氧化物脱氧的一般性通用规则，就是应该注意到涉及适当取代的环氧化物的两种合成方法步骤。一种情况下，通过,-环氧基酮的还原开环可以形成醇醛类型的产物。如果手性环氧化物是由烯丙基醇的不对称环氧化而形成，继而转化为具有手性的,-环氧基酮，则可以由此合成具有手性的醇醛产物。反式(E)-烯丙基醇可以通过烯丙基环氧乙烷开环而获得。如果烯丙基环氧化物本身具有手性，则可以再次得到手性产物。7,-不饱和羰基化合物的还原不饱和羰基化合物的还原碳-碳双键比羰

39、基双键或腈基更容易发生氢化反应。在这种情况中，钯是我们优先选用的催化剂，而且，在碱性介质中，与羰基共轭的双键的氢化反应优先于孤立的双键的氢化反应。然而，对于这种氢化的立体化学的预测并非常常是可以容易进行的：虽然，在低温下人们已经把这种反转加成的技术(即氢化物对,-不饱和化合物溶液的加成)成功用于将这类化合物还原成烯丙基醇，但是，对于实现这种转变的另一个更令人满意的试剂则是二异丁基氢化铝：另一方面，溶解金属还原作用反应可导致碳-碳双键的还原，然而，产物的立体化学可能与催化氢化产物的立体化学不一致：要将,-不饱和酮还原生成烯，通常是经过二硫缩酮的中间体，然后被雷尼镍脱硫而实现的，因为沃尔夫-基希涅

40、尔还原过程会经过吡唑杂环31而将最终导致形成环丙烷，而克莱门森还原反应则得到较为复杂的混合物。8 8 共轭二烯的还原共轭二烯的还原溶解金属还原1,3-二烯可导致1,4-加成，得到反式(E-)和顺式(Z-)烯烃的混和物，异构体的比率与温度有关。捕集实验表明，初期的自由基负离子(32)具有如下的顺式(Z-)构型：共轭二烯在使用镍、铂或钯催化剂时可完全被氢化。丁二烯的部分氢化的分析显示出1-丁烯，反式(E)-2-丁烯和-顺式(Z)-2-丁烯分别以一定数量存在，具体的物质的量的比例取决于所使用的催化剂种类。9 9 芳香和杂芳香化合物的还原芳香和杂芳香化合物的还原苯环型化合物的化氢化反应常需高压条件，而

41、在这种环境下，其他官能团比如烯烃的双键和羰基也同样会被还原。苯环型的化合物对于氢化物试剂的还原一般不会受到影响，除非是分子中具有一个或一个以上的吸电子取代基时，将会受到一定的影响。苯环型化合物的还原反应：伯奇还原伯奇还原Birch 还还原反原反应应Arthur John BirchFrom University of Sydney to Oxford PhD19151995Australia organic chemist反应式和定义反应式和定义芳香族化合物芳香族化合物在醇的存在下在在醇的存在下在液氨液氨中中用钠用钠(锂或钾锂或钾)还原，生成非共轭还原，生成非共轭1,4-环环二烯二烯的反应称为

42、的反应称为Birch还原还原反应。反应。Birch还原反应三要素还原反应三要素反应三要素反应三要素原料原料条件条件产物产物芳香芳香族族化合物化合物液氨，钠液氨，钠(锂或钾锂或钾)醇类溶剂醇类溶剂非共轭非共轭1,4-1,4-环环二烯二烯Birch还原反应底物延伸还原反应底物延伸Birch 还原反应底物的延伸还原反应底物的延伸1.当芳香化合物被取代时，还原反应区域选择性取决于取代当芳香化合物被取代时，还原反应区域选择性取决于取代基性质：如果取代基是供电子体，还原速度比非取代的化基性质：如果取代基是供电子体，还原速度比非取代的化合物慢，取代基可以在新产物的非还原部分找到。在吸电合物慢，取代基可以在新

43、产物的非还原部分找到。在吸电子取代基的情况下，结果是相反的。子取代基的情况下，结果是相反的。2.共轭烯烃，共轭烯烃，,-不饱和羰基化合物、环内炔烃、和苯乙烯不饱和羰基化合物、环内炔烃、和苯乙烯衍生物也是可以被还原的。衍生物也是可以被还原的。Birch还原的局限性还原的局限性1.普通烯烃不受普通烯烃不受Birch还原条件影还原条件影响，双键若没与芳香环共轭则不响，双键若没与芳香环共轭则不被还原而存在。被还原而存在。2.富电子的杂环需要有至少含有一富电子的杂环需要有至少含有一个吸电子的取代基（个吸电子的取代基（EWG）。）。3.未取代的呋喃和噻吩不被还原，未取代的呋喃和噻吩不被还原，除非含有吸电子

44、取代基。除非含有吸电子取代基。Birch 还原反应的机理Typical free radical mechanism以钠为例分析机理：Birch还原反应结果还原反应结果在具有吸电子取代基的化在具有吸电子取代基的化合物中，还原反应发生在合物中，还原反应发生在带有取代基的碳上。带有取代基的碳上。If R=EWG then the product is:1-取代取代-2,5-环己二烯环己二烯在具有给电子取代基的化在具有给电子取代基的化合物中，还原反应则发生合物中，还原反应则发生在其中一个邻位碳上。在其中一个邻位碳上。If R=EDG then the product is:1-取代取代-1,4-环己

45、二烯环己二烯反应结果原因分析中间体负离子自由基(33)和(34)的相对稳定性来推理解释。由此类推由此类推在双环化合物中，电子云密度较低的环被还原。在双环化合物中，电子云密度较低的环被还原。有关Birch 还原条件的知识联想说明：2.区分Na+NH3和NaNH2两个体系Na+NH3提供电子，还原NaNH2为强碱，夺氢联想类比：在Na+EtOH条件下Bouveault-Blanc Reduction还原反应和在醇钠（EtONa）催化条件下的Claisen缩合反应。1.醇可是乙醇、异丙醇或仲丁醇等。当苯环上有取代基时：Birch 还原的影响因素阴离子自由基EWG：COOH，EDG：Me在在药药物合成

46、中的物合成中的应应用用18-甲基炔诺酮（甲基炔诺酮（Norgestrel）中间体的合成：）中间体的合成：The Birch Reduction enables the modification of steroids.In 1948 Birch published the first total synthesis of a male sex hormone(19-nortestosterone),as the first member of a new structural series.This series later comprised the first oral contracep

47、tive pill,which was made by others.The Birch reduction also allows for the development of other steroid drugs and antibioticsThe first simple synthesis of the ring A-B structure of cholesterol.在有机合成中的在有机合成中的应应用用2.取代环己酮衍生物的制备：取代环己酮衍生物的制备：环己酮衍生物的合成可以用Birch还原反应制备，可能的原料为：取代苯环衍生物，如苯甲醚和苯苯胺胺类。在有机合成中的在有机合成中

48、的应应用用在有机合成中的在有机合成中的应应用用紫杉醇全合成紫杉醇全合成(+)-阿扑长春胺的合成Galbulimima(白木兰属)生物碱GB 13的全合成应用:合成1,5-二羰基化合物取代吡啶在伯奇还原的条件能得1,4-二氢吡啶（环状烯胺），易水解而得1,5-二羰基化合物：Cyclic enamine1,5-dicarbonyl compound延伸延伸阅读阅读Enzymatic Birch ReductionThe Birch reduction is a widely used synthetic tool in organic chemistry that achieves 1,4-dih

49、ydro additions to benzenoid and other aromatic compounds.The reaction proceeds by alternate electron transfer and protonation steps to the aromatic ring and requires solvated electrons,which are usually generated by dissolving an alkali metal in liquid ammonia.Considering these nonphysiological cond

50、itions it is remarkable that a similar reaction exists in biology:the dearomatizing benzoyl-coenzyme A reductase(BCR)plays a key role in the anaerobic degradation of aromatic compounds.Dearomatizing benzoyl-coenzyme A reductase(BCR)In anaerobic bacteria many low-molecular aromatic growth substrates